CC BY
419
Оригинальная статья
DOI: 10.15690/pf.v12i4.1420
О.А. Клочкова1, А.Л. Куренков1, Х.М. Каримова1, Б.И. Бурсагова1, Л.С. Намазова-Баранова1, 2, 3, Л.М. Кузенкова1, А.М. Мамедьяров1, Г.М. Дворяковская1
1 Научный центр здоровья детей, Москва, Российская Федерация
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, Российская Федерация
3 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Российская Федерация
Сиалорея у пациентов с детским церебральным параличом: эффективность применения ботулинотерапии
Контактная информация:
Клочкова Ольга Андреевна, кандидат медицинских наук, врач отделения восстановительного лечения детей с болезнями нервной системы НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения ФГБНУ «НЦЗД»
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1, тел.: +7 (499) 134-01-69, e-mail: [email protected] Статья поступила: 21.02.2015 г., принята к печати: 06.07.2015 г.
Обоснование. Избыточное слюнотечение (сиалорея) — значимая медицинская и социальная проблема пациентов с детским церебральным параличом (ДЦП). В последние десятилетия активно разрабатываются методы лечения, направленные на купирование сиалореи при ДЦП. Цель: оценить эффективность и безопасность однократных и повторных инъекций ботулотоксина типа А (БТА) для коррекции сиалореи у детей с церебральным параличом. Пациенты: 13 детей (от 2 лет до 14 лет 7 мес) со спастическими формами ДЦП и сиалореей, не поддающейся коррекции немедикаментозными методами. Методы. Тяжесть сиалореи определяли по Шкале оценки слюнотечения (Drooling Impact Scale, DIS) до инъекций БТА, через 1, 3 и 6 мес после инъекций. Инъекции осуществляли под контролем ультразвукового исследования в околоушные и подчелюстные слюнные железы одним из двух видов препаратов БТА: соответственно, 5 детям 1-й группы (суммарная доза препарата для всех слюнных желез 120-320 Ед; Ме 3,8-14,5 Ед/кг) и 8 пациентам 2-й группы (суммарная доза препарата для всех слюнных желез 30-100 Ед; Ме 2,5-4,5 Ед/кг). Медиана исходных показателей по DIS в первой группе составила 77 (от 64 до 90), во второй группе — 58 (от 53 до 66) баллов. Результаты. Через 1 мес после инъекции БТА снижение показателей по DIS на 20 и более баллов зафиксировано у 6 (46,2%) пациентов, на 10-19 баллов — у 7 (53,8%); стойких нежелательных явлений не отмечалось. Различий в эффективности терапии в обеих группах пациентов не выявлено. В среднем выраженность слюнотечения через 1 мес после инъекции снижалась на 30% от исходного уровня. Через 3 мес у 2 пациентов (15,4%) сохранялось снижение показателей DIS более 20 баллов, у 6 детей (46,2%) — на 10 баллов. Через 6 мес после инъекций БТА все пациенты вернулись практически к исходному уровню слюнотечения. Сходные изменения степени слюнотечения отмечались и при повторных инъекциях БТА. Значимой зависимости между уровнем слюнотечения по шкале DIS и уровнем общего моторного развития по классификации GMFCS не отмечалось. Заключение. Продемонстрировано выраженное снижение сиалореи при помощи инъекций БТА в слюнные железы у детей с ДЦП, при этом максимальный эффект был достигнут через 2-4 нед после инъекции и сохранялся до 3 мес после лечения. Ключевые слова: детский церебральный паралич, сиалорея, слюнотечение, ботулинический токсин типа А, ботули-нотерапия, Шкала оценки слюнотечения, шкала GMFCS.
(Для цитирования: Клочкова О. А., Куренков А. Л., Каримова Х. М., Бурсагова Б. И., Намазова-Баранова Л. С., Кузенкова Л. М., Мамедьяров А. М., Дворяковская Г. М. Сиалорея у пациентов с детским церебральным параличом: эффективность применения ботулинотерапии. Педиатрическая фармакология. 2015; 12 (4): 398-406. doi: 10.15690/ pf.v12i4.1420)
398
ВВЕДЕНИЕ
Симптомы. Нарушение моторно-двигательных функций (в частности поддержание позы) — ведущий симптом в клинической картине детского церебрального паралича (ДЦП) [1]. Вместе с тем патологические изменения в двигательном аппарате при ДЦП нередко сопровождаются когнитивными и речевыми дисфункциями, симптоматической эпилепсией, сенсорным дефицитом и другими симптомами, представляющими как прямое следствие повреждения центральной нервной системы, так и вторичные осложнения.
