CC BY
5© Э.З. Бурневич, 2014
Симепревир в комбинации с пегилированным интерфероном а и рибавирином в лечении первичных больных хроническим гепатитом С, инфицированных вирусом гепатита С 1-го генотипа
Э.З. БУРНЕВИЧ
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Simeprevir in combination with pegylated interferon-а and ribavirin in the treatment of naive patients with genotype 1 chronic hepatitis C
E.Z. BURNEVICH
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia Аннотация
В настоящее время среди доступных в Российской Федерации вариантов противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С (ХГС), в том числе на стадии компенсированного цирроза печени, оптимальной является трехкомпонентная терапия пегилированным интерфероном а, рибавирином и симепревиром. Оптимальность данной комбинации определяется ее высокой эффективностью — указанная комбинация противовирусных средств позволяет рассчитывать на достижение стойкого вирусологического ответа у более 90% первичных больных ХГС, так как 97—99% российской популяции больных инфицированы вирусом гепатита С субгенотипа 1b. Вторым важным аспектом, позволяющим признать трехкомпонентную терапию с симепревиром наиболее рациональной в настоящее время, является ее безопасность, сопоставимая с безопасностью двухкомпонентной терапии пегилированным интерфероном а и рибавирином. Кроме того, безусловными преимуществами трехкомпонентной терапии с симепревиром являются сокращение длительности лечения до 24 нед суммарно для всех первичных больных ХГС, включая больных на стадии компенсированного цирроза печени, и однократный прием симепревира в виде одной капсулы в сутки.
Ключевые слова: хронический гепатит С, цирроз печени, противовирусная терапия, симепревир, эффективность, безопасность.
Triple therapy with pegylated interferon-а, ribavirin, and simeprevir is now optimal among the antiviral treatment options available in the Russian Federation for patients with chronic hepatitis C (CHC), including in the compensated stage of liver cirrhosis. The optimality of this combination is determined by its high efficacy — the given combination of antiviral agents allows one to predict that more than 90% of naive patients with CHC will achieve a sustained virological response as 97—99% of the Russian population patients is infected with hepatitis C virus subgenotype 1b. The second important aspect that can recognize the triple therapy incorporating simeprevir to be most rational now is its safety similar to that of double therapy with pegylated interferon-а and ribavirin. In addition, the absolute advantages of the triple therapy including simeprevir are shorter treatment duration (for a total of 24 weeks) for all naive patients with CHC, including those in the compensated stage of cirrhosis, and simeprevir taken as one capsule once daily.
Key words: chronic hepatitis C, liver cirrhosis, antiviral therapy, simeprevir, efficacy, safety.
БВО — быстрый вирусологический ответ
ВН — вирусная нагрузка
ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома
ИЛ-28В — интерлейкин-28В
ИМТ — индекс массы тела
ИП — ингибиторы протеазы
ИП-ПППВ — ингибиторы протеазы первого поколения первой волны
КГВ — криоглобулинемический васкулит НЯ — нежелательные явления
ПВТ — противовирусная терапия
Пег-ИФН-а — пегилированный интерферон а
СВО — стойкий вирусологический ответ
ФП — фиброз печени
ХГС — хронический гепатит С
ЦП — цирроз печени
HCV — вирус гепатита С
HCV-инфекция — инфекция, вызванная HCV
OATP (organic anion transporting polypeptide) — полипептид,
транспортирующий органические анионы
В феврале 2014 г. в Российской Федерации одобрен для клинического применения симепревир в комбинации с пегилированным интерфероном а (Пег-ИФН-а) и рибавирином для лечения взрослых больных хроническим гепатитом С (ХГС) при инфицировании вирусом гепатита С (ИСУ) 1-го генотипа.
Данный вариант противовирусной терапии (ПВТ) рекомендуется как для первичных больных ХГС, так и в случае неудачной предыдущей ПВТ, в том числе на стадии компенсированного (Child—Pugh А, СЫМ—ТигсоИе—Р^Ы 5 баллов) цирроза печени (ЦП).
Целью данного обзора литературы является освещение вопросов эффективности и безопасности трехкомпонентной ПВТ с симепревиром у первичных больных ХГС, в том числе на стадии компенсированного ЦП.
Контактная информация:
Бурневич Эдуард Збигневич — доц. каф. внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии, отдел здоровьесберегаю-щих технологий; e-mail: [email protected]
Рис. 1. Эпидемиологическая характеристика распределения субгенотипов HCV 1-го генотипа в мире.
Инфекция, вызванная ИСУ (ИСУ-инфекция), имеет всемирное распространение, закономерным конечным этапом эволюции которой является формирование ЦП с последующей его декомпенсацией, развитием гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и летального «печеночного» исхода [1]. Другим закономерным прогностически значимым исходом хронической ИСУ-инфекции является криоглобулинемический васкулит (КГВ), характеризующийся высокой смертностью от непеченочной патологии [2].
Число инфицированных ИСУ на земном шаре в среднем составляет 3% (почти 200 млн человек), при этом в США насчитывается от 2 до 4 млн инфицированных, в Европе — 5—10 млн, в Российской Федерации — не менее 5 млн, причем наиболее высокая заболеваемость ХГС отмечается у лиц трудоспособного возраста, на которые приходится более 90% всех случаев заболевания [3, 4]. Таким образом, в настоящее время ИСУ-инфекция является одним из важнейших социально значимых клинических заболеваний [5].
Особенности российской популяции больных ХГС. Популяция ИСУ генетически гетерогенна и представлена шестью генотипами. Необходимо указать, что ИСУ 1-го генотипа доминирует во всем мире — на его долю в среднем приходится около 60—70% [6]. В настоящее время с точки зрения эффективности трехком-понентной ПВТ с ингибиторами протеазы (ИП) генетическая вариабельность вируса внутри очерченной генотипом группы (субгенотипы) начинает играть принципиальную роль, в частности при ИСУ 1-го генотипа (1а по сравнению с 1Ь; см. далее). Эпидемиологические данные свидетельствуют, что в США на долю субгенотипа 1а у больных с ИСУ 1-го генотипа приходится около 50% больных, в Европе — около 20%, в Российской Федерации — только 1—3% (рис. 1) [7, 8]. Таким образом, на территории Российской Федерации наиболее распространенным является ИСУ 1-го генотипа (не менее 50% от всех инфицированных), при этом 97—99% из них инфицированы ИСУ субгенотипа 1Ь.
