CC BY
1732
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ ИД
Синдром Толоса - Ханта: дефиниции, клиника, диагностика, лечение
Пономарев В.В.,
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии
и нейрохирургии Белорусской медицинской академии последипломного образования, Минск
Ponomarev V.V.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Tolosa - Hunt syndrome: definition, clinical, diagnostic, therapy
Резюме. Представлены сведения, посвященные истории вопроса, эпидемиологии, патоморфологии, этиопатогенезу, неврологическим проявлениям, методам диагностики, дифференциальной диагностике, лечению и прогнозу при синдроме Толоса-Ханта (СТХ). Классический (полный) СТХ имеет место только у 25% пациентов. В остальных случаях наблюдаются его парциальные формы, проявляющиеся односторонним поражением I ветви тройничного нерва,, глазодвигательного, отводящего, блокового черепных нервов, экзофтальмом и хемозом в различных сочетаниях. Подчеркнуто, что согласно современным международным критериям (2004, 2010) диагностика СТХ осуществляется только при выявлении гранулем в области верхней глазничной щели или наружной стенки кавернозного синуса при проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга либо трансназальной биопсии. Эффективным методом терапии СТХ является назначение метилпреднизолона. Ключевые слова: синдром Толоса-Ханта, болезненная офтальмоплегия, гранулема, верхняя глазничная щель, кавернозный синус, глюкокортикоиды.
Медицинские новости. — 2015. — №1. — С. 6-9. Summary: Are represent history, epidemiology, morphology, etiology, clinical symptoms, neuroimaging, treatment management and the outcome in patients with Tolosa-Hunt syndrome (THS). Typical form THS is only in 25% cases, in others observed partial forms with affected ipsilateral one or more of 3th, 4th, 6th cranial nerves and unilateral orbital pain or sensory loss in the distribution of the ophthalmic division of trigeminal nerve, exophthamos, hemosis in various combinations. According to the International Headache Society Classification (2004) and revised diagnostic criterias of THS (2010) include the presence of granuloma of the cavernous sinus or superior orbital fissure in magnetic resonance imaging or biopsy THS characterize a rapid response to glucocorticoid therapy.
Keywords: Tolosa-Hunt syndrome, painful ophthalmoplegia, granuloma, superior orbital fissure, cavernous sinus, glucocorticoid treatment. Meditsinskie novosti. - 2015. - N1. - P. 6-9.
Синдром Толоса - Ханта (СТХ, болезненная офтальмоплегия, синдром верхней глазничной щели) - редкий полиэтиологический синдром, впервые описан в 1954 г. испанским неврологом Eduardo S. Tolosa и в 1961 г. дополнен американским нейрохирургом William Edward Hunt и соавт. [1, 2]. В 1966 г. J. Smith и D. Taxdal предложили эпоним, назвав патологию фамилиями впервые описавших ее авторов [3]. К настоящему времени СТХ описан во многих странах мира и его частота составляет 1-2 случая на 1 млн населения. Страдают в равной степени лица любого пола и возраста, но максимальное число случаев заболевания приходится на 40-60 лет. Сезонный характер при этой патологии отсутствует, и какие-либо географические либо его национальные особенности неизвестны [4]. Со времени описания первых случаев диагностические критерии СТХ не были определены и всем пациентам с болезненной офтальмоплегией при исключении вторичного характера процесса (опухоли, базальные пахименингиты, каротидные аневризмы, каротидно-кавернозные соустья и др.) ставился диагноз СТХ. В 2004 г. Международным обществом по изучению головной боли впервые предложены, а в 2010 г.
группои экспертов, по результатам муль-тицентрового исследования, дополнены критерии диагностики, согласно которым диагноз СТХ обоснован только в случаях выявления гранулемы (гранулем) в области наружной стенки кавернозного синуса или в проекции верхней глазничной щели при магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга либо проведении трансназальной биопсии [5]. По мнению Hung C.-H. и соавт. [6], в случаях наличия типичной клинической картины, но отсутствия гранулем в этой области допустим диагноз доброкачественный (bening) СТХ. Однако, по нашему многолетнему (свыше 25 лет) опыту диагностики и лечения 172 пациентов с подобной патологией, тактически считаем правильнее в этих случаях выставлять диагноз «Идиопатический синдром верхней глазничной щели». При этом пациенты нуждаются в динамическом наблюдении невролога, а при необходимости - в повторном обследовании.