Одним из сопутствующих симптомов ДЦП является гиперсаливация (у 10-38% пациентов) [2]. Сиалорея —
избыточное выделение слюны за пределы полости рта, в норме характерное для младенцев и уменьшающееся по мере развития ребенка в возрасте от 15 до 36 мес. Слюнотечение считается патологическим после 4 лет жизни, при этом рассматривается и как изолированный симптом, и как сопутствующая проблема при различных неврологических заболеваниях (ДЦП, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз) или побочный эффект от приема лекарственных препаратов [3, 4].
Причины возникновения. Причиной сиалореи может быть как избыточная продукция слюны (идио-патическая или обусловленная приемом лекарств), так
и дискоординация механизмов контроля перемещения слюны в полости рта и глотания.
Секреция слюны контролируется рефлекторно. Афферентный стимул от хеморецепторов вкусовых сосочков языка и механорецепторов периодонтальной связки по волокнам V, VII, IX и X пар черепных нервов поступает в слюноотделительные ядра продолговатого мозга. Эфферентная регуляция является преимущественно парасимпатической и осуществляется посредством VII пары черепно-мозговых нервов, иннервирующих подъязычную, подчелюстную и мелкие слюнные железы, а также IX пары, иннервирующей околоушные железы [5].
При ДЦП, как и при большинстве неврологических заболеваний, сиалорея развивается не столько в результате гиперсаливации, сколько вследствие нарушения нейромышечной регуляции и рефлекторного глотания при механическом и пищевом стимуле [6-8]. Спонтанное глотание — важный элемент непроизвольного контроля слюнотечения. Нейромышечная регуляция глотания подразумевает координированную работу мышц полости рта, гортани, глотки и пищевода. Фаза глотания, проходящая во рту, находится под произвольным контролем в отличие от непроизвольной координации мышц глотки и пищевода [9]. Однако, даже произвольная фаза глотания бывает нарушена дискоординацией работы орофациальной мускулатуры и мышц неба с работой языка, что приводит к выталкиванию слюны в передние отделы ротовой полости. Дискоординация орофациаль-ной мускулатуры ведет к нарушению инициации рефлекса глотания, препятствуя дальнейшему прохождению слюны в глотку и пищевод. Таким образом, у детей с неврологической патологией слюнотечение, в первую очередь, является результатом нарушения работы языка и/или бульбарного контроля, а не избыточного слюно-
отделения [10]. Исключение могут составлять пациенты с гиперкинетическими формами ДЦП, у которых сиалорея может быть следствием гиперкинетических движений оральной мускулатуры [7].
Распространенность сиалореи среди пациентов с ДЦП высока — до 58% детей, посещающих специализированные учебные учреждения [11], при этом до 33% страдают тяжелыми формами. Согласно регистру пациентов с ДЦП в Северной Ирландии, до 20% всех детей с церебральным параличом страдает от выраженного слюнотечения [12].
Осложнения. Независимо от причины, сиалорея влияет как на медицинские, так и на социальные аспекты жизни пациентов с ДЦП и членов их семей. Осложнениями являются потери жидкости, электролитов и белка со слюной; развитие периорального дерматита (зачастую поражения кожи рук, шеи и др.); повторные аспирации слюны; ограничение социальных контактов ребенка, а также повышение нагрузки на ухаживающих лиц — необходимость частой смены и стирки одежды ребенка, уборка и очищение от слюны предметов мебели, игрушек и т. д. Родители пациентов с сиалореей зачастую вынуждены ограничивать доступ ребенка к окружающим предметам, а также непроизвольно сужать круг контактов пациента и всей семьи, что усугубляет социальную депривацию данной группы больных.
