CC BY
58
Химия
Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского, 2012, № 4 (1), с. 129-13-4
129
УДК 541.141.5; 544.526.1; 547.786.31; 547.236
СИНТЕЗ 2,1-БЕНЗИЗОКСАЗОЛ-3(1Н)-ОНА при внутримолекулярной ФОТОХИМИЧЕСКОЙ ЦИКЛИЗАЦИИ 2-АЗИДОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ
© 2012 г. А.В. Будруев, Д.Ю. Синягина, О.А. Кузмичева
Нижегородский госуниверситет им. Н.И. Лобачевского
budrnev@gmail .com
Поступила в редакцию 15.11.2011
Методом ВЭЖХ исследована фотохимическая циклизация 2-азидобензойной кислоты с образованием 2,1-бензизоксазол-3(1Н)-она в этаноле. На основании кинетических данных установлено, что увеличение концентрации азида в растворе не приводит к изменению выхода гетероцикла, что свидетельствует о несущественном вкладе бимолекулярных процессов в реакцию циклизации и «синглетном пути» его образования. Средние выходы 2,1-бензизоксазол-3(1Н)-она также свидетельствуют о радикальном, а не согласованном механизме его образования. Установлено, что при фотохимическом образовании 2,1-бензизоксазол-3(1Н)-она возможен его вторичный фотолиз, приводящий к снижению выхода целевого продукта.
Ключевые слова: фотохимия ароматических азидов, фотохимическая циклизация, 2,1-
бензизоксазол-3(1Н)-он, 2-азидобензойная кислота, фотолиз, нитрены.
Введение
В ряду ^0-содержащих пятичленных конденсированных гетероциклов 2,1-бензизоксазол - наиболее лабильный. Бензизоксазолы с карбонильной группой в 3-положении существуют в кетонной и енольной таутомерных формах. Возможно из-за образования енольной формы или из-за лабильности N-0 связи, бензизокса-золоны проявляют фармакологическую активность [1-3]. Вследствие физиологической активности производных бензизоксазолов, а также возможности их использования в качестве исходных материалов для синтеза других биологически активных соединений, исследование методов получения 2,1-бензизоксазолов является актуальным.
В литературе описаны три основных метода синтеза 2,1-бензизоксазолов: восстановление
СО-содержащих 2-замещенных нитро- или нит-розосоединений до соответствующих гидрокси-ламинов с их последующей дегидратацией [47], а также термолиз [8, 9] или каталитический распад аналогичных азидов [10].
Синтез 2,1-бензизоксазол-3(1Н)-она (БИК) особенно сложен. Его выходы в двухстадийном синтезе при восстановлении 2-нитробензойной кислоты и циклизации полученной о-гидроксил-аминобензойной кислоты не превышают 2025%. Кроме того, это соединение неустойчиво при комнатной температуре и, следовательно, использовать термолиз 2-азидобензойной кислоты (2-АБК) для его синтеза не представляется возможным.
Ранее, при исследовании фотолиза 2-азидобензойной кислоты, было обнаружено образование БИК, 2-аминобензойной кислоты (АК), 2,2'-дикарбоксиазобензола и ряда неидентифи-цированных продуктов (рис. 1) [11, 12].
Термораспад 2-замещенных фенилазидов, содержащих в а- или Р-положении к азидной группе кратную связь, протекает с выходами, близкими к количественными, приводя к образованию продуктов внутримолекулярной циклизации. Так, например, основным продуктом термолиза 2-азидоазобензола является 2-фенил-бензотриазол [8], а 2-азидобензофенона - 3-фе-нилантранил [9].
Высокие выходы гетероциклических продуктов обусловлены внутримолекулярным 1,3-диполярным циклоприсоединением, при котором циклизация и потеря азота происходят одновременно.
Фотохимическая циклизация, вероятно, протекает по иной схеме. При облучении ароматические азиды распадаются с образованием синг-летных арилнитренов. Последние вследствие высокой реакционной способности и малого времени жизни преимущественно участвуют в мономолекулярных реакциях - перегруппировываются, или внедряются в кратные или С-Н-связи своей молекулы с образованием азотсодержащих гетероциклов.
