CC BY
580
© Н.Д.Савенкова. 2001 УДК 616.61-008.6-053.2/.5
Н.Д. Савенкова
СИНДРОМ ФАНКОНИ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ N.D.Savenkova
THE FANCONI SYNDROME IN CHILDREN
Санкт-Петербург, Россия
Проблема синдрома Фанкони у детей остается актуальной в связи с многообразием причин, особенностями механизма развития и течения его клинико-лабораторного симптомокомплекса при наследственных и приобретенных заболеваниях, серьезным прогнозом.
Синдром Фанкони характеризуется клини-ко-лабораторным симптомокомплексом, включающим гипофосфатемический рахит с гипо-кальииемией, фосфатурией, кальцийурией, проксимальный канальцевый гиперхлоремический метаболический ацидоз II типа с гипокалиеми-ей, глюкозурию, гипераминоацидурию.
История вопроса, терминология. Заболевание впервые описано де Тони (1933), Дебре (1934), Фанкони (1936). В литературе используется следующая терминология: синдром де То-ни-Дебре-Фанкони, глюко-амино-фосфат-диа-бет, глюкофосфатаминовый диабет, почечный нанизм с витамин-D-резистентным рахитом, но чаще — синдром Фанкони.
Для обозначения изменений костной системы, определяемых при синдроме Фанкони, применяется терминология: рахитоподобная остеопатия, рахитоподобный синдром, рахит гипофосфатемический с гипокальциемией, витамин-D-резистентный рахит, вторичный рахит.
Этиология. Выделяют наследственные и приобретенные варианты синдрома Фанкони [Вельтищев Ю.Е., Барашнев Ю.И., 1988; Нато-чин Ю.В., 1997; Foreman J., Segal S., 1987; Che-sney R.W., 1989].
Этиология синдрома Фанкони (no R.W.Ches-пеу, 1989)
Наследственный
Идиопатический (аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминангный, Х-сцепленный) Цистиноз (аутосомно-рецессивный) Болезнь Вильсона (аутосомно-рецессивный) Синдром Lowe — окулоцереброрснальный (Х-сцепленный рецессивный)
Галактоземия (аутосомно-рецессивный) Тирозинемия (аутосомно-рецессивный)
Наследственная фруктозная интолерант-ность (аутосомно-рецессивный)
Нефронофтиз-медуллярная кистозная болезнь (аутосомно-рецессивный, аутосомно-до-минантный)
Приобретенный
Отравление солями тяжелых металлов (свинец, кадмий, ртуть, уран)
Лекарственный (антибиотики: тетрациклин, гентамицин, цефалоспорин, стрептомицин)
Химикаты (молеиновая кислота, лизол, ни-трофураны)
Злокачественные опухоли (множественная миелома)
Гиперпаратиреоидизм, дефицит витамина D Почечные болезни
Нефротический синдром (в том числе фо-кально-склерозирующий гломерулонефрит) Почечная трансплантация Балканская нефропатия Кроме указанных заболеваний, синдром Фанкони встречается при амилоидозе, синдромах Sjogren, Fanconi-Bickel, Cytochrome C-oxi-dase deficiency.
Патогенез. Синдром Фанкони — генерализованная проксимальная тубулопатия. При синдроме Фанкони установлено нарушение функции почечных проксимальных канальцев, характеризующееся недостаточной реабсорб-цией аминокислот, глюкозы, фосфатов и бикарбонатов.
Механизм развития синдрома Фанкони различен при каждом заболевании, его обусловливающем. Синдром Фанкони при накоплении цистина в клетках проксимальных канальцев почек при цистинозе имеет иной патогенез, чем при синдроме Лоу, нефронофтизе Фанкони, приеме нефротоксичных антибиотиков, нефро-тическом синдроме.
Различные дефекты метаболизма клеток и транспорта в клеточных мембранах, ферментных систем проксимальных канальцев почек приводят к синдрому Фанкони у детей [Нато-
чин Ю.В., ]982, 1991; Вельтишев Ю.Е., 1989; Morris А. et al, 1995].