Лечение. Сиалорея при ДЦП трудно поддается лечению. Выделяют консервативные и инвазивные методы снижения слюнотечения. К консервативным относят коррекцию диеты и образа питания, упражнения для оральной мускулатуры, логопедический массаж, использование интраоральных приспособлений для адсорбции слюны и тренировки ее глотания, к медикаментозным — лечение антихолинергическими и анти-
399
O.A. Klochkova1, A.L. Kurenkov1, H.M. Karimova1, B.I. Bursagova1, L.S. Namazova-Baranova1'2 3, L.M. Kuzenkova1, A.M. Mamedyarov1, G.M. Dvoryakovskaya1
1 Scientific Centre of Children's Health, Moscow, Russian Federation
2 I.M. Sechenov First Moscow Medical State University, Moscow, Russian Federation
3 N.I. Pirogov Russian National Scientific Research Medical University, Moscow, Russian Federation
Drooling in Patients with Cerebral Palsy: The Effectiveness of Botulinum Toxin A Treatment
Background. Drooling (sialorrhea) is a complex medical and social problem of patients with cerebral palsy (CP). During the last decade many methods for drooling correction in CP are under active development. Aim: to evaluate the effectiveness and safety of the first and repeated injections of botulinum toxin A (BTA) for correcting drooling in children with CP. Methods. 13 children (2 years — 14 years 7 months) with spastic forms of CP and drooling resistant to non-drug treatment. Drooling was evaluated with the Drooling Impact Scale — DIS before, 1, 3 and 6 months after the BTA injections. Parotid and submandibular salivary glands were injected under ultrasound control with Dysport — 1 group (5 children) or Botox — 2 group (8 children). The total dose of Dysport for the all glands was 120-320 U (3,8-14,5 U/kg), Botox — 30-100 U (2,5-4,5 U/kg). The median of the basic DIS index was 77 (64-90) points in the first group and 58 (53-66) points in the second group. Results. One month after the BTA injections the DIS index decreased by 20 and more points in 6 (42,2%) patients, by 10-19 points in 7 (53,8%) children. There were no persistent side effects and no difference in the BTA effectiveness between the two groups. The mean decrease of DIS was 30% in both groups. 3 months after the injections 2 patients (15,4%) kept 20 points decrease of the DIS index, 6 patients (46,2%) demonstrated 10 points decrease. 6 months after injections nearly all patients returned to the basic level of drooling. Repeated injections of the BTA demonstrated the same tendency and duration of the DIS changes. There was no significant correlation between the GMFCS level and the drooling intensity. Conclusion. BTA injections into salivary glands of children with CP was an effective and safe method of drooling correction with the maximum effect taking place 2-4 weeks after the injections and a stable effect — 3 months after the injections.
Key words: cerebral palsy, drooling, botulinum toxin A therapy, sialorrhea, drooling impact scale, GMFCS, ultrasound-guided injections. (For citation: Klochkova O. A., Kurenkov A. L., Karimova H. M., Bursagova B. I., Namazova-Baranova L. S., Kuzenkova L. M., Mamedyarov A. M., Dvoryakovskaya G. M. Drooling in Patients with Cerebral Palsy: The Effectiveness of Botulinum Toxin A Treatment. Pediatricheskaya farmakologiya — Pediatric pharmacology. 2015; 12 (4): 398-406. doi: 10.15690/pf.v12i4.1420)
R J H
n
(J R
J
П
a о
рефлюксными препаратами, инъекции ботулинического токсина типа А (БТА) в слюнные железы, а также местную холинолитическую терапию в виде трансдермального введения скополамина. Поведенческая терапия сиало-реи, тренировки оральной мускулатуры используются на протяжении многих десятилетий, однако при больших трудозатратах их эффективность весьма невелика, особенно у пациентов с тяжелой формой слюнотечения [13]. Медикаментозное лечение антихолинергическими препаратами обладает рядом побочных эффектов, обусловленных системным действием препаратов (сухость слизистой оболочки рта, нарушение зрения, задержка мочи, запоры, тахикардия, тошнота и др.). Эффективность антирефлюксной терапии при слюнотечении не была подтверждена в рандомизированных контролируемых исследованиях [14]. Использование топических медикаментов обеспечивает лишь кратковременный эффект.
Хирургические методы лечения включают разнообразные техники по удалению, денервации слюнных желез, транспозиции и лигированию их протоков. Также описана возможность радиационной аблации слюнных желез. Однако, все варианты хирургического и лучевого вмешательства крайне травматичны и применяются преимущественно у пожилых пациентов, не переносящих медикаментозную терапию [15].
Одним из наиболее эффективных и перспективных методов коррекции сиалореи при ДЦП на сегодняшний день является введение препаратов БТА в слюнные железы. Обладая местным антихолинергическим действием, ботулинический токсин способен блокировать не только нервно-мышечную передачу (при его применении с целью снижения спастичности при ДЦП) [16], но и достоверно уменьшать секрецию потовых и слюнных желез, что обусловило расширение его использования по «немоторным» показаниям [17].
Как и в большинстве стран, в России применение инъекций БТА для снижения слюнотечения у детей с ДЦП не входит в перечень официальных назначений к препаратам и может осуществляться лишь off-label, с разрешения локальных этических комитетов медицинских учреждений и добровольного информированного согласия пациентов и/или их законных представителей.