Топографически СТХ определяется поражением анатомических образований, проходящих через верхнюю глазничную щель. Последняя имеет форму вытянутого треугольника длиной 20-27 мм и высотой 8-12 мм; медиальная (наиболее широкая ее часть) расположена вертикально,
латеральная (узкая часть) - горизонтально (рис. 1). Через эту костную щель в глазницу проходят глазодвигательный (III) черепной нерв, расположенный в средней ее части, рядом с ним расположена первая ветвь тройничного нерва (VI); блоковый нерв (IV) проходит в верхней ее части, а отводящий (VI) - латерально. Рядом с указанными черепными нервами проходят верхняя глазничная вена, впадающая в кавернозный синус и глазничная артерия (ветвь внутренней сонной артерии (ВСА)), окруженная сверху симпатическим сплетением (рис. 2). Типичной патоморфоло-гической особенностью СТХ является формирование мелких гранулем (от 1
Рисунок 1
I Кости лицевого чере па: треугольная форма верхней глазничной щели
Рисунок 2
|Топографо-анатомическое строение верхней глазничной щели (пояснение в тексте)
до 6 мм в диаметре) в области наружной стенки кавернозного синуса, которые чаще вызывают сдавление (смещение, инфильтрацию) указанных черепных нервов и сосудов, либо их раздражение [1, 2, 4].
Этиология СТХ окончательно не установлена. Ведущая роль в патогенезе заболевания принадлежит аутоиммунным механизмам [4]. Большинство исследователей полагают, что вирусная, бактериальная инфекции, стресс, гиперинсоляция играют роль только инициирующего пускового фактора. Пока нет убедительных данных о связи любых патогенных микроорганизмов с развитием СТХ. Тем не менее в литературе встречаются единичные работы, в которых авторы в качестве этиологического фактора сТх доказывают роль цитомегаловирусной инфекции, которая, по их мнению, способствует образованию гранулем [7]. Патогенез СТХ связан с развитием локального грануле-матозного воспаления в области наружной стенки кавернозного синуса и инфра- или супраклиноидных отделов ВСА, которое вызывает ее сужение [1]. При этом имеет значение нарушение как гуморального, так и клеточного иммунитета. Гуморальный механизм СТХ связан с образованием большого количества антинейтрофильных цитоплазматических антител (с^СА), которые направлены против ферментов протеиназы-3, миелопероксидазы и ВР1 (мембранный белок, связывающий эндотоксины). Предполагается, что с^Са активируют циркулирующие нейтрофилы к воспалительному поражению органа-мишени, которым для СТХ, вероятно, является наружная стенка кавернозного синуса. Клеточный механизм также играет важную роль в развитии СТХ, что
подтверждается преобладанием в гранулемах Т-лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов. Имеются данные о повышении активности эндотелиальных клеток и провоспалительных цитокинов, что свидетельствует о хроническом характере процесса при этой патологии [4]. Описаны единичные случаи СТХ с развитием локального некроза в области наружной стенки кавернозного синуса [8].