Международные рекомендации по лечению больных с HCV-инфекцией. Целью ПВТ является достижение стойкого вирусологического ответа (СВО), что приравнено к полному излечению от ИСУ-инфекции, поскольку у 99—100% больных наблюдается сохранение авиремии на протяжении последующего многолетнего наблюдения (долгосрочный ВО), а единичные наблюдения отсроченных рецидивов нередко объясняются повторным инфицированием [9]. В настоящее время оценка достижения СВО воз-
можна спустя всего 12 нед от окончания лечения (а не 24 нед, как это было ранее) [10, 11].
Доказано, что эрадикация ИСУ сопровождается улучшением прогноза, демонстрируя улучшение не только «печеночной», но и общей выживаемости [12]. При проведении эффективной ПВТ на стадии ЦП в значительной степени снижается риск развития декомпенсации ЦП, ГЦК, КГВ и уменьшается потребность в трансплантации печени, а при проведении эффективной ПВТ до стадии ЦП предполагается, что риск развития ЦП и КГВ предотвращается полностью [13].
Одним из вариантов ПВТ у первичных больных ХГС согласно рекомендациям EASL (2014) и AASLD (2014) является комбинация Пег-ИФН-а, рибавирина и симепревира [11, 12]. В отличие от предлагаемых EASL (2014) и AASLD (2014) альтернативных схем ПВТ (например, Пег-ИФН-а + рибавирин + софосбу-вир или Пег-ИФН-а + рибавирин + даклатасвир или софосбувир + даклатасвир) только трехкомпонентная ПВТ с симепревиром в настоящее время официально зарегистрирована в Российской Федерации и коммерчески доступна.
Стандартная противовирусная терапия до 2011 г. С 2001 по 2011 г. стандартом ПВТ у первичных больных ХГС во всем мире была комбинация Пег-ИФН-а и рибавирина в течение 48 нед, позволявшая достигать СВО примерно у 50% больных [14, 15]. За этот период установлено прогностическое значение таких основных факторов, как исходная вирусная нагрузка (ВН), стадия фиброза, генотип интерлейкина-28В (ИЛ-28В), хотя, безусловно, на исходы ПВТ влияли пол, возраст, инсулинорезистентность и целый ряд других факторов. За 10 лет разработан и внедрен в клиническую практику алгоритм ПВТ, основанной на вирусологическом ответе. Этот алгоритм позволял у больных с набором благоприятных прогностических факторов при условии формирования быстрого вирусологического ответа (БВО) проводить успешную ПВТ в течение всего 24 нед (10—15% больных). Алгоритм позволял также вынужденно пролонгировать ее до 72 нед для повышения шанса на достижение СВО у больных с медленным вирусологическим ответом (10—15% больных), в то время как большинство больных ХГС (70—80%) при условии формирования полного раннего БВО получали ПВТ в течение 48 нед [14, 15].
Особую группу инфицированных ИСУ представляют больные ХГС на стадии ЦП. В 2003 г. в рекомендациях Международного общества трансплантологов указано, что двухкомпонентная
ПВТ показана только больным с компенсированным ЦП (Child— Pugh класс А) [16]. Накопленный в последующие годы опыт ПВТ у больных этой категории позволил сформулировать более жесткие критерии отбора больных ЦП в исходе ХГС для противовирусного лечения — истинный компенсированный ЦП (Child— Turcotte—Pugh 5 баллов без признаков портальной гипертензии) [17].
Больным с оценкой по системе Child—Turcotte—Pugh 6—9 баллов (субкомпенированный ЦП) рекомендовалась ПВТ в LADR-режиме (исходно низкодозовая ПВТ с постепенным повышением доз противовирусных препаратов по переносимости). Важно указать, что этот вариант терапии уместен только перед трансплантацией печени для снижения риска HCV-реинфекции в донорской печени, а не с точки зрения достижения СВО и излечения от HCV-инфекции [16, 18].
Стандартная противовирусная терапия с 2011 г. по 2014 г: достижения и проблемы. Одновременно с активным использованием в клинической практике двухкомпонентной ПВТ, в том числе у больных на стадии ЦП, разрабатывались новые подходы к лечению больных ХГС. В частности, изучались эффективность и безопасность лекарственных средств с прямой противовирусной активностью — ингибиторов Ж3/4А-протеазы, нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов №5В-полимеразы и ингибиторов NS5A. В 2011 г. в США и странах Евросоюза и в 2012—2013 гг. в Российской Федерации зарегистрированы первых 2 ингибитора Ж3/4А-протеазы — ингибиторы протеазы первого поколения первой волны (ИП-ПППВ) — телапревир (750 мг 3 раза в сутки, равноценный режим назначения — 1125 мг 2 раза в сутки) и боце-превир (800 мг 3 раза в сутки) — оба в комбинации с Пег-ИФН-а и рибавирином для лечения взрослых больных ХГС, что явилось в последние годы новым стандартом ПВТ ХГС при инфицировании HCV 1-го генотипа [14, 19].
Трехкомпонентная ПВТ с телапревиром (рис. 2, а) и боцепре-виром (рис. 2, б) позволила увеличить частоту достижения СВО у первичных больных ХГС до 74—79% (исследования ADVANCE и ILLUMINATE) и 63—66% (исследование SPRINT-2), т.е. повысить эффективность ПВТ в 1,5 раза [12—24]. Данного результата удалось добиться за счет высокой частоты достижения БВО — частота авиремии через 4 нед трехкомпонентной ПВТ с телапреви-ром составляет 70% (ADVANCE + ILLUMINATE), через 4 нед трехкомпонентной ПВТ с боцепревиром (суммарно через 8 нед ПВТ) — 57% (SPRINT-2) (при двухкомпонентной ПВТ только 9—17%) с резким сокращением частоты рецидива (4—6% при ПВТ с телапревиром, 9% при ПВТ с боцепревиром, при двухком-понентной ПВТ — 22—26%).