Несмотря на имеющийся положительный международный опыт снижения гиперсаливации при помощи ботулинотерапии [17-19], позволившего оценить доказательность этого метода лечения как уровень В [20], в настоящее время по-прежнему остаются вопросы относительно продолжительности эффекта БТА, его безопасности по сравнению с другими методами. Отсутствуют рекомендации по оптимальному лечению сиалореи при ДЦП, основанные на критериях доказательной медицины [21]. В России в настоящее время не ведется системного изучения проблемы гиперсаливации у пациентов с ДЦП, практически отсутствует опыт применения ботулинотера-пии для коррекции сиалореи у детей с неврологической патологией [22].
Необходимо проведение дополнительных научных исследований эффективности и безопасности данного метода для создания отечественных рекомендаций по выбору пациентов, доз и техник инъекций ботулотоксина при сиалорее у детей с ДЦП, решения вопроса о целесообразности расширения официальных показаний к применению препаратов БТА у детей.
Целью настоящего исследования является оценка эффективности и безопасности однократных и повторных инъекций БТА для коррекции сиалореи у детей с церебральным параличом.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
План исследования
Представляем открытое проспективное исследование эффективности применения инъекций препаратов БТА (Ботокс и Диспорт) для коррекции избыточного слюнотечения у 13 пациентов со спастическими формами ДЦП.
Критерии соответствия
Критериями включения в исследование были:
• возраст пациентов от 2 до 18 лет;
• наличие у пациента спастической формы ДЦП, установленной согласно критериям МКБ-10;
• наличие стойких жалоб на слюнотечение со стороны пациента и/или ухаживающих за ним лиц в течение не менее 6 мес до включения в исследование на фоне проведения поведенческой терапии/логопедических занятий;
• отсутствие указаний на предшествующие инъекции БТА в слюнные железы;
• информированное согласие родителя/законного представителя ребенка на проведение инъекций БТА по показаниям, выходящим за пределы официально зарегистрированных;
• возможность проведения оценки результатов лечения через 1, 3 и 6 мес после инъекции.
Из исследования были исключены пациенты, которым проводилось назначение или отмена других медикаментозных препаратов, влияющих на слюноотделение/ глотание.
Условия проведения
Исследование выполнено в ФГБНУ «Научный центр здоровья детей» в период с февраля 2012 по ноябрь 2014 г.
Описание вмешательства
Всем пациентам, включенным в исследование, проводился стандартный педиатрический и неврологический осмотр, консультация логопеда. Все пациенты до и на момент включения в исследование проходили регулярные занятия с логопедом, в том числе с использованием специальных техник, направленных на уменьшение слюнотечения.
С целью оценки степени тяжести двигательных нарушений и моторного дефицита всех наблюдаемых классифицировали с применением критериев Системы классификации больших моторных функций (Gross Motor Function Classification System, GMFCS) [23]. Оценку тяжести сиалореи проводили с использованием международной валидизированной Шкалы оценки степени слюнотечения (The Drooling Impact Scale, DIS) (табл. 1) [24].
Инъекции проводили в околоушные и подъязычные слюнные железы, симметрично распределяя дозу препаратов между одноименными железами с двух сторон.
Выбор дозы препаратов БТА осуществляли в расчете на массу тела пациента и степень выраженности слюнотечения (табл. 2). Ориентирами при выборе доз служили результаты системного обзора 2012 г. K. Rodwell с соавт. (средняя общая доза на все железы для Диспорта — 140 Ед, для Ботокса — 70 Ед) и рекомендации Международного консенсуса по применению боту-линотерапии при слюнотечении у детей и взрослых [17], согласно которым диапазон доз для одной железы для Диспорта составляет 15-75 Ед (т. е. суммарно до 300 Ед), для Ботокса — 10-50 Ед (до 200 Ед).
Инъекции БТА в слюнные железы проводили одномоментно с инъекциями в скелетные мышцы с целью
400
№ вопроса Вопрос
1 Как часто у Вашего ребенка подтекает слюна? Никогда 123456789 10 Постоянно
2 Насколько выражено слюнотечение? Ребенок сухой 123456789 10 Профузное слюнотечение
3 Сколько раз в день Вам приходится менять ребенку слюнявчики или другую одежду из-за слюнотечения? Однократно 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ^ 10 раз
4 Как часто от Вашего ребенка пахнет слюной? Не часто 123456789 10 Очень часто
5 Какие повреждения кожи возникают у Вашего ребенка из-за слюнотечения? Никаких 123456789 10 Выраженная сыпь
6 Как часто Вам приходится вытирать ребенку рот из-за слюнотечения? Никогда 123456789 10 Постоянно
7 Насколько Вашего ребенка смущает избыточное слюнотечение? Не смущает 123456789 10 Очень смущает
8 Как часто Вам приходится стирать слюну ребенка с игрушек, предметов мебели? Никогда 123456789 10 Постоянно
9 Насколько избыточное слюнотечение мешает повседневной активности ребенка? Нисколько 123456789 10 Очень мешает
10 Насколько избыточное слюнотечение у ребенка нарушает Вашу повседневную жизнь и жизнь других членов семьи? Нисколько 123456789 10 Очень мешает
Сумма баллов
Примечание. Пожалуйста, отметьте степень выраженности каждого признака в течение последней недели.