Клиническая картина СТХ чаще начинается остро с поражения только одной половины лица, но может также наблюдаться ее подострое либо хроническое течение [6]. Для СТХ типичным является сочетание нейропатических болей в верхней части лица и офтальмоплегии, которые развиваются одновременно либо следуют друг за другом через несколько дней или недель [2]. Нейро-патическая боль обычно характеризуется «жгучими» болями в области орбиты, лба или виска (за счет поражения VI), интенсивность которых варьирует от слабых до резко выраженных. Атипичными считают безболевые случаи СТХ, которые встречаются значительно реже (15%) [4]. В классических вариантах (в 25% случаев) неврологическую картину СТХ дополняет с этой же стороны тотальная (или наружная) офтальмоплегия, которая проявляется диплопией, птозом, отсутствием движения одного глазного яблока во все стороны, страбизмом, анизокорией, ослаблением реакции на аккомодацию и конвергенцию [6—14]. Однако чаще при СТХ глазодвигательные нарушения представлены парциально в различных сочетаниях за счет преобладания симптомов поражения III, IV либо VI черепных нервов. При этом направление диплопии и вид косоглазия (сходящееся или расходящееся) зависят от заинтересованного (III либо VI) черепного не-
рва. Чаще наблюдается двоение при взгляде прямо, внутрь и вверх вследствие поражения III черепного нерва.Следует иметь в виду, что у половины пациентов с СТХ типичная клиника поражения глазодвигательного нерва в виде расходящегося косоглазия, ограничения движения глазного яблока вверх и внутрь сопровождается не анизокорией, а, наоборот, сужением зрачка. Эта особенность объясняется одновременным вовлечением в патологический процесс периартериального симпатического сплетения, вызывающего миоз [1]. У 20% пациентов с СТХ имеют место односторонний нерезко выраженный экзофтальм (на 1-3 мм) и хемоз (покраснение конъюнктивы) одного глаза, развитие которых связано с инфильтрацией ретробульбарной клетчатки и затруднением венозного оттока из орбиты. Феномен «пульсирующего экзофтальма», патогномоничный для каротидно-кавернозного соустья, при СТХ не встречается.
При распространении патологического процесса в глубину орбиты (синдром «вершины глазницы Ролле») типичная клиническая картина СТХ может дополняться односторонней дисфункцией зрительного нерва со снижением зрения либо субклинически (определяемой только с помощью зрительных вызванных потенциалов) и вовлечением максиллярной ветви тройничного либо, исключительно редко, лицевого нерва [10, 12]. Принципиально важно, что другие неврологические симптомы (гипертензионные, пирамидные, мозжечковые, менингеальные, стволовые, корковые и пр.), а также системные изменения (кожа, слизистые, мышцы, суставы, легкие, почки, сердце) при СТХ отсутствуют [10]. В 28% случаев при СТХ наблюдается рецидивирующее течение, когда аналогичная неврологическая симптоматика в различные сроки (от 6 мес. до 11 лет) повторяется на той же, реже - на противоположной стороне лица (альтернирующий СТХ) [4, 12, 13]. Причем, еще по мнению основоположников научного изучения проблемы W.E. Hunt и соавт. [2], для этой патологии характерны спонтанные ремиссии, иногда с резидуальным неврологическим дефицитом.
Диагностика СТХ базируется на внимательном анализе неврологического статуса и выявлении симптомов, указывающих на одностороннее вовлечение в патологический процесс верхней глазничной щели и (или) кавернозного синуса. Рутинные общеклинические, биохимические и им-муноферментные исследования крови при СТХ неинформативны. Цереброспинальная жидкость (ЦСЖ) в 50% случаев не изменяется, но в оставшихся случаях может
выявляться незначительное повышение белка, которое не превышает 1 г/л, или минимальный лимфоцитарный плейоцитоз (не более 50 клеток). У некоторых пациентов с СТХ нами выявлено повышение в ЦСЖ некоторых провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, интерлейкина 1, 6), что подтверждает аутоиммунный характер процесса [4]. Глазное дно при этой патологии чаще в норме, однако при вовлечении зрительного нерва может наблюдаться его побледнение, которое обычно сопровождается снижением остроты зрения только одного глаза [11].
Основными методами инструментального подтверждения диагноза СТХ в настоящее время являются методы структурной нейровизуализации: спиральной компьютерной томографии (СКТ) или предпочтительнее высокопольной (1,5 Тл и выше) магнито-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. Многочисленными исследованиями установлено, что наиболее типичное нарушение для СТХ - обнаружение при проведении МРТ головного мозга в коронарной проекции в режиме подавления жира нескольких мелких очагов пониженной плотности в области наружной стенки кавернозного синуса или верхней глазничной щели, изоинтенсивных в T1w режиме и гиперинтенсивных в T2w режиме, обычно накапливающих контраст [5-7, 10, 13]. По нашим данным, проведение нейровизуализации у 122 пациентов с клиникой СТХ (после исключения вторичного характера процесса - неопластического, сосудистого, воспалительного и др.) выявило гранулемы в проекции наружной стенки кавернозного синуса только у 8 пациентов (6,6%) (рис. 3, 4). Однако считаем, что эти цифры не отражают истинных данных, так как в течение 25 лет мы использовали для диагностики несколько аппаратов СКТ (16 и 32), а также аппарат МРТ Vista Polaris (Picker, США) с напряжением магнитного поля 1 Тл, технические возможности которых у части пациентов не позволяли выявлять гранулемы мелких размеров.
