CC BY
499
МЕйялт
ХИРУРГИЯ
СИНДРОМ ЛАЙЕЛЛА КАК РЕДКОЕ ОСЛОЖНЕНИЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ (КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ)
С.А. Тезяева, Р.А. Млинник, С.Ф. Дегтярева, Т.В. Вагапова, В.О. Никольский, ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 5», г. Н. Новгород
Тезяева Светлана Александровна -e-mail: [email protected]
В статье авторами представлены собственные клинические наблюдения синдрома Лайелла. Данное редкое осложнение, в основном ятрогенного генеза, относится к группе заболеваний, характеризующихся десквамативными поражениями кожных покровов. В статье приводятся критерии дифференциального диагноза с синдромом Стивенса -Джонсона. Синдром Лайелла является самым тяжелым вариантом токсического эпидермолиза, протекающим, как правило, с тяжелыми системными нарушениями и нередко заканчивающимся летальным исходом. Представлены основные причины данного осложнения, критерии оценки тяжести состояния пациентов, принципы интенсивной терапии.
Ключевые слова: синдром Стивенса - Джонсона, синдром Лайелла, токсический эпидермальный некролиз, интенсивная терапия, шкала SCORTEN.
In the article the authors presented their own clinical observations of Lyell disease. This rare complication of generally iatrogenic genesis refers to the group of diseases characterized by desquamative damage to skin. The article lists the criteria of differential diagnosis with Steven Johnson syndrome. Lyell disease is the most severe variant of toxic epidermolysis, the course of which has, as a rule, severe system disorders and often ends up with death. Main reasons for this complication are listed, as well as criteria of evaluating the degree of patient condition severity, intensive therapy principles.
Key words: Steven Johnson syndrome, Lyell syndrome, toxic epidermal necrolysis,
intensive therapy, SCORTEN scale.
ВВЕДЕНИЕ
В связи с редкостью обсуждаемой патологии в практической медицине до сих пор сохраняется терминологическая неопределенность и путаница при развитии у пациентов характерных поражений кожи. Наиболее часто встречающие определения: многоморфная эритема, синдром ошпаренной кожи, синдром Стивенса - Джонсона, синдром Лайелла, токсический эпидермальный некролиз, токсический эпидермолиз и т. д. Между тем, многоформная эритема (МЭ) - это острое самоизлечивающееся заболевание кожи, характеризующееся внезапным появлением симметричных фиксированных красных узелков, часть которых превращается в типичные мишеневидные элементы (феномен «радужки»). Эта сыпь чаще всего вызывается инфекцией, особенно вирусом простого герпеса. Многоморфную эритему впервые описал австрийский дерматолог Фердинанд фон Гебра в 1860 году.
Позже, в 1950 году, Бернард Томас подразделил МЭ на большую (поражение кожи и слизистых оболочек) и малую (изолированное поражение кожи) формы.
С 1950 года много путаницы создалось вокруг определения МЭ отчасти потому, что некоторые авторы, особенно в США, констатировали, что большая форма МЭ включает
синдром Стивенса - Джонсона и синдром Лайелла. Однако современные исследования прояснили ситуацию, обозначив, что синдромы Стивенса - Джонсона и Лайелла являются отдельными клиническими заболеваниями.
Синдром Стивенса - Джонсона и синдром Лайелла -редкие, острые и угрожающие жизни иммуноаллергичес-кие и лекарственно обусловленные заболевания кожи и слизистых оболочек. Они являются следствием распространенной клеточной смерти кератиноцитов, которая ведет к отделению значительных участков кожи в эпидер-модермальном соединении, вызывая внешний вид ошпаренной кожи. Эта распространенная клеточная гибель также ведет к отслойке слизистой оболочки, она вносит вклад в типичные симптомы синдромов, которые включают: высокую лихорадку, боль в коже от умеренной до сильной, полиорганную недостаточность. Заболевание имеет непредсказуемое течение. Первоначально доброкачественно выглядевший дерматоз может быстро прогрессировать, а когда видимая отслойка кожи уже произошла, то трудно определить, когда она завершится. К сожалению, четких определений синдромов Лайелла и Стивенса - Джонсона до сих пор нет. Оба синдрома относятся к самым тяжелым формам лекарственной токсикодермии.