Таблица 2. Распределение пациентов по группам препаратов ботулотоксина типа А (БТА), уровням моторного развития и дозам БТА для слюнных желез и скелетных мышц
Параметр Группа 1 (Диспорт) Группа 2 (Ботокс)
Пациенты
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Уровень GMFCS I II IV IV V I II II II IV IV IV IV
Возраст пациента к моменту первой инъекции БТА в слюнные железы, мес 127 132 54 175 120 127 135 104 87 25 40 167 60
Суммарная доза БТА, Ед 320 500 310 470 820 790 100 100 160 170 180 135 70 130 170 100 300 280
Доза БТА на кг массы тела пациента, Ед 14,5 22,2 28,2 36,2 24,1 32,9 4,5 4,5 6,9 6,8 6,7 6,4 2,6 11,8 14,2 9,5 7,5 14,0
Суммарная доза БТА в обе слюнные железы, Ед 320 300 140 120 130 180 100 100 100 100 90 70 70 30 30 40 100 80
Доза БТА в обе слюнные железы на кг массы тела пациента, Ед 14,5 13,3 12,7 9,2 3,8 7,5 4,5 4,5 4,4 4,0 3,3 3,3 2,6 2,7 2,5 3,8 2,5 4,0
Доза БТА в обе околоушные железы, Ед 320 300 70 60 70 100 40 40 60 60 60 40 40 30 30 40 50 50
Доза БТА в обе подчелюстные железы, Ед 0 0 70 60 60 80 60 60 40 40 30 30 30 0 0 0 50 30
401
Примечание. Красным цветом выделены дозы препаратов БТА при вторых инъекциях, зеленым цветом — при третьих последовательных инъекциях.
Рис. 1. Проведение инъекций ботулинического токсина типа А в околоушную слюнную железу под контролем ультразвукового исследования
R J H
и о ОС
J
n
а о
в1
1
Рис. 2. Ультразвуковое изображение околоушной слюнной железы
Примечание. А — до введения препарата БТА, Б — после введения препарата БТА (стрелкой указано место введения препарата в железу).
снижения спастичности при наличии соответствующих показаний у 13 пациентов. Седацию или анестезию при проведении инъекции описываемым пациентам не использовали.
Инъекции БТА в слюнные железы осуществляли одним из препаратов БТА: Диспорт (Ipsen Biopharm Ltd., Великобритания) в разведении 200 Ед/мл либо Ботокс (Allergan Pharmaceutical, Ирландия) в разведении 100 Ед/мл. БТА вводили в ткань околоушных и подчелюстных слюнных желез в 1-2 точки в каждую железу с двух сторон, используя иглы толщиной 27 G, длиной 12 мм, под контролем ультразвуковой визуализации (диагностический УЗ-аппарат Accuvix V20 Prestige, Samsung Medison, Южная Корея) с линейным датчиком с частотой 10-12 МГц в режиме визуализации мышечно-костных и поверхностно расположенных мягкотканных структур (рис. 1, 2 А, Б).
Ограничения исследования
К ограничениям исследования относится относительно небольшой размер выборки пациентов, отсутствие детей с III уровнем моторного развития по GMFCS, отсутствие группы контроля. Возможное влияние на результаты исследования также могло оказать использование шкалы DIS, учитывающей субъективную оценку слюнотечения ухаживающими лицами. Вместе с тем именно данная шкала по результатам многих исследований детей с ДЦП показала наибольшую информативность с точки зрения влияния проблемы слюнотечения на возмож-
ность социальной адаптации пациентов и качество жизни членов семьи ребенка с ДЦП.
Исходы исследования
Основной исход исследования
Для оценки результатов коррекции слюнотечения проводили опрос по шкале DIS основного лица, ухаживающего за ребенком, непосредственно перед проведением первой инъекции БТА в слюнные железы, через 1 и 3 мес (минимальный допустимый интервал между повторными инъекциями БТА), а также через 6 мес после инъекции (при отсутствии повторной инъекции ранее этого срока). Результаты признавали отличными при уменьшении показателя по шкале DIS на 20 баллов и более, хорошими — при уменьшении показателей в интервале от 10 до 20 баллов и неудовлетворительными — при разнице показателей менее 10 баллов от исходного уровня, а также при развитии стойкого нежелательного явления.