Нельзя не упомянуть об эффективности ИП-ПППВ в европейской популяции, которая в большей степени соответствует популяция больных ХГС в Российской Федерации — 79% при ПВТ с телапревиром (ADVANCE) и 67% при ПВТ с боцепреви-ром (SPRINT-2). При проведении трехкомпонентной ПВТ с те-лапревиром или боцепревиром пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ), инсулинорезистентность перестали играть роль прогностических факторов, т.е. факторами, влияющими на эффективность ПВТ с ИП-ПППВ. В качестве прогностических факторов остались исходная ВН, степень фиброза печени (ФП), генотип ИЛ-28В [20—25]. Кроме того, большое влияние на эффективность трехкомпонентной терапии с ИП-ПППВ оказывает субгенотип HCV. В частности, выраженное улучшение результатов применения телапревира и боцепревира отмечено у больных ХГС, инфицированных HCV субгенотипа 1b. Учитывая абсолютное преобладание (97—99%) именно этого субгенотипа в российской популяции больных, мы наблюдаем значительно более высокие результаты по частоте формирования СВО при трехкомпо-нентной ПВТ с телапревиром и боцепревиром.
Важным преимуществом трехкомпонентной ПВТ с телапре-виром и боцепревиром явилась возможность сокращения длительности лечения с 48 до 24 нед (телапревир) и 28 нед (боцепре-вир) (см. рис. 2) у отдельных первичных больных ХГС при применении ПВТ, основанной на вирусологическим ответе. Так, при использовании телапревира (ADVANCE + ILLUMINATE) 63% больных этой категории могут рассчитывать на ПВТ в течение 24 нед с формирование СВО в 92% случаев, при использова-
нии боцепревира — 44% в течение 28 нед с формированием СВО в 96% случаев [20—25].
Очень важно, что по данным исследования CONCISE, у первичных больных ХГС с генотипом СС ИЛ-28В (rs12979860) возможно проведение трехкомпонентной ПВТ с телапревиром всего в течение 12 нед с достижением СВО в 87% наблюдений; при этом важно, что исследование проходило только в клинических центрах США, где значительно чаще встречаются больные негроидной расы и инфицированные HCV cубгенотипа 1а [26]. Можно предположить, что эффективность трехкомпонентной терапии с телапревиром в течение 12 нед у больных с генотипом СС ИЛ-28В (rs12979860) в европейской популяции, тем более в российской, значительно выше, поскольку большинство больных в Российской Федерации составляют представители европеоидной расы с субгенотипом 1b HCV.
Как известно, основную клиническую проблему представляют больные ХГС на стадии развернутого ФП (F3 по METAVIR) и ЦП (F4 по METAVIR). Трехкомпонентная ПВТ с телапревиром у первичных больных ХГС позволяет достигать СВО в 62% случаях при стадии F3 ФП и у 62% при стадии F4 ФП (исследование ADVANCE). В российской когорте больных из международной программы раннего доступа (ЕАР) в группе первичных больных с ФП стадии F3 и F4 эффективность трехкомпонентной терапии с телапревиром достигала 82% [27]. Длительный фиксированный курс трехкомпонентной ПВТ с боцепревиром (48 нед) обеспечивает СВО у первичных больных ХГС с ФП стадии F3 в 67% случаев, при фиброзе стадии F4 — в 42% (исследование SPRINT-2).
Таким образом, трехкомпонентная ПВТ c добавлением те-лапревира или боцепревира позволила превысить 70% частоту СВО у первичных больных ХГС, проводя у 2/3—3/4 больных короткий курс лечения (24—28 нед), а у больных с генотипом СС по гену ИЛ-28В — даже всего 12-недельный курса лечения (с телапревиром). У первичных больных с развернутым ФП и ЦП телапревир и боцепревир в составе комбинированной ПВТ обеспечивали наилучшие результаты с точки зрения эффективности.
В то же время при использовании ИП-ПППВ отмечено увеличение частоты нежелательных явлений (НЯ): при трехкомпо-нентной ПВТ с телапревиром — анемии, кожной сыпи, кожного зуда, аноректальных симптомов, тошноты, диареи; с боцепреви-ром — анемии, тошноты, нарушения вкуса, нейтропении, головной боли [20—25]. Помимо ухудшения качества жизни больных на фоне ПВТ, эти НЯ служили нередко причиной досрочного прерывания лечения (только телапревира — 14%, всей терапии с телапревиром — 8%, всей терапии с боцепревиром — 12—16%), а также увеличения прямых/непрямых затрат на лечение (применение эритропоэтина-а, выполнение гемотрансфузий и др.). В исследованиях с ИП-ПППВ также зарегистрировано увеличение частоты развития выраженных НЯ (7% на фоне телапревира, 12—14% на фоне боцепревира).
Проведение трехкомпонентной ПВТ у больных на стадии ЦП сделало актуальной проблему безопасности трехкомпонент-ной терапии с ИП-ПППВ, что показано в исследовании CUPIC, в которое частично включены больные с декомпенсированным ЦП. Важно, что большинство зарегистрированных НЯ, в том числе тяжелых, обусловлены действием базовых противовирусных препаратов — Пег-ИФН-а и рибавирином. Скрупулезный анализ опыта трехкомпонентной ПВТ с телапревиром и боцепре-виром у больных этой категории позволил выработать практические рекомендации для лечения этих больных — безопасное проведение трехкомпонентной ПВТ с телапревиром и боцепревиром у больных ЦП в исходе ХГС возможно только при содержании тромбоцитов >100-109/л и при уровне альбумина в сыворотке крови >35 г/л. При этом частота достижения СВО составила на фоне телапревира 52%, на фоне боцепревира — 43% [28]. В то же время при проведении трехкомпонентной ПВТ с телапревиром у больных с ФП стадии F3 и компенсированным ЦП (российская когорта программы раннего доступа), показана удовлетворительная переносимость данного ИП-ПППВ [27].
Еще один дополнительный фактор, затрудняющий проведение ПВТ с телапревиром и боцепревиром, — межлекарственные взаимодействия, что, пожалуй, особенно актуально в аспекте трехкомпонентной ПВТ в пред- и особенно в посттранспланта-
а
б
Рис. 2. Алгоритм ПВТ с телапревиром (а) и с боцепревиром (б) у первичных больных ХГС.
ционном периоде (проблема межлекарственных взаимодействий с иммуносупрессантами) [20—25].
Наконец, недостатком трехкомпонентной ПВТ с телапреви-ром и боцепревиром стоит признать необходимость большого числа таблетированных форм препаратов (телапревир — 2 таблетки 3 раза в сутки или 3 таблетки 2 раза в сутки, боцепревир 4 капсулы 3 раза в сутки), когда проблематичен (в аспекте соблюдения схемы лечения) прием дневной дозы [20—25].