МЕйялт
ХИРУРГИЯ
Стадии развития поражения кожи. Появление эрите-матозных пятен на коже и слизистых оболочках (эрите-матозная стадия), в течение 2-3 дней превращающихся в дряб-лые тонкостенные пузыри неправильной формы (буллёзная стадия) со склонностью к слиянию, легко разрывающихся с эрозированием обширных поверхностей (десквамационная стадия). В разгар болезни поражённая поверхность напоминает ожог кипятком II-III степени.
Отмечаются положительные симптомы Никольского (отслойка эпидермиса) и Асбо-Ганзена (при надавливании на пузырь увеличивается его размер вследствие отслойки эпидермиса по периферии пузыря под действием повышенного давления его содержимого).
История. В 1922 году два американских врача, Стивенс и Джонсон, описали острый кожно-слизистый синдром у двух подростков. Это заболевание имело типичными признаками тяжелый гнойный конъюнктивит, тяжелый стоматит с обширным некрозом слизистой оболочки и подобную характерную кожную сыпь. Оно стало известно в качестве синдрома Стивенса - Джонсона и было признано тяжелым заболеванием кожи и слизистых с редкими смертельными исходами. В 1956 году Алан Лайелл описал четырёх больных с некоей сыпью, «имеющей сходство с ошпариванием кожи объективно и субъективно», которую он назвал «токсический эпидермаль-ный некролиз». «Токсический» - приписываемый токсемии - циркуляции какого-то токсина, который, как полагали, отвечает за общие симптомы и эпидермальный некролиз. Лайелл придумал термин «некролиз», скомбинировав ключевой клинический признак «эпидермо-лиз» с типичным гистопатологическим признаком «некроз». Он также описал тяжелое проявление болезни на слизистых оболочках как часть этого синдрома и отметил, что имелось очень слабое воспаление в дерме, признак, который позже назвали «дермальное безмолвие».
Все больше появляется доказательств, что синдром Стивенса - Джонсона и синдром Лайелла являются двумя концами диапазона тяжелых эпидермолитических побочных кожных лекарственных реакций, отличающихся только степенью отслойки кожи (таблица 1). ТАБЛИЦА 1.
Дифференциальный диагноз синдромов Стивенса - Джонсона и Лайелла
Эпидемиология
Синдром Стивенса - Джонсона и синдром Лайелла являются редкими заболеваниями с годовым коэффициентом заболеваемости 1,2-6 и 0,4-1,2 на 1 млн населения соответственно. Самая частая возрастная группа по литературным данным - 20-45 лет. Различия заболеваемости по половому признаку четко не выявлены.
О применении лекарств сообщается более чем у 95% больных. Устойчивая связь между приемом лекарства и развитием кожного высыпания наблюдается в 80% случаев. Редкие причины (не более 5%) включают инфекции и иммунизацию. На сегодняшний день установлено, что более чем 100 лекарственных средств связаны с синдромом Стивенса - Джонсона и синдромом Лайелла, наиболее «опасными» препаратами считаются НПВС, полусинтетические пенициллины и цефалоспорины, фторхиноло-ны, сульфаниламиды, барбитураты.
Клинические наблюдения. В ГКБ № 5 за последние 7 лет наблюдалось 6 пациентов с синдромом Лайелла, из них 1 мужчина и 5 женщин, возраст от 36 до 83 лет. Умерли трое больных. У четырёх пациентов причиной развития осложнения явилось применение нестероидных противовоспалительных препаратов по разным поводам, у одной больной вероятной причиной было применение цефало-споринов, в одном случае причину развития установить не удалось.
Так как прогноз соотносится с быстротой, с которой лекарство-виновник выявляется и отменяется, то крайне важно было быстро установить правильный клинический диагноз, с тем чтобы причинное лекарственное средство могло быть отменено и как можно быстрее была начата надлежащая интенсивная терапия.
Специфические способы лечения синдрома Лайелла еще не достигли стандартов одобрения доказательной медицины, так как данное осложнение является очень редким, сопровождается высокой летальностью, что не позволяет выполнить настоящие рандомизированные исследования. Несмотря на это, интересные подходы, основанные на известных элементах патогенеза синдрома Лайелла, в небольших сериях случаев заболевания уже описаны.