Анализ в подгруппах
Учитывая различия в молекулярной структуре, технологиях производства и расчете доз для двух препаратов БТА, исходы лечения оценивались раздельно для детей, получавших инъекции препарата Диспорт (группа 1) и Ботокс (группа 2) в слюнные железы. В связи с малым размером выборки и разнородностью участников исследования сопоставление эффективности препаратов в двух группах не проводилось.
Дополнительно оценивалась стабильность используемых доз для коррекции слюнотечения у пациентов, получавших повторные инъекции БТА.
Этическая экспертиза
На использование препаратов БТА по незарегистрированным показаниям было получено согласие Локального этического комитета Научного центра здоровья детей и добровольное информированное согласие законных представителей пациентов.
Статистический анализ
Статистическая обработка результатов исследования выполнена с использованием программы STATISTICA v. 6.1 (Statsoft Inc., США). Размер оцениваемой выборки предварительно не рассчитывался. Для описания центральной тенденции в выборке количественных данных использовали значение медианы (Ме), для описания мер рассеяния — минимальное (min) и максимальное (max) значение, интерквартильный размах (25%; 75%). Учитывая малый размер выборок, полученные результаты в ряде случаев представлены без расчета центральных тенденций.
При анализе взаимосвязи количественного и порядкового признака использовали ранговую корреляцию Спирмена (р). Сравнение двух независимых групп по количественному признаку проводили с использованием непараметрического U-критерия Манна-Уитни. Критический уровень значимости p при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Участники исследования
В исследование было включено 13 детей в возрасте от 2 лет 1 мес до 14 лет 7 мес (Me; 25-75%: 10 лет; 5-11 лет), из них 6 мальчиков и 7 девочек. Трое детей имели одностороннюю форму ДЦП, 10 — двустороннюю. Распределение пациентов по форме ДЦП и уровню
402
моторного развития представлено в табл. 2. Дети с односторонними формами ДЦП имели лучшие показатели общего моторного развития и относились к I (1 человек) и II (2 человека) уровню по GMFCS. В представленной выборке пациентов не оказалось детей с III уровнем моторного развития по GMFCS, в связи с чем участники были дополнительно поделены на подгруппы: с относительно легким двигательным дефектом (GMFCS I-II) — 6, тяжелыми нарушениями (GMFCS IV-V) — 7.
Инъекции препарата Диспорт (группа 1) получили 5 детей, 8 детей — Ботокс (группа 2). В 1-й группе две повторные инъекции Диспорта получил 1 ребенок. Во 2-й группе две повторные инъекции Ботокса получили 3 детей, три повторные инъекции — 1. Возраст детей на момент введения первой инъекции БТА в слюнные железы в 1-й группе составил от 54 до 175 мес (Me 127 мес), во 2-й — от 25 до 167 мес (Me 95 мес). Интервалы между первыми двумя инъекциями в 1-й группе составили от 238 до 270 дней, т. е. в среднем 8-9 мес, между последующими — 233 дня; во 2-й группе пациенты получили повторную дозу БТА в слюнные железы через 180 дней после первого введения препарата. Максимальный срок наблюдения за пациентом, трижды получившим повторные инъекции, составил 17 мес.
Для группы пациентов, получавших Диспорт, суммарная доза препарата для всех слюнных желез колебалась в пределах 120-320 Ед (3,8-14,5 Ед/кг), для пациентов, использовавших Ботокс, — в пределах 30-100 Ед
(2,5-4,5 Ед/кг). У пациентов, которым проводились повторные инъекции БТА, даже в случае увеличения общей суммарной дозы ботулотоксина вводимое количество препарата в слюнные железы оставалось относительно стабильным (см. табл. 2).
Основные результаты исследования
Медиана исходных показателей выраженности слюнотечения по шкале DIS в 1-й группе составила 77 (от 64 до 90), во 2-й — 58 (от 53 до 66) баллов (табл. 3). Значимой зависимости между уровнем слюнотечения по шкале DIS и уровнем общего моторного развития по GMFCS в нашей выборке пациентов установлено не было (г = 0,2; p > 0,05). Сопоставление выраженности слюнотечения у детей с легким (GMFCS I-II) и выраженным (GMFCS IV-V) двигательным дефектом также не показало значимых различий в группах (р = 0,52).