Однако основное состояние нитренов три-плетное. После смены спинового состояния с синглетого на триплетное уменьшается их реакционная способность и увеличивается время жизни. Триплетные арилнитрены не способны образовывать продукты внутримолекулярной
Рис. 1. Механизм образования 2,1-бензизоксазол-3(1Н)-она (1) и 2-аминобензойной кислоты (2) при фотолизе 2-азидобензойной кислоты
циклизации и, из-за большего времени жизни, в основном участвуют в бимолекулярных реакциях. Они отрывают атомы водорода от молекул растворителя с образованием ароматических аминов или атакуют кратные связи азидной группы других молекул с выбросом азота и образованием азосоединений.
Следовательно, замена растворителя, увеличение концентрации исходного азида или введение в раствор других соединений, содержащих кратные или активные С-Н-связи, должны повлиять на выход продуктов реакции только триплетных нитренов. А выходы продуктов мо-номолекулярных реакций в этом случае могут изменяться только опосредованно, за счет избирательной сольватации интермедиатов.
Цель данной работы - исследование фотохимического синтеза БИК из 2-АБК и влияния исходной концентрации азида, а также спектрального диапазона актиничного излучения на его выход.
Экспериментальная часть
Общая информация. Все растворители подвергали двойной перегонке. Инфракрасные спектры (IR) снимали в вазелиновом масле и дисках KBr на ИК-Фурье-спектрометре Shimad-zu IRPrestige-21. Электронные спектры поглощения (UV-Vis) регистрировали на спектрофотометре AnalytikJena Specord 40.
Идентифицировали полученные соединения и проверяли их чистоту на газовом хромато-масс-спектрометре Thermo Electron Trace GC Ultra/DSQII (GCMS). Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на Silufol UV254: алюминиевая фольга с закреп-
ленным крахмалом силикагелем, элюент - хлороформ : ацетонитрил (2 : 1, V/V). ТСХ-пластины визуализировали по флуоресценции продуктов реакции в УФ-свете. Для препаративной колоночной хроматографии использовали Silicagel LS 5/40, элюент - хлороформ : четыреххлористый углерод (1 : 1, V/V).
Продукты фотолиза разделяли методом ВЭЖХ на хроматографе Shimadzu LC-20AD с детектором SPD-M20A, колонкой Discovery C-18.5 мм, d = 3 мм, l = 25 см и градиентным элюен-том - этанол : 0.01%-ная фосфорная кислота, количество которой линейно уменьшалось от 65.5% до 0% за 20 мин, скорость потока 0.15 мдхмин-1.
Для пробоподготовки, к этанольному раствору продуктов фотолиза добавляли водный раствор 2%-ной фосфорной кислоты в объемном соотношении 1 : 1.
Концентрации 2-азидобензойной кислоты, 2,1-бензизоксазол-3(1Н)-она и 2-аминобензой-ной кислоты в реакционной смеси определялись на основании калибровочных кривых методом внешнего стандарта.
Фотолиз. Растворы 2-АБК в этаноле облучали в кварцевом реакторе светом ртутнокварцевых ламп низкого давления БУФ-15 (253.7 нм) и сверхвысокого давления ДРК-120 (365 нм).
Синтез 2-азидобензойной кислоты. Получали диазотированием солянокислого раствора 2-аминобензойной кислоты при 0-5°С нитритом натрия. К раствору полученной соли диазония добавляли азид натрия и постепенно нагревали до комнатной температуры. Нагрев приводил к дестабилизации соли диазония и ее замещению диазогруппы на азидную. Синтезируемый азид выделялся в виде белой кристаллической мас-
"N02 "№ЮН
Рис. 2. Синтез 2,1-бензизоксазол-3(1Н)-она восстановлением 2-нитробензойной кислоты
Рис. 3. ИК-спектр суспензии 2-азидобензойной кислоты в масле
сы. Азид отфильтровывали, промывали холодной водой, сушили в темноте при комнатной температуре и перекристаллизовывали из бензола [11]. Тпл = 144°С. ИК (суспензия в масле, см-1): 2131.34, 2110.12, 2081.19 (у** N3); 1691.57 (V С=0); 1267.23 (у8 Ы3). UV-Vis в ацетонитриле (А,, нм / ^(е) [л х М-1 х см-1]): 221/4.29, 255/3.99, 296/3.43.