Таким образом, трудности использования ИП-ПППВ в составе трехкомпонентной терапии включают несколько худшую переносимость по сравнению с таковой для двухкомпонентной ПВТ, особенно в аспекте столь клинически значимых НЯ, как анемия и кожная сыпь. При этом в широком смысле безопасность трехкомпонентного лечения определяется НЯ вследствие применения Пег-ИФН-а и рибавирина, а также необходимостью приема большого числа таблетированных препаратов. Возможности назначения телапревира и боцепревира больным ЦП в исходе ХГС определяются уровнями тромбоцитов и альбумина в сыворотке крови. Использование телапревира и боцепревира также ограничивается межлекарственными взаимодействиями.
Стандартная трехкомпонентная ПВТ с 2014 г. в Российской Федерации: достижения и перспективы. Несмотря на то что современная стандартная в трехкомпонентная ПВТ с симепревиром в Российской Федерации по-прежнему основана на применении базовых противовирусных препаратов (Пег-ИФН-а и рибави-рин), весомыми ее преимуществами являются сокращение лечения до 24 нед суммарно (12 нед трехкомпонентная терапия и 12 нед двухкомпонентная) у всех первичных больных ХГС (в том числе на стадии компенсированного ЦП) и лучшая переносимость данного варианта лечения. Важным также является удобный режим применения симепревира — 1 таблетка (150 мг) в сутки после еды (без связи с энергетической ценностью пищи).
Симепревир, как телапревир и боцепревир, является ингибитором Ш3/4А-протеазы HCV, однако структурно представляет иной класс данной группы — 14-компонентное макрокольцо (телапревир и боцепревир — а-кетоамидные линейные дериваты), которое нековалентно и обратимо блокирует ключевой фермент репродукции HCV [26]. In vitro и in vivo симепревир демонстрирует выраженную противовирусную активность в отношении HCV 1, 2, 4, 5 и 6-го генотипов [29].
При приеме внутрь в дозе 150 мг биодоступность симепревира составляет 65% [30]. При приеме с пищей всасываемость симепревира увеличивается на 60% [31]. Максимальная концентрация в плазме достигается через 4—6 ч, период полувыведения составляет 10—13 ч, что позволяет принимать препарат 1 раза в сутки [32].
После всасывания из желудочно-кишечного тракта в кровь симепревир на 99,9% связывается с альбумином, транспортируется в печень и с помощью полипептида, транспортирующего органические анионы (organic anion transporting polypeptide — OATP), преимущественно накапливается в гепатоцитах. Элиминация симепревира осуществляется путем экскреции с желчью [32].
Симепревир первично метаболизируется цитохромом Р4503А (CYP3A), будучи при этом мягким ингибитором кишечной, но не печеночной фракции CYP3A. В связи с этим данному препарату менее свойственна проблема межлекарственных взаимодействий, хотя симепревир также ингибирует печеночный переносчик OATP и кишечный переносчик P-гликопротеин [33]. Так, симепревир не влияет на концентрацию циклоспорина А и такролимуса (как ключевых иммуносупрессантов), тенофовира, рилпивирина, ралтегравира и маравирока (как ключевых препаратов для лечения ВИЧ-инфекции), ингибиторов протонного насоса (как препаратов, часто используемых в клинической практике), пероральных контрацептивов (как компонентов комбинированной контрацепции), антидепрессантов (как корректоров депрессии, индуцированной интерфероном), статинов (как относительно нередких компонентов сопутствующей терапии у лиц зрелого возраста) [34]. В то же время эритромицин и ритона-вир, будучи ингибиторами CYP3A, повышают концентрацию симепревира, а эфавиренц и рифампицин как индукторы CYP3 снижают концентрацию симепревира. При сочетании с даруно-
виром или ритонавиром доза симепревира может быть снижена до 50 мг, хотя концентрация симепревира в сыворотке крови в этом случае остается в среднем в 2,6 раза выше, в связи с чем такое сочетание лекарств не рекомендуется.
Зависимости эффективности симепревира от концентрации в сыворотке крови нет. Однако такие НЯ, как кожная сыпь, кожный зуд и гипербилирубинемия, ассоциируются с более высокими концентрациями симепревира в сыворотке крови [35]. Следует отметить, что у представителей монголоидной расы концентрация симепревира в сыворотке крови выше, чем у представителей европеоидной расы, в связи с чем среди азиатов в настоящее время изучаются эффективность и безопасность дозы симепре-вира 100 мг/сут [36]. У представителей негроидной расы концентрация симепревира в сыворотке крови сопоставима с таковой у представителей европеоидной расы.
Симепревир обладает легкой фотосенсибилизацией, в связи с чем больным, применяющим его, рекомендуется защита от ультрафиолетового облучения [37].
В регистрационных исследованиях III фазы C208 (QUEST-1) [38] и С216 (QUEST-2) [39] оценены эффективность и безопасность симепревира в дозе150 мг 1 раза в сутки у первичных больных ХГС. Оба исследования проводились по одной схеме (рис. 3).
В исследовании QUEST-1 приняли участие 394 больных (доля больных с F3 составила 18% в группе симепревира и 18% в контрольной группе, с F4 — 12 и 13% соответственно, доля субгенотипа 1a — 56% в группе симепревира и 57% в контрольной группе). В исследовании QUEST-2 принял участие 391 больной (доля больных с F3 составила 14,5% в группе симепревира и 11,2% в контрольной группе, с F4 — 6,9 и 11,2% соответственно, доля субгенотипа 1b — 58,4% в группе симепревира и 57,5% в контрольной группе). Результаты исследований QUEST-1 и QUEST-2 представлены на рис. 4.
В исследовании QUEST-1 частота достижения СВО в группе симепревира превышала таковую в контрольной группе на 30% (см. рис. 4), при этом большинство больных получили 24-недель-ный курс ПВТ исходя из принципа ПВТ, основанной на ВО с достижением очень высоких показателей СВО (рис. 5). Аналогичные результаты продемонстрированы в исследовании QUEST-2 (см. рис. 4, 5). У больных, не соответствовавших критериям сокращения курса лечения и получавших ПВТ в течение 48 нед (15% в QUEST-1 и 8,6% в QUEST-2), частота достижения СВО составила 21% (QUEST-1) и 31,8% (QUEST-2). Общая частота неэффективности во время лечения (отсутствие достижения ави-ремии) по данным исследования QUEST-1 составила 9% (в контроле 34%), а частота рецидива — 9% (в контроле 21%), общая частота неэффективности лечения (отсутствие достижения ави-ремии) в исследовании QUEST-2 составила 7% (в контроле 32%), а частота рецидива — 13% (в контроле 24%) (табл. 1).