Анализ результатов первичных и повторных инъекций показал, что отличных результатов коррекции слюнотечения (снижения показателей по шкале DIS на 20 баллов и более) удалось достичь у 6, хороших (изменения от 10 до 20 баллов) — у 7 пациентов через 1 мес после первых инъекций. Повторные введения принесли отличные результаты в 3 из 4 случаев, хорошие — у 1 пациента. Неудовлетворительных результатов не зафиксировано. В то же время анализ показателей шкалы DIS через 3 мес после первой инъекции показал, что лишь у 2 из 6 пациентов сохранялось снижение показателей
Таблица 3. Изменения показателей по шкале DIS у пациентов после первой и повторных инъекций препаратов ботулотоксина в слюнные железы
Показатель Группа 1 (Диспорт) Группа 2 (Ботокс)
Пациенты
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Уровень GMFCS I II IV IV V I II II II IV IV IV IV
1-я инъекция
Показатель по шкале DIS Исходный 64 68 90 81 77 62 66 55 53 60 62 54 57
Через 1 мес 42 53 40 60 48 42 50 40 41 41 50 41 35
Через 3 мес 44 55 58 76 46 51 48 52 48 57 45 42
Через 6 мес 59 78 55 59 54 57 55 55
Снижение показателя слюнотечения через 1 мес после 1-й инъекции, % 34,4 22,1 55,6 25,9 37,7 32,3 24,2 27,3 22,6 31,7 19,4 24,1 38,6
2-я инъекция
Показатель по шкале DIS Исходный 78 60 59 60
Через 1 мес 50 37 40 43
Через 3 мес 43 44
Через 6 мес 56 55
Снижение показателя слюнотечения через 1 мес после 2-й инъекции, % 35,9 38,3 32,2 28,3
3-я инъекция
Показатель по шкале DIS Исходный 56
Через 1 мес 38
Снижение показателя слюнотечения через 1 мес после 3-й инъекции, % 32,1
CN И
LO И
о
CN
О
о
se <
CL <
в К
S
и ш т s
CL
S
s
ч
ш
403
Примечание. DIS — Шкала оценки слюнотечения, GMFCS — Система классификации больших моторных функций.
R J H
n
(J R
J
П
a о
DIS более чем на 20 баллов. Через 6 мес после первой инъекции БТА все оцененные пациенты практически вернулись к исходному уровню слюнотечения. Аналогичная тенденция отмечалась у детей, получивших повторные инъекции: клинически значимый эффект наблюдался через 1 мес после инъекции, снижался к 3-му мес наблюдения и практически не отмечался через полгода после введения БТА. Таким образом, средняя длительность клинически значимого снижения слюнотечения в представленной выборке пациентов составила от 1 до 3 мес.
При анализе процентного соотношения выраженности слюнотечения до и через 1 мес (на пике эффективности лечения) после инъекции было установлено, что в обеих группах удавалось снизить показатель по DIS в пределах 19,4-55,6% от исходного уровня (см. табл. 3). Медиана снижения показателя по DIS составила 34,4% для 1-й группы и 25,7% — для 2-й без статистической значимости различий. Среднее изменение показателя DIS в обеих группах — 30,5%. После повторных инъекций снижение выраженности слюнотечения в процентном отношении также соответствовало результатам первой инъекции.
Нежелательные явления
В представленной нами выборке пациентов нежелательное явление — уменьшение вязкости слюны и тран-зиторное усиление слюнотечения в течение первой недели после инъекции БТА — отмечено у 1 ребенка (№ 9). К моменту повторной оценки по шкале DIS через 1 мес после инъекции вязкость слюны восстановилась, и мать девочки отметила некоторые уменьшения симптомов сиалореи. Однако, к 3-му мес наблюдения слюнотечение возобновилось в прежнем объеме.
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР
Девочка С., возраст 4 года 6 мес (пациент № 3).
Из анамнеза: с двух лет наблюдается в НЦЗД по поводу детского церебрального паралича (порок развития головного мозга: билатеральная пахигирия лобно-височ-но-теменных отделов, спастический тетрапарез, грубая задержка психомоторного развития). Уровень развития больших моторных функций — IV. Двигательные навыки: ходит с поддержкой за обе руки, самостоятельно — несколько шагов вдоль опоры. Предпочитает ползать. Умеет вставать у опоры, садиться и сидеть с поддержкой или опорой на руки. Говорит единичные звуки. Себя не обслуживает.
В клинической картине: повышение мышечного тонуса по спастическому типу с выраженным преобладанием справа, эквинусная установка правой стопы,
Рис. 3. Пациентка С., возраст 4 года 6 мес
t
Примечание. А — выраженность слюнотечения до инъекций БТА в слюнные железы, Б — уменьшение слюнотечения и вторичных кожных изменений через 10 дней после инъекций БТА в слюнные железы.