Синтез 2,1-бензизоксазол-3(1Н)-она проводили в две стадии [11]. Сначала восстанавливали 2-нитробензойную кислоту до 2-гидроксил-аминобензойной кислоты цинковой пудрой в водном растворе хлорида аммония в нейтральной среде без доступа кислорода воздуха. Затем 2-гидроксиламинобензойную кислоту дегидратировали с одновременной циклизацией до БИК постепенным добавлением к ее водному раствору концентрированной серной кислоты (рис. 2).
Полученный БИК экстрагировали бензолом и очищали методом препаративной колоночной хроматографии. В качестве адсорбента использовали силикагель, а элюента - хлороформ : четыреххлористый углерод в объемном соотношении 1 : 1.
Были выделены бесцветные кристаллы, в растворах имеющие бледно-желтый цвет. Это термолабильное соединение - при комнатной
температуре, без доступа кислорода воздуха, в растворе за несколько часов начинает разрушаться с образованием красно-бурых продуктов термолиза. В твердом состоянии БИК тоже распадается, но медленнее.
Ж (масло, см'1): 3127.12(у ЫН), 1743.66, 1719.07 (V С=0), 1067.61 (V С-О). GCMS т^: 134.9, 119, 104, 91, 79, 64, 61, 50, 38. UV-Vis в ацетонитриле (А, пт / ^(е) [л х М-1 х см-1]): 213/4.17, 306/3.31.
Количественную идентификацию проводили для азида и двух продуктов его фотолиза — АК и БИК.
Результаты и их обсуждение
При регистрации ИК-спектров облученных растворов 2-АБК в 96%-ном этаноле обнаружено уменьшение оптической плотность асимметричного валентного колебания азидной группы (уа<5 Ы3) с максимумом 2134 см-1, то есть, как и ожидалось, фотолиз ведет к распаду азида. Одновременно в области валентных колебаний карбонильной группы 2-АБК (~1700 см-1) растет полоса поглощения при 1740 см-1, отнесенная к карбонильной группе БИК (рис. 3, 4).
Поглощение асимметричного валентного колебания азидной группы находится в области, прозрачной для большинства соединений и поэтому удобной для количественного определения азидов. Однако поглощение карбонильных групп азида и БИК перекрывается и, следовательно, валентное колебание карбонильной группы БИК не может быть достоверно охарактеризовано и использовано в качестве аналитического. Сложность количественного определения БИК в растворе не позволила использовать данные ИК-спектроскопии для анализа продуктов фотолиза.
Элюент для ВЭЖХ подбирали с целью одновременного разделения более полярных БИК, АК и менее полярной 2-АБК.
При облучении азида лампой сверхвысокого давления ДРК-120 в интервале концентраций азида от 1.6*10-2 до 3.2*10-4 моль*л-1 выход БИК не изменялся и составил ~40%.
Кинетика фотолиза азида до глубоких степеней конверсии (более 90%) и накопления БИК с коэффициентом корреляции 0.99 описывалась экспоненциальной зависимостью.
Одновременно с образованием БИК в следовых количествах зарегистрировано образование АК. Как упоминалось, первичные амины образуются при фотолизе ароматических азидов в результате отрыва водорода триплетными нит-ренами от молекул растворителя. Однако так как основная полоса испускания лампы ДРК-120 перекрывается с полосой поглощения БИК, было выдвинуто предположение о возможном образовании АК при вторичном фотолизе БИК.
При сопоставлении электронных спектров поглощения исходного азида и БИК была выбрана область длин волн с одновременным сильным поглощением 2-АБК и слабым поглощением БИК. Фотолиз растворов азида излучением в этом интервале длин волн будет приводить к эффективному поглощению света молекулами азида и их распаду, но слабому поглощению молекулами образующегося БИК, что предотвратит его фотолиз. Удобным источником излучения в этой области является ртутнокварцевая лампа низкого давления БУФ-15, 90% излучения которой приходится на длину волны 253.7 нм.
Концентрация азида при фотолизе лампой БУФ-15, так же как и при фотолизе ДРК-120, уменьшалась, а БИК росла экспоненциально до высоких степеней конверсии азида. Однако выход БИК увеличился незначительно.
На рис. 5 и 6 представлены характерные кинетические зависимости фотолиза 2-АБК и накопления БИК при облучении.