В исследовании QUEST-1 у 92% больных, не достигших СВО на фоне терапии с симепревиром, выявлены мутации резистентности: при субгенотипе 1a — R155K ± мутации в позициях 80 и/или 168, при субгенотипе 1b — D168V. В исследовании QUEST-2 у 97,6% больных, не достигших СВО на фоне терапии с симепревиром, выявлены мутации резистентности: при субгенотипе 1a — R155K ± мутации в позициях 80 и/или 168, при субгенотипе 1b — D168V, Q80R + D168E.
Переносимость симепревира сопоставима с таковой в контрольной группе. Несколько чаще при приеме симепревира отмечались изолированная гипербилирубинемия, а также кожная сыпь и фотосенсибилизация, в то время как в 97% случаев сыпь была I и II степени тяжести. Основные НЯ были обусловлены базовыми противовирусными препаратами (при оценке качества жизни больных во время ПВТ симепревир в сравнении с плацебо не увеличивал частоту слабости и снижение работоспособности). Частота развития анемии была одинаковой.
Для максимальной объективизации данных по эффективности у первичных больных ХГС выполнено объединение данных исследований QUEST-1 и QUEST-2 (рис. 6): симепревир в составе комбинированной терапии в значительной степени превосходил по эффективности двухкомпонентную терапию (80 и 50% соответственно). В европейской популяции больных, в которой суммарная доля HCV субгенотипа 1а среди больных с 1-м геноти-
Псрончмые больные или больные с реццдивом (1-й генотип HCV)
/ \
Ич^чля 12
I
24
С ГСП, ОГЛИ Ч4?рс3 4
48
ir
РНК HCV <25 ИБмл
Снмепр?вир 160 мг.сут и через 12 мл - ьпнр£ымя
+ ПР ПР ПР
ПлгЩр-fki + TIP ПР
Рис. 3. Схема исследований QUEST-1 и QUEST-2.
Здесь и на рис. 4—11: П — Пег-ИФН-а, Р — рибавирин.
Рис. 4. Эффективность ПВТ по данным исследований QUEST-1 и QUEST-2.
Здесь и на рис. 5—7: С — симепревир.
Таблица 1. Показатели неэффективности ПВТ в исследованиях QUEST-1 и QUEST-2
"7~Г~ Z QUEST-1 QUEST-2 Неэффективность терапии, % -
симепревир плацебо симепревир плацебо
Отсутствие достижения авиремии к окончанию лечения 9,0 21,0 7,0 32,1
Рецидив 6,8 66,2 12,7 23,9
пом составляет всего 20% (в США достигает 50%), эффективность трехкомпонентной терапии с симепревиром по объединенным данным исследований QUEST-1 и QUEST-2 достигает 87%. Это позволяет рассчитывать на исключительно высокую эффективность симепревира в Российской Федерации у первичных больных ХГС, поскольку доминирующим (на 97—99%) в российской популяции является ИСУ субгенотипа 1Ь. Это предположение подтверждается высокой частотой достижения СВО, дости-
гающей 85% у больных с HCV субгенотипа 1b по объединенным данным исследований QUEST-1 и QUEST-2. Интересно, что в европейской популяции больных из исследований QUEST-1 и QUEST-2 даже при наличии неблагоприятного генотипа ТТ ИЛ-28В (rs12979860) частота БВО достигает 83%, при этом среди этих больных с БВО частота СВО составляет 76%.
При анализе объединенных данных симепревир по сравнению с плацебо обладал значимым преимуществом у больных ХГС
Рис. 5. Частота 24-недельного курса лечения и эффективность лечения в группе симепревира по данным исследований QUEST-1 и QUEST-2.
Рис. 6. Эффективность ПВТ по объединенным данным исследований QUEST-1 и QUEST-2.
с различными генотипами ИЛ-28В (рис. 7, а), стадиями ФП (рис. 7, б), субгенотипами ИСУ (рис. 7, в), в то время как при наличии мутации Q80K №3-протеазы при субгенотипе 1а преимуществ симепревира перед плацебо не продемонстрировано (рис. 7, г). В то же время в отсутствие полиморфизма Q80K эффективность симепревира при субгенотипе 1а сопоставима с таковой при субгенотипе 1Ь (см. рис. 7, г).
Частота достижения БВО (авиремия через 4 нед трехкомпо-нентной ПВТ с симепревиром) по объединенным данным исследований QUEST-1 и QUEST-2 составила 78%, при этом в результате суммарно 24-недельной ПВТ частота достижения СВО до-
стигла 90%. Важно, что у первичных больных ХГС с ФП F3 и F4 стадии частота достижения БВО составила 68 и 67% соответственно. При этом частота достижения СВО у больных с БВО при F3 достигла 86%, а при F4 — 75%.
Необходимо указать, что в исследовании QUEST-2 также проводилась сравнительная оценка эффективности и безопасности различных Пег-ИФН-а (Пег-ИФН-а^ и Пег-ИФН-а2Ь) в комбинации с рибавирином и симепревиром/плацебо, показавшее их полную сопоставимость (табл. 2). Это позволяет с равной вероятностью достижения успеха в клинической практике использовать и Пег-ИФН-а , и Пег-ИФН-а .
2а' 2b
Резистентность к симепревиру. В настоящее время резистентность к симепревиру хорошо охарактеризована: замены аминокислот в Ш3-протеазе HCV F43, Q80, S122, R155, A156 и/или D168 снижают противовирусную активность симепревира. Мутации D168V или A, и R155K (высокоуровневые мутации) и Q80K или R, S122R и D168E (низкоуровневые мутации) ассоциируются с неэффективностью терапии. Мутации Q80G или L, S122G, N или T не влияют на чувствительность к симепревиру. В то же время мутации №3-протеазы в позициях 80,122,115 и/или 168, являющиеся низкоуровневыми при мономутациях, значимо снижают чувствительность к симепревиру при их комбинации [39, 40].