Синдром Фанкони возникает вследствие недостаточности митохондриальных ферментов тканевого дыхания, структурно-функциональных митохондриальных нарушений, так называемая митохондриальная дисфункция при проксимальной тубулопатии [Вельтишев Ю.Е.; Темин П.А., 1998; Клембовский А.И., 2000; Niaudet Р. et al, 1994; Morris А. et al, 1995].
Клиника. Различают полный и неполный симптомокомплекс синдрома Фанкони у детей. Полный клинико-лабораторный симптомокомплекс синдрома Фанкони у детей характеризуется: D-резистентным гипофосфагемиче-ским рахитом с гипокальциемией, повышением активности щелочной фосфатазы, фосфатури-ей, кальцийурией, при котором выражены Х-образная деформация нижних конечностей, деформация грудной клетки, черепа; проксимальным канальцевым гиперхлоремическим метаболическим ацидозом с гипокалиемией — И типа; гипераминоацидурией (всех классов); глюкозурией.
При неполном симптомокомплексе вначале отсутствуют глюкозурия или аминоацидурия, но присоединяются в дальнейшем течении заболевания.
При синдроме Фанкони рахит гипофосфа-темический с гипокальциемией, фосфатурией и кальцийурией протекает в условиях выраженного почечного канальцевого метаболического ацидоза, что определяет тяжелые костные деформации, задержку роста.
У детей с синдромом Фанкони диагностируют полиурию, полидипсию, повышение температуры тела, обусловленное метаболическим ацидозом, отставание в психомоторном развитии, задержку роста, остеопороз. Дети предъявляют жалобы на боли в костях, возможны переломы костей.
Особенности синдрома Фанкони при наследственных заболеваниях у детей. Болезнь де Тони-Дебре-Фанкони. Идиопатический синдром Фанкони, болезнь де Тони-Дебре-Фанкони (с ауто-сомно-рецессивным, аутосомно-доминантным или Х-сцепленным типом наследования) проявляется симптомами, характерными для синдрома Фанкони.
Первые проявления заболевания отмечают в конце первого или начале второго года жизни ребенка в виде задержки психомоторного развития, гипотрофии, необъяснимых подъемов температуры тела, полиурии, полидипсии, эпизодов обезвоживания, мышечной гипотонии, рахитоподобной остеопатии, резистентной к лечению витамином D. Гипофосфатемический рахит с гипокальциемией и повышением актив-
ности щелочной фосфатазы, диагностируемый у детей в конце первого или в начале второго года жизни, резистентен к витамину Э. С возрастом ребенка рахитические деформации костей скелета, остеопороз прогрессируют, приводя к костной инвалидизации. Течение заболевания — прогрессирующее с исходом в хроническую почечную недостаточность (ХПН) уже к 10-14 годам.
Синдром Фанкони при галактоземии. Галак-тоземия характеризуется врожденным нарушением обмена углеводов, при котором вследствие дефицита галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы нарушено превращение галактозо-1-фосфата в глюкозо-1-фосфат. Заболевание проявляется у новорожденных после приема молока. Ведущие симптомы: рвота, анорексия, диарея, гипотрофия, гипогликемия, гепатомега-лия, спленомегалия, желтуха, в последующем катаракта, ведущая к слепоте. При отсутствии лечения у младенцев возникает летальный исход вследствие печеночной недостаточности, инфекционных осложнений (сепсис).
Диагностически значимо обнаружение в моче галактозы и отсутствие активности галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы в эритроцитах. Поражение почек соответствует таковым при синдроме Фанкони с галактозурией.
Лечение, предусматривающее перевод ребенка на безмолочное вскармливание заменителями молока, улучшает прогноз.
Синдром Фанкони при наследственной фрук-тозной интолерантности. Причина заболевания заключается в дефиците ферментов фруктозо-1-монофосфат-альдолазы и фруктозо-1,6-дифос-фат-альдолазы, в результате чего возникает блок в обмене фруктозы. После введения в рацион грудного ребенка фруктовых соков или овощей, подслащенных молочных смесей появляются рвота, диарея, гипогликемия, сонливость. Развитие синдрома Фанкони (ацидоз, ги-пофосфатемия, аминоацидурия), гиперурике-мии наблюдали через несколько минут после употребления фруктозосодержащей диеты [СИевпеу ЯЖ, 1989].
