CC BY
181
Синдром Марфана
Шкурат Т.П., д.б.н., проф. каф. генетики ЮФУ, НИИ биологии ЮФУ, КДЦ «Наука»;
Валькова Т.И., медико-генетический каб. ГУЗ РОКБ;
Александрова А.А., к.б.н., НИИ биологии ЮФУ;
Машкина Е.В., к.б.н., каф. генетики ЮФУ; г. Ростов-на-Дону
Синдром Марфана впервые описан в 1896 г Марфаном Б. (Marfan M.A.-B., 1896). Частота встречаемости в европейской популяции - 1 на 5 тыс. жителей. Синдром Марфана не имеет географического, расового или полового предпочтения. Тип наследования - аутосом-но-доминантный. Болезнь имеет яркую триаду симптомов - поражение скелета, глаз и сердечно-сосудистой системы. Притом, что синдром характеризуется широкой клинической вариабельностью, его ведущими диагностическими признаками являются высокий рост, арахнодак-тилия, эктопия хрусталика, пролапс митрального клапана, расширение корня и расслоение стенки аорты.
Со стороны скелета отмечаются следующие симптомы: крайне астеническое телосложение, удлиненные и непропорционально сформированные конечности (увеличение нормального соотношения длины кисти и стопы к величине роста); деформированная грудная клетка; гиперподвижность суставов; деформация позвоночника (в виде сколиозов, грудных лордозов); характерные удлиненные черты лица («треугольное лицо»); неправильный рост зубов, высокое («готическое») небо. Очень характерна арахно-дактилия - своеобразная аномалия развития пальцев кистей (McKusick V.A., 1972; Gray J.R., Davies S.J., 1996). Характерно и изменение черепа - он вытянут в продольном направлении («ба-
шенный» череп). Отмечается также крыловидное отставание лопаток (Fattori R. e.a., 1999).
Со стороны глаз отмечаются такие симптомы, как эктопия хрусталика, миопия (Brown O. e.a., 1975).
Основные клинические проявления связаны с сердечно-сосудистыми нарушениями, являющимися одной из причин ранней детской смертности. Наиболее распространенными являются пролапс митрального клапана, причиной которого является митральная регургитация и дила-тация аорты (Pyeritz R., 1993). Причиной смерти зачастую является разрыв аорты и аневризма аорты, а также диссекция аорты (Baer R. e.a., 1943; Etter L., Glover L., 1943).
В нелеченных случаях смертность крайне высока, и продолжительность жизни в среднем составляет 30-40 лет. Диагностируется как пренатально и при рождении, так и в зрелом возрасте. Более раннее проявление ассоциируется с более тяжелым течением. Диагноз синдрома Марфана ставится на основании комплекса принятых в 1995 г группой ведущих специалистов с мировым именем так называемых больших и малых диагностических критериев (Ghent criteria - по имени бельгийского города Ghent), которые основываются главным образом на данных клинического обследования разных органов и систем, а также семейном анамнезе (табл.1).
Таблица 1
Диагностические критерии синдрома Марфана (De Poepe A. e.a., 1996)
Система Большие критерии Малые критерии
Скелет Не менее 4-х признаков из: • килевидная деформация грудной клетки • воронкообразная деформация грудной клетки • отношение длины верхнего сегмента тела к нижнему <0,86 или размах рук >1,05 • сколиоз (>20%) • ограничение разгибания в локтевом суставе (<170°) • плоскостопие • протрузия вертлужной впадины Два главных признака или один главный и два из: • воронкообразная деформация грудной клетки • гиперподвижность суставов • высокое небо и неровно растущие зубы • характерное лицо
Сердечнососудистая • дилатация корня аорты • расслоение восходящей аорты • пролапс митрального клапана • дилатация легочной артерии после 40 лет • кальцификация митрального клапана после 40 лет • дилатация или расслоение иных участков аорты
Дыхательная нет • спонтанный пневмоторакс, апикальные пузыри
№3(11)2007
iPA4
ГЕНЕТИКА
Органы зрения • вывих(эктопия)хрусталика • уплощение роговицы • увеличение аксиального размера глазного яблока(причина миопии) • гипоплазия радужки или цилиарной мышцы (причина сужения зрачка)
Генетические признаки • наличие независимых критериев у родителей, детей или сибсов • мутации в гене фибриллина 1 • наследование маркерного гаплотипа ДНК, сцепленного с синдромом Марфана в семье нет
Примечание. Для всех систем, кроме скелетной, достаточным условием считается наличие одного большого критерия или одного малого.