Клиническая картина собственных наблюдений. Начальными симптомами синдрома Лайелла были
Клинический признак Синдром Стивенса - Джонсона Синдром Лайелла
Первоначальные высыпания Темно-красные поражения, плоские мишени с четкими границами Плохо очерченные эритематозные бляшки, отслойка спонтанная или трением, темно-красные поражения
Распределение Чаще изолированные поражения (слияние +), лицо, туловище Изолированные поражения редко, слияние +++, лицо, туловище, конечности
Поражение слизистых Да Да
Общие симптомы Обычно умеренно выраженные Всегда бурное развитие эндотоксикоза
Отслойка эпидермиса, % Менее 10% Более 30%
МЕДИНА ЛЬ
ХИРУРГИЯ
лихорадка, жжение глаз и боль при глотании, причем данные симптомы предшествовали кожным проявлениям за 1-3 дня. Кожные поражения имели тенденцию сначала появляться на туловище, распространяясь на шею, лицо и проксимальные части верхних конечностей. Дистальные части рук, а также голени, половые органы поражались несколько позднее. У одной больной начальными местами поражения были ладони и подошвы стоп. По мере того, как поражение эпидермиса прогрессировало, пятнистые темно-красные высыпания принимали характерный серый оттенок. Данный процесс мог быть очень быстрым (часы) или занимать несколько дней. Некротический эпидермис затем отделяется от подлежащей дермы, вызывая появление пузырей. Эти пузыри имеют особые признаки: они легко разрываются (дряблые) и могут распространяться в сторону легким давлением большого пальца, так как некротический эпидермис сдвигается латерально (симптом Асбо-Гансена). Кожа имеет сходство с влажной папиросной бумагой, к тому же открывается травмой, обнажая большие участки чувствительной и кровоточащей дермы, которую называют ошпаренной. Напряженные пузыри обычно наблюдаются только на ладонно-подошвенных поверхностях, где эпидермис толще и по этой причине устойчивее к небольшой травме.
Эритема и эрозии на слизистых оболочках ротовой полости, глаз и половых органов отмечены у всех больных. Эпителий дыхательного тракта (геморрагический трахеобронхит) диагностирован у четырёх больных. Учитывая развитие дыхательной недостаточности, все эти пациенты практически сразу после перевода в ОРИТ переводились на продленную ИВЛ. У всех пациентов также при проведении ФГДС отмечен эрозивный гастродуоде-нит, но без явных признаков кровотечения. У всех пациентов отмечалась высокая лихорадка, лейкоцитоз с левым сдвигом, повышение уровня мочевины, креатинина, билирубина, трансаминаз, гипергликемия, метаболический ацидоз и электролитные нарушения различной направленности. Исследование коагулограммы подтверждало развитие ДВС-синдрома в стадии гиперкоагуляции или переходной стадии.
Интенсивная терапия. В целом ведение данной категории пациентов очень близко к интенсивной терапии в комбустиологии. Принимая таких больных, необходимо тщательно и правильно оценивать протяженность некро-лиза, так как он является главным прогностическим фактором. Правила, обычно используемые для оценки площади поверхности термических ожогов, подходят и для этой цели.
К сожалению, обычные прогностические шкалы, используемые в практической медицине (APACHE II, SOFA, SAPS) с целью оценки нарушения функции жизнен-
но важных органов, оценки динамики состояния пациента и прогнозирования летального исхода при поступлении у данной категории пациентов, оказались мало информативными. Вероятно, оптимальной шкалой на сегодня является шкала SCORTEN (таблица 2).
В плане проведения ИТ чрезвычайно важными оказались условия ведения больных и местное лечение:
1. основы ведения - как в комбустиологии: пациент находится на полипропиленовой сетке, натянутой на балканскую раму, температура в палате (изоляторе) поддерживается на уровне 27-28оС, используется одноразовое стерильное белье;
2. бережное отношение к пораженным кожным покровам: смена белья, обработка кожи, запрет на применение пластырей, клеола и других фиксирующих средств, мягкая прокладка под манжеткой тонометра, кратность измерения АД тщательно контролируется;
3. обработка пораженных участков кожи: антисептики (метиленовый синий), при появлении признаков эпители-зации - пантенол.