При обследовании детей с непереносимостью фруктозы выявляют: гипогликемию, фрук-тоземию, фруктозурию, аминоацидурию (повышение молочной и пировиноградной кислот), протеинурию, лактацидемию, метаболический ацидоз, гиперурикемию, сахар в кале.
С лечебной целью назначают диету с исключением продуктов, содержащих фруктозу (сахар, мед, яблоки, груши, арбуз, морковь).
Прогноз благоприятный при своевременном введении фруктозоисключаюшей диеты.
Синдром Фанкони при тирозинемии. При ти-розинемии основной дефект заключается в де-
фиците оксидазы-р-гидроксифенилпировино-градной кислоты, приводящий к тирозинемии и тирозинурии. Заболевание проявляется в первые месяцы жизни. Различают острую и хроническую форму. Синдром Фанкони (витамин D резистентный рахит, метаболический ацидоз, генерализованная гипераминоацидурия, глюко-зурия) с тирозинемией, тирозинурией, гипогликемией диагностируют при хронической форме заболевания.
В связи с развитием цирроза печени и синдрома Фанкони прогноз неблагоприятный.
Синдром Фанкони при нефропатическом цис-тинозе. Цистиноз — аутосомно-рецессивное заболевание. Цистиноз характеризуется высокой внутриклеточной концентрацией аминокислоты цистина, аккумулирующегося преимущественно в лизосомах клеток, в результате транспортировка цистина от лизосом до цитоплазмы нарушается. Цистиноз — одна из наиболее частых наследственных причин синдрома Фанкони. Патогенез тубулярного дефекта, характерного для синдрома Фанкони, M.Baum (1998) объясняет следующим образом. Накопление цистина в клетках проксимальных канальцев приводит к низкой внутриклеточной концентрации фосфата, что определяет критическую роль в уменьшении внутриклеточной АТФ и дыхательной дисфункции. M.Baum (1998) полагает, что при цистинозе строго ограничена продукция АТФ клетками проксимальных канальцев почек. При внутриклеточном накоплении цистина в проксимальных канальцах нарушается реабсорбция глюкозы, аминокислот, фосфатов, бикарбонатов.
В первые 6—8 мес жизни ребенка цистиноз протекает бессимптомно. У детей раннего возраста диагностируют гипофосфатемический рахит с гипокальциемией, резистентный к витамину D, фосфатурию, кальцийурию, глюкозу-рию, гипераминоацидурию, проксимальный канальцевый гиперхлоремический метаболический ацидоз с гипокалиемией (II типа).
Дети с синдромом Фанкони при цистинозе отстают в росте и развитии. Медуллярный неф-рокальциноз, цистин-уролитиаз характерны для цистиноза. Поражение почек при цистинозе проявляется симптомокомплексом синдрома Фанкони в сочетании с тубулоинтерстициаль-ной нефропатией (лейкоцитурия, гематурия, протеинурия) и цистин-уролитиазом. У детей с цистинозом обнаруживают кристаллы цистина в радужной оболочке, роговице, лейкоцитах крови. При биопсии выявляют внутри- и внеклеточные отложения кристаллов цистина в ту-булоинтерстициальной ткани почек, печени, селезенке, ЖКТ, лимфоузлах, костном мозге. Детям при цистинозе в диете ограничивают
белковые продукты, богатые серосодержащими аминокислотами. M.Baum (1998) считает, что лечение пациентов гормоном роста увеличивает транспорт фосфатов в канальцах, следовательно, устраняет угрозу уменьшения внутриклеточной АТФ и дыхательную дисфункцию.
Прогноз серьезный вследствие развития цистин-уролитиаза и прогрессирования синдрома Фанкони и тубулоинтерстициальной нефропатии в ХПН уже к 10-12 годам жизни ребенка.
Синдром Фанкони при окулоцереброренальном синдроме Lowe. Синдром Jloy (Lowe) характеризуется поражением почек (синдром Фанкони), центральной нервной системы (генерализованная мышечная гипотония, метаболическая энцефалопатия, умственная отсталость), глаз (катаракта, глаукома, косоглазие, нистагм, мик-рофтальмия, экзофтальмия, сужение зрачка). Заболевание наследуется Х-сцепленно рецессивно. Ген синдрома Lowe кодирует протеин, который высоко гомологичен инозитной поли-фосфат-5-фосфатазе [Attree О. et al, 1992]. Предполагается, что синдром Lowe является врожденным нарушением метаболизма инозит-ного фосфата.