С учетом данных критериев, а также особенностей дерматоглифических паттернов нами был проведен анализ больных с синдромом Марфана, проживающих в Ростове-на-Дону. Клинико-генеалогический и дерматоглифичес-кий анализ был проведен для 66 пробандов (46 мужчин и 20 женщин).
Среди всех исследованных больных с синдромом Марфана
100% имели высокий рост и деформацию позвоночника,
97,1% - непропорционально удлиненные конечности,
95,1% - астеническое телосложение, 95,0% - долихостеномелию, 89,2% - уплощенную, удлиненную грудную клетку, крыловидные лопатки, торчащие ключицы,
86,1% - высокое, «готическое» небо,
80,5% - непропорциональное телосложение,
76,7% - арахнодактилию,
72,7% - заболевания сердечно-сосудистой
системы,
67,6% - «башенный» череп,
64,9% - заболевания глаз (миопия, подвывих
хрусталика, катаракта),
63,9% - удлиненное «треугольное» лицо,
38,3% - изменения кожных покровов,
36,1% - узкий клювовидный нос,
33,3% - микроретрогению,
22,2% - кариес, неправильный прикус,
20,6% - брахицефалию,
19,4% - искривление носовой перегородки, 19,4% - оттопыренные уши, приросшие мочки, 8,1% - голубые склеры.
Клиническая картина, зарегистрированная у пробандов Ростовской области, отличается от пробандов Европейской популяции частотой проявляемости признаков. Например, согласно данным каталога наследственных болезней (McKusick V.A., 2007), деформация позвоночника встречается в 60% случаев, а в наших исследованиях - в 100% случаев.
Широкий клинический полиморфизм, который зарегистрирован у пробандов, может быть обусловлен генетической гетерогенностью данного синдрома. Так, на сегодняшний день описано более 100 мутаций гена FBN1, которые приводят к развитию синдрома Марфана. При этом показано, что замена пар оснований в 217 нуклеотиде фенотипически проявляется полным комплексом клинических признаков, а замена пар оснований в 2627 нуклеотиде данного гена приводит только к астеническому типу телосложения и миопии сердца (Comeglio Р. е.а., 2007). Отличия клинической картины у пробандов Ростовской области от европейской, очевидно, объясняются особенностями регионального генофонда популяции. Учитывая высокую генетическую гетерогенность синдрома Марфана и его аутосомно-доминан-тный тип наследования, мы нашли целесообразным провести сравнительный анализ клинических показателей при наследственной и спорадической формах синдрома (табл.2).
Таблица 2
Распределение некоторых клинических признаков при наследственных и спорадических случаях заболевания синдромом Марфана
Клинический признак Частота проявления, %
Наследственные Спорадические
Астеническое телосложение 90,3 73,7
Деформация позвоночника 100,0 100,0
Заболевания органов зрения 61,3 47,4
Заболевания сердечно-сосудистой системы 80,6* 42,0*
«Башенный» череп 67,7 58,0
Высокое небо 71,0 68,4
Арахнодактилия 83,8* 52,6*
Долихостеномелия 96,7 94,7
Примечание. * - достоверные отличия при Р<0,01.
№3(11) 2007
Как видно из представленных результатов, наследственные и спорадические случаи у пробандов Ростовской области имеют различную клиническую картину. При наследственных случаях практически в 2 раза чаще регистрируются заболевания сердечно-сосудистой системы и такой типичный клинический признак, как арахнодактилия. Все важнейшие признаки в наследственных случаях просматриваются более четко. Достаточно сложным является диагностирование синдрома Марфана у пробандов в спорадических случаях. Развитие методов молекулярной генетики существенно помогло бы в диагностировании синдрома Марфана различной этиологии.