Исходный полиморфизм NS3 HCV, определяющий наличие резистентности, в целом отмечается редко (1,3% суммарно по данным исследований II и III фазы), за исключением низкорезистентного полиморфизма Q80K (снижение активности симепре-вира в 7,7 и 9,3 раза при субгенотипах 1b и 1a соответственно), исходная частота которого в исследованиях с симепревиром составила 29,5% при субгенотипе 1а (Европа 19%, США 48%), в то время как при субгенотипе 1b выявлялась всего у 0,5% больных [40]. Таким образом, мутация Q80K преимущественно свойственна только субгенотипу 1a и распространена в определенных регионах мира (например, в США) и не актуальна для Российской Федерации в связи с низкой распространенностью субгенотипа 1a.
Все мутации резистентности к симепревиру перекрестны с телапревиром, боцепревиром и другими ингибиторами NS3/4A-протеазы и не позволяют использовать симепревир после неудачного лечения телапревиром или боцепревиром, и наоборот — те-лапревир и боцепревир после неудачного лечения симепревиром.
Безопасность. В доклинических исследованиях in vitro и in vivo симепревир не продемонстрировал генотоксичности, нарушения фертильности, эмбрио- и фетотоксичности, пре- и пост-натального развития.
Клиническая безопасность оценена в 38 исследованиях суммарно у 1153 больных ХГС и 806 добровольцах, при этом 1153 больных получали симепревир в зарегистрированной дозе (150 мг) в течение 12 нед. Данные по безопасности приводятся на основании объединения результатов исследований QUEST-1, QUEST-2 и HPC3007 (781 больной ХГС), при этом основное внимание уделялось первым 12 нед лечения.
Частота и спектр НЯ в группе больных, получавших симепревир, сопоставима с таковой в контрольной группе, т.е. безопасность трехкомпонентной ПВТ с симепревиром соответствует безопасности двухкомпонентной терапии Пег-ИФН-а и рибави-рином. Хотя бы по одному НЯ зарегистрировано у 95,3%, получавших симепревир, и 94,7% пациентов в контрольной группе. Большинство НЯ были I и II степени. НЯ III и IV степени описаны у 22,9% больных, получавших симепревир, и у 24,7% в контрольной группе. НЯ, ассоциированные с симепревиром плацебо, развились у 69,4% больных, получавших симепревир, и у 57,7% больных в контрольной группе.
Среди НЯ с частотой >25% в группе больных, получавших симепревир, были слабость (35,6%), головная боль (33,2%), грип-поподобный синдром (26%), т.е. они связаны с базовыми противовирусными препаратами — Пег-ИФН-а и рибавирином. Частота развития аналогичных симптомов в контрольной группе была такой же. С разницей более 5% в группе симепревира указан только кожный зуд (20,6 и 13,6% соответственно).
Частота НЯ, связанных с плацебо/симепревиром и приведших к досрочному прекращению ПВТ, составила 6,7% в группе симепревира и 66,5% в группе плацебо (в основном в связи с дей-
Таблица 2. Эффективность разных ПЕГ-ИФН-а в комбинации с рибавирином и симепревиром/плацебо
СВО12, % Симепревир (п=257) Плацебо (п=134) р
Все больные 81,3 50,0 <0,001
Тип Пег-ИФН-а:
Пег-ИФН-а2а (рандомизация) 88,3 62,2 <0,001
Пег-ИФН-а^ (рандомизация) 77,5 41,9 <0,001
Пег-ИФН-а2. (без рандомизации^^ 79,0 45,7 <0,001
Рис. 7. Частота достижения СВО по объединенным данным исследований рЦ1Е8Т-1 и риЕ8Т-2 в зависимости от генотипа ИЛ-28В (а), стадии ФП (б), субгенотипа ИСУ (в) и полиморфизма рвОК при субгенотипе 1а (г).
ствием правил остановки на этапе «неделя 4». В течение первых 12 нед ПВТ 1,8% больных в группе симепревира и 1,3% больных в группе плацебо досрочно прекратили лечение из-за НЯ. В группе симепревира наиболее частой причиной досрочного прекращения лечения явилась кожная сыпь — 0,6% (в группе плацебо 0). В исследовании QUEST-1 7,8% больных в группе симепревира и 4,5% в группе плацебо прекратили досрочно лечение из-за НЯ, при этом кожная сыпь и гипербилирубинемия в группе симепревира явились основными причинами — 1 и 0,8% соответственно (в группе плацебо эти причины не описаны).
Важно, что параметры безопасности трехкомпонентной ПВТ с симепревиром не зависят от стадии ФП.
Таким образом, безопасность симепревира стоит признать хорошей, понимая, что основной спектр НЯ обусловлен действием базовых противовирусных препаратов — Пег-ИФН-а и рибавирином, т.е. безопасность трехкомпонентной ПВТ с си-мепревиром соответствует безопасности двухкомпонентной ПВТ Пег-ИФН-а и рибавирином. В этом аспекте особенно важно, что у первичных больных ХГС суммарная продолжительность ПВТ с симепревиром составляет всегда 24 нед независимо от стадии ФП. При проведении трехкомпонентной ПВТ с симепревиром не требуется дополнительного специфического мониторинга. Необходимо обращать внимание на уровень би-
лирубина, легкое транзиторное повышение которого может быть связано с применением симепревира, однако не требует коррекции. Важно, что симепревир не повышает частоту развития и глубину анемии, включая больных на стадии компенсированного ЦП.
Правила досрочного прекращения терапии. Полученные в различных исследованиях с симепревиром данные позволили сформулировать правила прекращения терапии. Они основаны на следующем: при достижении уровня РНК ИСУ менее 25 МЕ/мл через 4 нед лечения (даже если при этом выявляется РНК) и неопределяемого уровня РНК ИСУ через 12 нед лечения частота достижения СВО является высокой; частота достижения СВО является крайне низкой через 4 и 12 нед лечения при выявляемой РНК ИСУ (т.е. >25 МЕ/мл).
Аналогична ситуация на этапе лечения в 24 нед: частота достижения СВО является крайне низкой при уровне РНК ИСУ >25 МЕ/мл и, наоборот, высокой при авиремии на этом сроке лечения.