Клиника. Почечные симптомы обусловлены проксимальной канальцевой тубулопатией и соответствуют таковым при синдроме Фанкони. Вспышки гнева, эпизоды гипертермии, одышки и шумного ацидотического дыхания, которые ассоциируются с некомпенсированным метаболическим ацидозом, генерализованная мышечная гипотония, умственная отсталость, тяжелый гипофосфатемический рахит с гипокальциемией, резистентный к витамину D3, изменения глаз, приводящие к слепоте, определяют фенотип больного ребенка с окулоцереброре-нальным синдромом. Глюкозурия при синдроме Фанкони, обусловленном синдромом Лоу, может быть непостоянной, а гипераминоацидурия генерализованной (всех классов).
Прогноз заболевания неблагоприятный. Летальный исход в детском возрасте возможен в результате прогрессирующей почечной недостаточности, ацидемической комы с отеком легких, мозга, инфекционных осложнений.
Синдром Фанкони при синдроме Fanconi- Bickel. Синдром Fanconi-Bickel описан G.Fanconi, Н.Bickel в 1949 г., характеризуется гепатомега-лией, нефромегалией, накоплением гликогена в гепатоцитах и клетках проксимальных канальцев почек, проявляется гипогликемией, галактозной интолерантностью, ренальным синдромом Фанкони. Доказано аутосомно-ре-цессивное наследование. Прогноз заболевания неблагоприятный, вследствие прогрессирования гепаторенального синдрома.
Синдром Фанкони при болезни Вильсона-Коновалова. Болезнь Вильсона-Коновалова (гепато-лентикулярная дегенерация), в основе которой лежит повреждение печени, почечных канальцев, базальных ганглиев в результате нарушения в организме метаболизма меди (нарушение синтеза белка церулоплазмина — переносчика меди). Заболевание начинается у детей в 10—12 лет. Отложение меди в почечных канальцах ведет к развитию синдрома Фанкони, прогрессирующего в ХПН. Диагностируют биохимические признаки поражения печени (подострая или хроническая печеночная недостаточность), деструктивное поражение головного мозга (снижение интеллекта, дизартрия, хореоатетоз-ные движения, ригидность мышц). Прогноз серьезный.
Нефронофтиз Фанкони — медуллярная кис-тозная болезнь, кистозная тубулоинтерстици-альная нефропатия со вторичным пери- и ин-трагломеруллярным склерозом. Первые признаки заболевания диагностируют к 3-5 годам в виде полиурии, полидипсии, отставания физического развития, анемии и синдрома Фанкони. Заболевание медленно прогрессирует в ХПН в детском возрасте.
Неонатальный синдром Фанкони и лактат-ацидоз вследствие дефицита комплекса /// дыхательной цепи (цитохром С оксидазы). J.Biervliet и соавт. (1977) описаны митохондриальная мио-патия в ассоциации с лактацидемией, синдромом Фанкони и доказан дефект митохондри-ального энергетического метаболизма, который заключается в дефиците цитохром С оксидазы [Foreman J., Segal S., 1987].
A.Morris и соавг. (1995) продемонстрировали наблюдение 3 пациентов с неонатальным синдромом Фанкони и лактат-ацидозом вследствие дефицита комплекса III дыхательной цепи.
Митохондриальная дисфункция играет роль при ряде наследственных синдромов Фанкони, протекающих с метаболическим ацидозом и лактат-ацидозом (повышение молочной и пи-ровиноградной кислот в крови), гипогликемией, снижением карнитина, антиоксидантной активности. Диагностически значимыми являются результаты биопсии скелетной мышцы и почки.
Приведенные данные показывают гетерогенность наследственного синдрома Фанкони, течение и исход которого различны.
Лечение синдрома Фанкони. Трудности лечения синдрома Фанкони связаны с отсутствием специфической патогенетической терапии ряда наследственных заболеваний, лежащих в его основе.