При постановке диагноза СТХ следует учитывать, что похожие клинические признаки наблюдаются при большом круге других неврологических или соматических заболеваний, приводящих к развитию вторичного синдрома верхней глазничной щели. К их числу относят первичные или вторичные (метастатические) опухоли передней или средней черепно-мозговых ямок, сосудистые аномалии (каротидно-ка-вернозные соустья, диссекции стенки внутренней сонной артерии (ВСА), аневризмы инфра- или супраклиноидного отделов ВСА), орбитальные миозиты, тромбоз каверноз-
ного синуса, гипертрофические базальные пахименингиты, саркоидоз, гранулематоз Вегенера, узелковый полиартериит, идио-патические краниальные полиневропатии и др. Вторичный (симптоматический) характер поражения верхней глазничной щели среди всех прочих причин заболевания, по нашим данным, составляет 31% [4].
Первичные опухоли головного мозга (аденома гипофиза, менингиома крыла основной кости, краниофарингиома, не-вринома) или метастазы в головной мозг, кости черепа или орбиту обычно развиваются подостро, с появления экзофтальма, хемоза и тотальной офтальмоплегии, что иногда расценивается как СТХ [8]. У ряда пациентов (25%) первичные опухоли в области головы со схожей симптоматикой с СТХ первично локализуются вне нервной системы (в придаточных пазухах, орбите либо костях основания черепа). Гистологически таковые обычно представлены злокачественными новообразованиями (карцинома, саркома, миобластома), которые имеют более быстрый инфильтративный характер развития, поражая указанные выше черепные нервы, после деструкции костных стенок. Метастатический характер опухолей, имитирующих СТХ, встречается почти в половине всех случаев онкопато-логии. Среди них преобладают пациенты с метастазами рака легких, бронхов или молочной железы. Реже встречаются случаи метастазов опухолей мочеполовой системы, рака предстательной железы, желудочно-кишечного тракта, щитовидной железы или меланомы. Крайне редко СТХ симулируют опухоли кроветворных органов (экстрамедуллярные плазмоцитомы, множественные миеломы, лимфомы). В этих случаях клиническая картина у пациентов, кроме вовлечения типичных для СТХ черепных нервов, дополнительно включает симптомы поражения желудочно-кишечного тракта, воздухоносных пазух, лимфоидной ткани и др. При любых опухолях при проведении МРТ головного мозга в веществе, костях свода или основания черепа выявляются гиперинтенсивные очаги, чаще с перифокальным отеком.
Среди сосудистых мальформаций чаще встречаются аневризмы ВСА или каротидно-кавернозные соустья. Аневризмы ВСА почти всегда проявляются остро на фоне декомпенсации артериальной гипертензии. Преобладают пациенты с супраклиноидной (реже отмечается ин-фраклиноидная) локализацией аневризм ВСа [4]. Каротидные аневризмы обычно представляют врожденный порок развития ВСА в форме мешотчатого тонкостенного выпячивания, которое имеет дно, среднюю
МРТ головного мозга (коронарная проекция) пациентки С., 66 лет с диагнозом «Рецидивирующий синдром Толоса-Ханта справа»: в проекции наружней стенки кавернозного синуса определяются мягкотканые образования (гранулемы) размером до 6 мм в диаметре
Рисунок 4
I Та же пациентка С., 66 лет: частичный птоз I степени справа, анизокория OD
часть и шейку. Реже встречаются веретенообразные (фузиформные) аневризмы ВСА. В ряде случаев мелкие аневризмы формируются вторично, на фоне воспаления сосудистой стенки вследствие первичных либо системных васкулитов. Преобладают единичные аневризмы ВСА. Множественные аневризмы встречаются существенно реже (20% случаев), преобладая у пациентов с наследственными заболеваниями нервной системы (при нейрофиброматозе). Размеры каротидных аневризм различаются от милиарных (менее 3 мм) до гигантских (свыше 25 мм в диаметре). По характеру клинической картины выявляют бессимптомные (случайно выявляющиеся при нейровизуализации), неразорвавшиеся (протекающие с симптомами сдавления черепных нервов или головного мозга) и разорвавшиеся аневризмы, сопровождающиеся симптомами субарахноидального, внутримозгового или внутрижелудочкового кровоизлияния, либо их сочетания. В 36-92% случаев крупных
и гигантских аневризм ВСА может наблюдаться спонтанное частичное либо тотальное тромбирование аневризматического мешка. Для аневризм ВСА выраженный болевой нейропатический синдром в лице, экзофтальм и хемоз не характерны, что уже клинически помогает исключить СТХ.