Накопление АК в реакционной смеси при облучении этой лампой обнаружено не было, что подтвердило наше предположении о возможном вторичном фотолизе БИК с образованием АК.
Вторичный фотолиз БИК приводит, возможно, к образованию синглетного карбокси-ами-нильного бирадикала, который либо сам, либо после перегруппировки в нитрен из триплетного состояния, отрывает атомы водорода от молекул растворителя с образованием первичного амина - 2-аминобензойной кислоты (рис. 7).
t, мин
Рис. 5. Кинетика фотолиза (ДРК-120) 2-азидобензойной кислоты (1) (С = 3.2*10-4 мол*л-1) и образования 2,1-бензизоксазол-3(1Н)-она (2) и антраниловой кислоты (3)
Рис. 6. Кинетика фотолиза (БУФ-15) 2-азидобензойной кислоты (1) (С = 5.0*10-3 мол*л-1) и образования 2,1-бензизоксазол-3(1Н)-она (2)
Рис. 7. Предполагаемый механизм фотолиза 2,1-бензизоксазол-3(1Н)-она
Таким образом, установлено, что увеличение концентрации азида в растворе не приводит к изменению выхода БИК. Это свидетельствует о несущественном вкладе бимолекулярных процессов в реакцию циклизации и возможности «синглетного пути» образования БИК. Средние выходы БИК также свидетельствуют о нитрен-ном, а не согласованном механизме его образования.
Установлено, что при фотохимическом образования БИК возможен его вторичный фотолиз, приводящий к снижению выхода целевого продукта.
Список литературы
1. Safaei-Ghomi J., Fadaeian M., Hatami A. // Turk. J. Chem. 2007. V. 31. P. 89-95.
2. Angibaud P., Bourdrez X., Devine A., End D.W., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. V. 13. P. 15431547.
3. Suto M.J., Stier M.A., Winters R.T., Turner W.R., et al. // J. Med. Chem. 1991. V. 34. P. 3290-3294.
4. Wierenga W., Evans B.R., Zurenko G.E. // J. Med. Chem. 1984. V. 27. P. 1212-1215.
5. Snyder L.B., Meng Zh., Mate R., D'Andrea S.V., et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. V. 14. P. 47354740.
6. Clancy M.G., Hesabi M.M., Meth-Cohn O. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1984. P. 429-434.
7. Bamberger E., Pyman F.L. // Chemische Be-richte. 1909. Bd. 42. S. 2312.
8. Hall J.H., Dolan F.W. // J. Org. Chem. 1978. V. 43. № 24. P. 4608-4612.
9. Hall J.H., Behr F.E., Reed R.L. // J. Am. Chem. Soc. 1972. V. 94. № 14. P. 4952-4958.
10. Stokes B.J., Vogel C.V., Urnezis L.K., Pan M., Driver T.G. // Org. Lett. 2010. V. 12. № 12. P. 28842887.
11. Будруев А.В., Карякина Л.Н., Олейник А.В. // Химия высоких энергий. 2003. Т. 37. № 1. С. 33-37.
12. Будруев А.В., Карякина Л.Н., Олейник А.В. // Химия высоких энергий. 2004. Т. 38. № 1. С. 24-27.
SYNTHESIS OF 2,1-BENZISOXAZOL-3(1H)-ONE BY INTRAMOLECULAR PHOTOCHEMICAL CYCLIZATION OF 2-AZIDOBENZOIC ACID
A. V. Budruev, D. Yu Sinyagina, O.A Kuzmicheva
A photochemical cyclization reaction of 2-azidobenzoic acid in ethanol yielding 2,1-benzisoxazol-3(1H)-one is studied by high-pressure liquid chromatography (HPLC). Based on HPLC kinetic data, we have established that an increase of the azide concentration in the solution does not change the 2,1-benzisoxazol-3(1H)-one yield. This testifies to its single route formation and an insignificant contribution of bimolecular processes to the cyclization reaction. Average compound yields also suggest its nitrene rather than concerted mechanism of formation. Secondary photolysis of 2,1-benzisoxazol-3(1H)-one may accompany its photochemical formation which leads to the decrease in the main product yield.
Keywords: aromatic azide photochemistry, photochemical cyclization, 2,1-benzisoxazol-3(1H)-one, 2-azidobenzoic acid, photolysis, nitrenes.