Целесообразно соблюдение диеты с ограничением мясных продуктов, введение продуктов,
богатых калием, фосфором, кальцием. Для пациентов с галактоземией, тирозинемией, фрук-тозной интолерантностыо важное значение имеет соблюдение диеты. Детям не следует ограничивать прием жидкости.
С целью коррекции метаболического ацидоза используют 4% или 2% раствор натрия ги-дрокарбоната (из расчета 3—5 мл/кг в сутки, либо показатель ВЕ х '/з массы тела), суточную дозу делят на 4 и вводят каждые 6 ч внутривенно, ректально или через рот, а также цитратные смеси (раствор Шоля, блемарен, уралит, магурлит), щелочные минеральные воды, которые позволяют снизить дозу натрия гидрокарбоната.
Наблюдаемые нами у пациентов с синдромом Фанкони эпизоды гипертермии, шумного ацидотического дыхания, обусловленные метаболическим ацидозом, быстро купировались внутривенным или ректальным введением натрия гидрокарбоната.
В терапии гипофосфатемического рахита с гипокальциемией применяют фосфатный буфер (смесь Олбрайта или Жоли), препараты кальция и витамина D3, а также комбинированные препараты, содержащие кальций, фосфор и витамин D3 и его активные метаболиты (среди которых оксидевит — 1-а-оксивитамин D3, аль-факалицидиол — 1-а-гидроксивитамин D3, кальцитриол 1,25 дигидроксивитамин D3). Терапию проводят под контролем содержания кальция, фосфора, щелочной фосфатазы в крови, кальция, фосфора в суточной моче.
Для лечения остеопороза при синдроме Фанкони, наряду с препаратами кальция, фосфора и витамина D3, привлекает внимание кальцитонин лосося (миакальцик) для интра-назального или парентерального введения, который ингибирует резорбцию костной ткани, увеличивает минеральную плотность кости, снижает костные боли и частоту переломов. Однако сообщений о применении кальцито-нина лосося при синдроме Фанкони нам не встретилось. Мы применяли кальцитонин лосося в комбинации с препаратами кальция, фосфора и витамина D3, пациентам с гипофо-сфатемическим рахитом и гипокальциемией (фосфат диабете) и почечным канальцевым метаболическим ацидозом 1 типа (синдроме Батлера-Олбрайта) с положительным эффектом. Исследования терапевтической эффективности и безопасности кальцитонина лосося (как компонента сочетанной терапии) при синдроме Фанкони у детей должны быть продолжены.
В последние годы детям с наследственным синдромом Фанкони назначают гормон роста. Как считают D.Wilsson (1989), M.Baum (1998),
раннее введение гормона роста пациентам с наследственным синдромом Фанкони предотвращает транспортный дефект фосфатов в проксимальном канальце и прогрессирование костных деформаций.
При синдроме Фанкони у пациентов с ци-стин-уролитиазом и нефрокальцинозом используют оральный и локальный хемолитиаз, коротковолновую литотрипсию. Оральный хемолитиаз осуществляется с помощью D-пини-цилламина и препарата Thiola, локальный хемолитиаз — методом чрескожной нефросто-мии, вводя в зону обнаружения конкрементов растворы N-ацетилцистеина или Thiola с последующим чрескожным удалением частиц [De Temple R., 1989).
Детям с галактоземией назначают оротовую кислоту для улучшения обмена галактозы.
При развитии ХПН у детей с синдромом Фанкони проводят гемодиализ и трансплантацию почки.
Учитывая патогенетическую роль митохонд-риальных дисфункций при синдроме Фанкони у детей, в настоящее время проводится медикаментозная коррекция кофакторами ферментных реакций энергетического обмена (карни-тин, никотинамид, рибофлавин), переносчиками электронов дыхательной цепи митохондрий (коэнзим Q, янтарная кислота, цитохром С), антиоксидантами (витамины Е, С), димефосфо-ном, снижающим лактат ацидоз |Вельти-шев Ю.Е., Юрьева Э.М., 1998; Николаева Е.А., 1999; Клембовский А.И., 2000].
Разумная тактика лечения синдрома Фанкони различной этиологии улучшает прогноз и продлевает жизнь обреченных детей.