Клинические проявления каротидно-кавернозного соустья развиваются чаще подостро после даже незначительной травмы головы или глаза (в 75% случаев), но могут также возникать спонтанно вследствие высокого АД. Наиболее типичным симптомом этой патологии является односторонний пульсирующий экзофтальм, уменьшающийся при сдав-лении общей сонной артерии на стороне поражения. Кроме того, у пациентов часто наблюдаются гиперемия и отек конъюнктивы, диплопия с ограничением движений одного или обоих глазных яблок и боль ретроорбитально либо в лобной области [8]. На глазном дне у них отмечаются расширение вен, их извитость и отечность. За счет повышения давления в венах может нарастать внутриглазное давление с формированием глаукомы и снижением зрения, чего при СТХ не бывает. Значительно реже при соустьях наблюдаются симптомы ишемии соответствующего полушария головного мозга с формированием инфарктных очагов. Исходы этой патологии различаются: от спонтанного тромбирования вен и синусов с перераспределением венозного оттока через анастомозы до геморрагических (внутримозговых гематом) или ишемических (инфарктов мозга) осложнений со смертельным исходом. Диагноз каротидно-кавернозного соустья подтверждается изменением анатомического построения сосудов при МР-ангиографии либо дигитальной субтракционной ангиографии [10].
Ограниченные базальные пахиме-нингиты обычно характеризуются острым началом после перенесенных инфекций (чаще параназальных), чаще слабой выраженностью общемозговых, общеинфекционных и менингеальных знаков. Клинические симптомы этой патологии помимо признаков поражения верхней глазничной щели могут включать прогрессирующую распирающую диффузную головную боль, атаксию, простые или сложные парциальные приступы, чего никогда не бывает при СТХ [8]. Характерные признаки пахименин-гитов - обнаруженный в ЦСЖ умеренный лимфоцитарный плейоцитоз, повышение белка и отсутствие микробного роста. Этот диагноз могут подтвердить результаты биопсии твердой мозговой оболочки, выяв-
ляющие фиброз, воспалительную инфильтрацию мозговых оболочек Т-хелперами (CD4+), плазматическими клетками и гиалинизацию коллагена.
В единичных случаях СТХ имитирует асептический тромбоз кавернозного синуса. Для этой патологии характерно подострое развитие тотальной офтальмоплегии, выраженный хемоз и экзофтальм. При МРТ головного мозга при тромбозе отмечаются гиперинтенсивная тень в проекции кавернозного синуса и расширение глазничной вены [4]. Орбитальный миозит (орбитальный псевдотумор) отличается от СТХ интенсивным характером болей в орбите, а также развитием выраженного экзофтальма, хемоза или диплопии только в одном направлении. При МРТ орбиты при этой патологии выявляют одностороннее увеличение в объеме одной или нескольких внутренних мышц глаза [4, 10].
Очень редко СТХ симулируют проявления системных заболеваний, в частности гранулематоза Вегенера, либо узелкового полиартериита. При этой патологии неврологические симптомы, характерные для СТХ, сочетаются с изменениями органов дыхания, ЛОР-патологией и полиорганной симптоматикой (поражением глаз, почек, кожи, костно-мышечной системы, желудочно-кишечного тракта) [14]. Характерный лабораторный тест гранулематоза Вегенера (97% случаев) - наличие антител к цитоплазме нейтрофилов [4].