В 95% случаев синдром Марфана вызывают мутации в гене белка фибриллина ^ВЖ), который локализован на 15q21.1 (Dietz Н.С. е.а., 1993). Фибриллин - гликопротеид, участвующий в микрофибриллярной системе, обеспечивающей основу эластическим волокнам соединительной ткани. Он находится во многих структурах организма: межклеточном матрик-се, хрящах, стенках сосудов, хрусталике глаза.
Мутации в гене белка фибриллина найдены при аортальной аневризме. Описаны миссенс-му-тации, микроповреждения гена (делеции, ин-серции) и макроповреждения - инверсии.
Примерно в 5% наблюдений синдром Марфана вызван мутациями в а2-цепи коллагена I типа. В настоящее время охарактеризованы более 100 мутаций: миссенс, нонсенс - 92, микроповреждения - 9, макроповреждения - 1. Атипичные варианты синдрома Марфана обусловлены чаще всего точковой мутацией, ведущей к замене глутамина на аргинин в а2-цепи коллагена I типа.
Нами проанализирована частота встречаемости пробандов женского и мужского пола в сочетании с их возрастом и отмечена следующая зависимость: синдром Марфана практически в два раза чаще регистрируется у мужского пола по сравнению с женским (табл. 3). При этом в дошкольном возрасте 40% пробандов - девочки, 3,4% - мальчики, в школьном возрасте 41% - мальчики и 53% девочки, в пубертатном периоде 86% пробандов женского пола и 86% пробандов мужского пола.
Таблица 3
Манифестация синдрома Марфана в зависимости от возраста и пола
Периоды Женский пол Мужской пол
Абсол. % Абсол. %
Дошкольный 6 40,0* 1 3,3
Школьный 8 53,3 12 41,3
Пубертатный 13 86,6 25 86,2
Зрелый 15 100,0 29 100,0
Примечание: * - достоверное отличие при Р< 0,01.
Как видно из представленных результатов, у женщин синдром Марфана клинически распоз- : нается намного раньше, чем у мужчин. Однако I на ранних этапах онтогенеза у всех пробандов регистрируется высокий рост, поэтому целесообразно для мужчин (мальчиков) с высоким ростом проводить клиническую диагностику на син- > дром Марфана, так как более раннее выявление синдрома будет способствовать проведению I своевременных профилактических мероприятий, препятствующих ранней смертности.
Известно, что некоторые болезни и синдромы имеют взаимосвязь с особенностями дерматог- > лифической картины. Теоретическим обоснова- I
нием этого является общность происхождения эпидермиса и других систем организма, например, нервной системы. Так, Krush с соавторами (1988) отмечали связь синдрома Марфана с арахнодактилией и кожными узорами.
В связи с этим нами было проведено исследование возможности сопряжения особенностей дерматоглифической картины с синдромом Марфана в сравнении с дерматоглифами контрольной группы лиц, не страдающих наследственной патологией.
В результате анализа получены следующие данные, характерные для больных с синдромом Марфана (табл. 4).
Таблица 4
Сравнительный анализ дерматоглифов больных c синдромом Марфана и здоровых людей контрольной группы, %
Признак с. Марфана (П=57) Контрольная группа (П=300) Р
Всего ульнарных петель 46,9±2,09 60,5±0,89 <0,05
Всего радиальных петель 15,5±1,52 4,0±0,36 <0,001
Всего завитков 34,3±1,99 28,1±0,82 <0,05
Всего дуг 3,3±0,75 7,4±0,48 <0,01
www.akvarel2002.ru
^№3(11] 2007
чю
ГЕНЕТИКА
В сравнении с данными, характерными для Ростовской популяции, мы получили следующие результаты: у больных с синдромом Мар-фана в 4 раза чаще регистрируются радиальные петли, частота дуг достоверно ниже, чем у здоровых людей, частота завитков и ульнар-ных петель имеет тенденцию к достоверным отклонениям от контрольной группы. В исследованиях, проведенных ранее, было отмечено увеличение количества завитков у отдельных индивидуумов с синдромом Марфана (Krush А^ е.а., 1988).