Таким образом, при применении трехкомпонентной ПВТ с симепревиром используются правила прекращения неэффективного лечения: если через 4, 12 и 24 нед лечения уровень РНК ИСУ >25 МЕ/мл, то лечение должно быть прекращено. Правила досрочного прекращения ПВТ действуют менее чем у 5% больных и
Симепревир + Пег-ИФН-а * рибавирин j Пег-ИФН-а * рибавирин
I-1-1
Недели 0 12 24
Рис. 8. Схема ПВТ с симепревиром, зарегистрированная для первичных больных ХГС, включая больных с компенсированным ЦП.
обеспечивают профилактику усугубления резистентности к си-мепревиру [41].
Практические аспекты трехкомпонентной ПВТ с симепревиром. Симепревир принимают в виде одной капсулы 150 мг 1 раз в день с едой в течение первых 12 нед лечения [42]. Базовые противовирусные препараты используют в традиционных режимах: Пег-ИФН-а2а 180 мкг/нед или Пег-ИФН-а2Ь 1,5 мкг/кг/нед и ри-бавирин 1000-1200 мг/сут [42].
В настоящее время зарегистрированы следующие схемы назначения симепревира для первичных больных ХГС, в том числе на стадии ЦП (рис. 8) [43]: 12 нед — симепревир + Пег-ИФН-а (2а или 2Ь) + рибавирин и 12 нед — Пег-ИФН-а (2а или 2Ь) + рибавирин. При этом 88,1% всех первичных больных могут рассчитывать на 24-недельную ПВТ с частотой достижения СВО 88,2%. Если исключить больных с субгенотипом 1а с предсуще-ствующей мутацией резистентности Q80K, то 91,8% первичных больных могут рассчитывать на 24-недельную ПВТ с частотой достижения СВО 85,7%. Надо заметить, что только 41,7% первичных больных, которым согласно вирусологическому ответу назначено лечение в течение 48 нед, завершили его, и, таким образом, только 2% всех больных из исследований III фазы получали лечение в течение 48 нед. С учетом того, что доля больных, перешедших на 48-недельную терапию, ничтожно мала, в рекомендациях (в инструкции к препарату) всем первичным больным (включая больных с компенсированным ЦП) прописана 24-не-дельная ПВТ. Впрочем, это не исключает использования в клинической практике принципов ПВТ, основанной на ВО.
Показано, что неэффективность ПВТ с симепревиром определяется формированием высокоуровневыми мутациями резистентности, отличающимся при субгенотипах 1а и 1Ь. При субгенотипе 1а исходный полиморфизм Q80K приводит к ухудшению
результатов ПВТ, поэтому для оценки шанса на СВО рекомендовано его определение до начала ПВТ для обсуждения альтернативного лечения, хотя наличие мутации Q80K при субгенотипе 1а не может быть причиной отказа в назначении симепревира [44].
Заключение
У первичных больных ХГС симепревир в составе комбинированной ПВТ является высоко эффективным и обеспечивает СВО в 80,4% случаев (в контроле — 50%, результаты исследований QUEST-1 + QUEST-2). Исходя из особенностей российской популяции больных (абсолютное доминирование ИСУ субгенотипа 1Ь) предполагается исключительно высокая эффективность симепревира в Российской Федерации (СВО более 90%).
У всех первичных больных (в том числе на стадии компенсированного ЦП) длительность трехкомпонентной терапии с симе-превиром составляет суммарно 24 нед. С учетом правил отмены терапии по результатам регистрационных исследований (QUEST-1 + QUEST-2) 88,1% первичных больных ХГС независимо от стадии ФП могут рассчитывать на БВО, при этом 88,2% достигают СВО.
Симепревир в составе комбинированной ПВТ обеспечивает максимальную частоту достижения СВО (по сравнению с двух-компонентной ПВТ) независимо от пола, возраста, расы, ИМТ, исходной ВН, генотипа ИЛ-28В, стадии ФП (в том числе у больных с компенсированным ЦП), субгенотипа ИСУ 1-го генотипа в отсутствие предсуществующей мутации Q80K. В этом аспекте принципиально важно, что в российской популяции больных ХГС, инфицированных ИСУ 1-го генотипа, исключительно доминирует субгенотип 1Ь, делающих проблему предсуществую-щей мутации Q80K незначимой.
Безопасность симепревира в составе трехкомпонентной ПВТ по профилю НЯ сравнима с контрольной группой (Пег-ИФН-а + рибавирин), т.е. соответствует безопасности двухком-понентной терапии. Больным, принимающим симепревир, необходимо рекомендовать использование средств, защищающих от ультрафиолетовых лучей, при нахождении в условиях повышенной инсоляции.
Однократное в сутки использование симепревира (150 мг — 1 таблетка после еды) обеспечивает высокую мотивацию больных к ПВТ ввиду удобства приема препарата.
Таким образом, в настоящее время в Российской Федерации трехкомпонентная ПВТ с симепревиром представляет для первичных больных ХГС (в том числе на стадии компенсированного ЦП) терапию выбора среди доступных вариантов лечения исходя из показателей эффективности и безопасности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Global Alert and Response (GAR). Hepatitis C. Доступно на: www.who.int
2. Гордовская Н.Б., Козловская Л.В., Милованова С.Ю. и др. Кри-оглобулинемический васкулит с поражением почек, ассоциированный с вирусом гепатита С: современные возможности лечения. Тер арх 2013; 6, 78—84.
3. Mohd H.K., Groeger J., Flaxman A.D., Wiersma S.T. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: New estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology 2013; 57 (4): 1333—1342.
4. Hope V.D., Eramova I., Capurro D., Donoghoe M.C. Prevalence and estimation of hepatitis B and C infections in the WHO European Region: a review of data focusing on the countries outside the European Union and the European Free Trade Association. Epidemiol Infect 2014; 142 (2): 270—286.
5. www.fcgsen.ru
6. Te H.S., Jensen D.M. Epidemiology of hepatitis B and C viruses: a global overview. Clin Liver Dis 2010; 14 (1): 1—21.
7. Negro F, Alberti A. The global health burden of hepatitis C virus infection. Liver Int 2011; 31 Suppl 2: 1—3.
8. cf16.hc.ru/~rcvhru/
9. Jesudian A.B., de Jong Y.P., Jacobson I.M. Emerging therapeutic targets for hepatitis C virus infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11 (6): 612—619.
10. EASL Clinical Practice Guidelines, management of hepatitis C virus infection. European Association for Study of Liver. J Hepatol 2014; 60 (2): 392—420.
11. Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. Доступно на: www.hcvguidelines.org/full-report/introduction
12. van der Meer A.J., Veldt B.J., Feld J.J. et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012; 308 (24): 2584—2593.
13. Deuffic-Burban S., Deltenre P., Buti M. et al. Predicted effects of treatment for HCV infection vary among European countries. Gastroenterology 2012; 143 (4): 974—985.
14. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 55 (2): 245—264.
15. Ghany M.G., Strader D.B., Thomas D.L., Seeff L.B.; American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009; 49 (4): 1335—1374.
16. Thomas R.M., Brems J.J., Guzman-Hartman G. et al. Infection with chronic hepatitis C virus and liver transplantation: a role for interferon therapy before transplantation. Liver Transpl 2003; 9 (9): 905—915.
17. Mutimer D.J., Lok A. Management of HBV- and HCV-induced end stage liver disease. Gut 2012; 61 Suppl 1: i59—67.
18. Everson G.T., Trotter J., Forman L. et al. Treatment of advanced hepatitis C with a low accelerating dosage regimen of antiviral therapy. Hepatology 2005; 42 (2): 255—262.
19. Ghany M.G., Nelson D.R., Strader D.B. et al. Genotype 1 HCV treatment guidelines. Hepatology 2011; 54: 1433—1444.
20. Sherman K.E., Flamm S.L., Afdhal N.H. et al.; ILLUMINATE Study Team. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 365 (11): 1014—1024.
21. McHutchison J.G., Everson G.T., Gordon S.C. et al.; PROVE1 Study Team. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2009; 360 (18): 1827—1838.
22. Hézode C, Forestier N, Dusheiko G. et al.; PROVE2 Study Team. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection. N Engl J Med 2009; 360 (18): 1839—1850.
23. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G. et al.; ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364 (25): 2405—2416.
24. Kwo P. Y, Lawitz E.J., McCone J. et al.; SPRINT-1 investigators. Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor, in combination with peginterferon alfa-2b and ribavirin in treatment-naive patients with genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT-1): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet 2010; 376 (9742): 705—716.
25. Poordad F., McCone J. Jr, Bacon B.R. et al.; SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364 (13): 1195—1206.
26. Nelson D.R., Poordad F., Feld J.J. et al., on behalf ofthe CONCISE Study Team. High SVR rates (SVR4) for 12-week total telaprevir combination therapy in IL28B CC treatment-naives and prior relapsers with G1 chronic hepatitis C: Concise interim analyses. 48 th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, April 24—28, 2013, Amsterdam, Netherlands; abstract 881.
27. Абдурахманов Д.Т., Морозов В.Г., Никитин И.Г. и др. Безопасность и эффективность телапревира в лечении хронического гепатита С у больных российской популяции, включенных в исследование по программе раннего доступа. Рос журн гепа-тол, гастроэнтерол, колопроктол 2014; 1: 39—46.
28. Hézode C, Fontaine H, Dorival C. et al.; CUPIC Study Group. Triple therapy in treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access
Programme (ANRS CO20-CUPIC) — NCT01514890. J Hepatol 2013; 59 (3): 434—441.
29. Lin T.I., Lenz O., Fanning G. et al. In vitro activity and preclinical profile of TMC435350, a potent hepatitis C virus protease inhibitor. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53 (4): 1377— 1385.
30. Reesink H., Verloes R., Farha K.A. Safety of the HCV protease inhibitor TMC435350 in healthy volunteers and safety and activity in chronic hepatitis C infected individuals: a phase I study. EASL, 2008, Milan, Italy, A. 64.
31. Simmen K., Verloes R., Abou Farha K. Results of a phase I placebo-controlled trial in healthy volunteers to examine the safety, tolerability, and pharmacokinetics of the HCV protease inhibitor TMC435350 after single and repeated dosing. AASLD, 2007, Boston, A. 1318.
32. Tsantrizos Y.S. TMC-435, an NS3/4A protease inhibitor for the treatment of HCV infection. Curr Opin Investig Drugs 2009; 10 (8): 871—881.
33. HuismanM.T., Snoeys J., Monbaliu J. In vitro studies investigating the mechanism of interaction between TMC435 and hepatic transporters. AASLD, 2010, Boston, A. 278.
34. Kiser J.J., Burton J.R. Jr., Everson G.T. Drug-drug interactions during antiviral therapy for chronic hepatitis C. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 10 (10): 596—606.
35. Reesink H.W., Fanning G.C., Farha K.A. et al. Rapid HCV-RNA decline with once daily TMC435: a phase I study in healthy volunteers and hepatitis C patients. Gastroenterology 2010; 138 (3): 913—921.
36. Hayashi N., Seto C., Kato M. et al. Once-daily simeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin for treatment-naive hepatitis C genotype 1-infected patients in Japan: the DRAGON study. J Gastroenterol 2014; 49 (1): 138—147.
37. Cummings M.D., Lindberg J., Lin T.I. et al. Induced-fit binding of the macrocyclic noncovalent inhibitor TMC435 to its HCV NS3/ NS4A protease target. Angew Chem Int Ed Engl 2010; 49 (9): 1652—1655.
38. Jacobson I.M., Dore G.J., Foster G.R. et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2014; 384 (9941): 403—413.
39. Jacobson I.M., Dore G.J., Foster G.R. et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2014; 384 (9941): 403—413.
40. Xue W., Pan D., Yang Y. et al. Molecular modeling study on the resistance mechanism of HCV NS3/4A serine protease mutants R155K, A156V and D168A to TMC435. Antiviral Res 2012; 93 (1): 126—137.
41. Maekawa S., Enomoto N. Once-daily simeprevir in combination with pegylated-interferon and ribavirin: a new horizon in the era of direct-acting antiviral agent therapy for chronic hepatitis C. J Gastroenterol 2014; 49 (1): 163—164.
42. Talwani R., Heil E.L., Gilliam B.L., Temesgen Z. Simeprevir: a macrocyclic HCV protease inhibitor. Drugs Today (Barc) 2013; 49 (12): 769—779.
43. Vaidya A., Perry C.M. Simeprevir: first global approval. Drugs 2013; 73 (18): 2093—2106.
44. You D.M., Pockros P.J. Simeprevir for the treatment of chronic hepatitis C. Expert Opin Pharmacother 2013; 14 (18): 2581— 2589.
Поступила 25.08.2014