Особого внимания заслуживают случаи идиопатического синдрома верхней глазничной щели, которые чаще начинаются в более старшем возрасте; при этом преобладают глазодвигательные нарушения, болевой ней-ропатический синдром в лице не выражен, а при МРТ головного мозга не выявляются гранулемы либо обнаруженные изменения неспецифичны. По нашему мнению, за такими пациентами требуется катамнестическое наблюдение с целью исключения вторичного генеза заболевания [4].
Лечение СТХ заключается в назначении иммуносупрессивной терапии. Все исследователи указывают на высокую эффективность глюкокортикостероидов, назначаемых системно при СТХ [4—13]. Причем их использование порой приводит к «драматическому» улучшению состояния пациентов, исчезновению болей и восстановлению глазодвигательных нарушений в течение 48—72 часов. Эту особенность отметили уже первые исследователи этой патологии и даже предложили использовать это как диагностический тест [2, 3]. В последующих наблюдениях доказано, что назначение метилпреднизолона или его аналогов приводит к уменьшению
размеров либо исчезновению гранулем [7, 12]. Оптимальная дозировка препаратов и длительность их назначения в литературе дискутируется. Редкость СТХ не позволяет проводить плацебо-контролируемые исследования. Обычно рекомендуют высокие дозы метилпреднизолона [5, 8]. Однако, по мнению Hung C.-H. и соавт. [6], применение преднизолона в высокой дозе (>0,5 мг/кг/ сут) и низкой дозе (<0,5 мг/кг/сут) при СТХ одинаково эффективно. Следует учитывать также, что глюкокортикоиды эффективны, хотя и в меньшей степени, при других патологических состояниях, имитирующих СТХ (аневризмах, опухолях, пахименингитах).
Прогноз при вторичном синдроме верхней глазничной щели зависит от своевременной диагностики и адекватного лечения его этиологической причины. При СТХ прогноз для жизни и выздоровления благоприятный. Практически у всех пациентов под влиянием лечения наступает регресс неврологической симптоматики, редко с резидуальным дефицитом, хотя следует иметь в виду возможность рецидивов.
Таким образом, СТХ является своеобразным неврологическим «хамелеоном», так как нередко имитирует клинику самых разных заболеваний. В связи с этим для диагностики и дифференциальной диагностики должен быть использован не только клинический подход, но также индивидуально подобранный комплекс методов лабораторной диагностики и структурной нейровизуализации. Верная постановка диагноза определяет правильный выбор метода лечения и прогноз.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Tolosa E. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1954. — N17. — P.300—302.
2. Hunt W,, Meagher J,, le Fever H. et al. // Neurology. — 1961. — N11. — P.56—62.
3. Smtth J, TaxdalD, // Am. J. Ophtalmol. — 1966. — N61. — P.1466—1472.
4. Пономарев В.В, Синдром Толоза—Ханта. Аутоиммунные заболевания в неврологии. — Минск, 2000.— С.238—247.
5. Colnaghi S,, Versino M,, Marchioni E, et al. // J. Headache Pain. — 2010. — N11. — P.285.
6. Hung C-H., Chang K-H., Wu Y-M. et al. // Cephalgia. — 2013. — N10. — P.842—852.
7. Okawa S, Sugawara M,, TakahashiS, et al. // Intern. Med. — 2013. — N52. — P.1121—1124.
8. Kline L,B,, Hoyt W, // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2001. — N71. — P.577—582.
9. Иванова-Смоленская И,А,, Закутняя В,Н,, Захарова М,Н,, Краснов М,Ю, // Нервные болезни. — 2013. — N1. — С.20—22.
10. Mantia La L,, Erbetta A,, Bussone G, // Neurol. Sci. — 2005. — N26. — P.79—82.
11. Paovic J,, Paovic P,, Bojkovic I, et al, // Vojnosantt Pregl. - 2012, - N7, - P,627-630,
12. Shahiizaila N,, Ramli N,, Tin Tan C. // Neurol. Asia. — 2010. — N15. — P.97—99.
13. Guedes B,, Rocha A,, Zuppani H, Silva C,, Sanvito W, // Cephalgia. — 2013. — N9. — P.1133—1136.
14. Дамулин И.В., Локшина А.Б., Артемьев Д.В. // Неврол. журн. — 2002. — N5. — C.29—35.
Поступила 12,09,2014 г,