Также больные синдромом Марфана отличаются и локализацией радиальных петель и завитков на порядковых пальцах от здоровых людей контрольной группы.
Пальцевая формула для завитков у больных синдромом Марфана выглядит следующим образом: №>1>М>Ш>М Формула для петель: 1^>Ш>И>М Для дуг пальцевая формула выглядит следующим образом: И>1>Ш, IV, V. Сравнивая эти формулы с контрольными, можно отметить, что завитки у больных синдромом Марфана чаще встречаются на четвертом пальце, а в контрольной группе - на первом пальце. Суммарная формула для петель (ульнарная и радиальная) на обеих руках у больных синдромом Марфана практически не отличается от группы контроля. Диагностическим маркером синдрома Марфана может быть наличие дуг на
втором пальце обеих рук (частота их встречаемости 66,8%, а в контрольной выборке - 10%).
Таким образом, больные синдромом Марфана имеют частоту по всем типам пальцевых узоров, отличающуюся от контрольных значений. Выявленная разница в характере дерма-тоглифического рисунка у больных синдромом Марфана настолько существенна, что по нашему мнению дерматоглифика может быть использована в качестве дополнительного диагностического критерия при этом заболевании.
Ладонные паттерны у больных синдромом Марфана имеют одинаковую направленность изменений ладонных линий и трирадиусов, характерно наличие промежуточного и карпально-го трирадиусов, увеличение частоты рисунков на гипотенаре. Анализируя ладонные линии больных синдромом Марфана, мы обратили внимание, что практически у всех больных (более 90%) дистальная поперечная сгибательная складка (p.ft.d - plica flexoria transversa distalis) достоверно шире, чем в контрольной группе, и представлена большим количеством «островков».
Нами также был проведен факторный анализ дерматоглифических признаков пальцев и ладоней для больных синдромом Марфана. Было выделено 2 фактора нагрузки (табл. 5). На первый фактор приходится 67% от общего числа дисперсии, на второй - 25%.
Таблица 5
Результаты факторного анализа показателей при синдроме Марфана
Признак Факторные нагрузки
1 2
Завиток на IV пальце правой руки 0,77315 0,15627
Карпальный трирадиус 0,26091 -0,58843
Число островков на р.Й^ 0,83245 0,09481
Симметричность главной линии й на обеих руках 0,21922 0,68008
Петля на гипотенаре левой руки 0,60331 0,11852
Как видно из таблицы, при синдроме Марфана существует один фактор, который нагружен такими дерматоглифическими показателями, как повышенное число островков на дисталь-ной поперечной сгибательной складке ладони, завитком на IV пальце правой руки, петлей на гипотенаре. Второй фактор нагрузки связан с симметричностью линии D на обеих ладонях и отсутствием карпального трирадиуса.
Таким образом, для ранней диагностики синдрома Марфана необходимо учитывать сочетание вышеуказанных признаков. Человек с подозрением на синдром Марфана должен наблюдаться клиническим генетиком, кардиологом, офтальмологом.
Для снижения риска расслоения стенки аорты при синдроме Марфана назначают бета-бло-
каторы. Чем в более раннем возрасте начато лечение, тем оно эффективнее. Лицам с бронхиальной астмой и сердечной недостаточностью, а также при брадиаритмиях вместо бета-блокаторов рекомендуют антагонисты кальция или ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Если диаметр синуса Вальсальвы превышает 5,5 см у взрослых и 5,0 см у детей, показано профилактическое хирургическое вмешательство на аорте, причем раннее предпочтительнее позднего ^^А^. е.а., 1999; КасПа М., Granov 2007). Женщинам детородного возраста с синдромом Марфана следует предлагать медико-генетическое консультирование. По желанию родителей может быть проведена пренатальная диагностика путем поиска мутаций или сцепления с геном.
№3(11)2007
'■V