ТАБЛИЦА 2.
Прогностические факторы шкалы SCORTEN
Прогностический фактор Баллы
Возраст >40 лет
ЧСС>120 в 1 мин
Злокачественная опухоль или лейкоз
Отслойка кожи в 1-й день >10%
Уровень мочевины >10 ммоль/л
Уровень бикарбоната <20 ммоль/л
Уровень глюкозы >14 ммоль/л
Сумма баллов по шкале SCORTEN Прогнозируемая летальность, %
0-1 3,20%
2 12,10%
3 35,80%
4 58,30%
>5 90%
Проведение комплекса интенсивной терапии мало чем отличалось от ведения других категорий пациентов с развитием синдрома ПОН:
1. В связи с высоким риском инфекционных осложнений (инфицирование пораженной кожной поверхности, госпитальная пневмония) все пациенты получали максимальные дозы антибактериальных препаратов широкого спектра действия (карбапенемы, цефалоспорины 4-го поколения).
2. Учитывая иммунный характер поражения кожных покровов и слизистых, мы назначали короткий курс ГКС (метипред 250-500 мг/сутки в течение трёх дней).
3. Стабилизация и протезирование витальных функций: инотропная стимуляция миокарда норадреналином
МЕДИНА ЛЬ
ХИРУРГИЯ
(5 пациентов), продленная искусственная вентиляция легких (4 пациента) в режимах, контролируемых по давлению.
4. Инфузионная терапия с учетом ежедневных потерь жидкости с пораженной кожной поверхности: сбалансированные полиэлектролитные растворы, при гиповоле-мии - коллоиды (ГЭК или гелофузин).
5. Нутритивная поддержка: парентеральное (Оликлиномель, Нутрифлекс, Кабивен) и энтеральное зондовое питание (Фрезубин, Нутризон, Брламин).
6. Профилактика и лечение стресс-поражений ЖКТ (ингибиторы протонной помпы).
7. Профилактика и ИТ ДВС-синдрома: улучшение микроциркуляции, низкомолекулярный гепарин, трансфузия свежезамороженной плазмы, ингибиторы протеаз в течение 2-3 суток.
8. Заместительная иммунная терапия: в настоящее время наиболее рекомендуемым режимом лечения является 1 г/кг/сут. внутривенного иммуноглобулина в течение трех последовательных дней, до суммарной дозы 3 г/кг. Высокие дозы внутривенного иммуноглобулина, по-видимому, являются целесообразным и безопасным выбором среди специфических способов лечения, имеющихся в настоящее время и предварительно прошедших испытание.
9. Конечно, учитывая бурное развитие ПОН, ведение больных данной категории невожможно без проведения методов эфферентной терапии. Всем пациентам проводили плазмаферез с удалением 1200-1500 мл плазмы
ежедневно с замещением удаленной плазмы СЗП доноров. Четырём больным проводились последовательные сеансы гемодиафильтрации (от 1 до 3).
К сожалению, даже такой неполный перечень методов лечения приводит нас к выводу, что чрезвычайно сложно обойтись без полипрагмазии. Учитывая тот факт, что пусковым фактором при развитии синдрома Лайелла является именно аллергическая реакция на медикаментозную терапию, эффект от проводимого лечения всегда непредсказуем. Видимо, именно поэтому процент летальных исходов при данном осложнении остается таким высоким.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Синдром Лайелла - редкое, но чрезвычайно опасное осложнение медикаментозной терапии, сопряжен с высокой вероятностью летального исхода. При подозрении на развитие синдрома Лайелла пациент должен быть немедленно госпитализирован в ОРИТ (а еще лучше - в отделение комбустиологии), где ему должен быть назначен полный комплекс интенсивной терапии. Профилактика синдрома Лайелла - отход от полипрагмазии в обычной клинической практике, назначение только необходимого минимума медикаментов и лечебных процедур, требуемых пациенту. Поэтому, написав листок назначения своему пациенту, прочитайте его еще раз: а так ли необходимо все, что Вы назначили? Это повысит безопасность пациента и снизит неоправданные экономические затраты, что в наше непростое время особенно важно.