сгибательно-пронаторная установка правой руки, приведение 1-го пальца правой кисти. Отмечается слабость лицевой мускулатуры, псевдобульбарный синдром. Ест протертую пищу.
Помимо двигательных нарушений и задержки психического развития мать ребенка предъявляет жалобы на наличие у девочки выраженного слюнотечения, ограничивающего возможности перемещения ребенка не только за пределами дома, особенно в холодное время года, посещения кабинетов реабилитации, но также в самом доме (рис. 3 А). При опросе по шкале DIS — 90 баллов.
Лечение. Пациентка курсами проходит физическую реабилитацию в НЦЗД и по месту жительства с положительным эффектом, 2 раза в нед — занятия с логопедом. Однократно, за 4 мес до включения в настоящее исследование, девочке проводились инъекции БТА в мышцы правой руки и ноги с выраженным положительным эффектом — устранена патологическая установка конечностей, увеличился объем активных движений. В связи с нарастающей спастичностью мать ребенка обратилась для повторной ботулинотерапии. Ввиду неэффективности консервативных методов коррекции сиалореи предложено одномоментное введение БТА в мышцы правых конечностей и слюнные железы в суммарной дозе 310 Ед (Диспорт), 28,2 Ед/кг (m. gastrocnemius dex. — 80 Ед, m. brachialis dex. — 50 Ед, m. pronator teres dex. — 30 Ед, m. adductor pollicis dex. — 10 Ед, gl. submandibularis dex./sin. — 35/35 Ед, gl. parotis dex./sin. — 35/35 Ед). Заметное снижение степени слюнотечения отмечалось уже через 10 дней после инъекций. Отсутствие постоянного контакта кожи лица со слюной привело к уменьшению ее раздражения и шелушения (рис. 3 Б). При опросе по шкале DIS через 1 мес показатели снизились до 40 баллов. Улучшения сохранялись до 3 мес (58 баллов) и в меньшей степени — до 6 мес после первой инъекции БТА в слюнные железы (78 баллов). Нежелательных явлений не отмечалось. Через полгода после первой инъекции БТА в слюнные железы лечение было проведено повторно и также позволило достичь значимого улучшения. Существенное уменьшение сиа-лореи снизило нагрузку на мать ребенка и позволило приступить к ежедневному посещению специализированного детского сада.
ОБСУЖДЕНИЕ
На представленной выборке пациентов со спастическими формами ДЦП была продемонстрирована эффективность и безопасность использования одного из консервативных методов коррекции слюнотечения — введения ботулинического токсина типа А в мышцы слюнных желез — для детей с неврологической патологией. В исследовании были использованы оба зарегистрированных для применения у детей в РФ препарата БТА — Диспорт и Ботокс. Суммарная доза препарата, вводимого в слюнные железы, составила 120-320 Ед (3,8-14,5 Ед/кг) для Диспорта и 30-100 Ед (2,54,5 Ед/кг) для Ботокса. Использование данных диапазонов доз позволило через 1 мес после инъекции достичь значительного снижения слюнотечения (более 20 баллов по шкале DIS) у 6 (46,2%) пациентов, менее выраженной коррекции сиалореи (10-20 баллов по шкале DIS) — у 7 (53,8%). В среднем выраженность слюнотечения через 1 мес после первой и повторных инъекций снижалась на 30% от исходного уровня по шкале DIS в обеих группах. Первичной неэффективности терапии, стойких нежелательных явлений не отмечалось. Через 3 мес после первичной инъекции БТА в слюнные железы у 2 пациентов
404
(15,4%) сохранялось снижение показателей DIS более 20 баллов, у 6 (46,2%) — на 10 баллов. Через 6 мес после инъекций БТА все пациенты вернулись практически к исходному уровню слюнотечения. Повторные инъекции БТА в слюнные железы были проведены у 4 детей. Во всех случаях сохранялась эффективность коррекции слюнотечения при стабильности доз БТА на килограмм массы тела пациентов (в расчете на слюнные железы).
В целом использованные нами дозы препаратов БТА соответствовали рекомендациям международного консенсуса по коррекции сиалореи у детей и взрослых [17]: для Диспорта — по 15-75 Ед в каждую из 4 желез (т. е. суммарно до 300 Ед), для Ботокса — по 10-50 Ед (до 200 Ед).
Вместе с тем по-прежнему сохраняются противоречия относительно введения ботулотоксина А. Отдельные авторы придерживаются мнения о необходимости симметричного распределения дозы препарата в околоушные и слюнные железы. Так, S. M. Reid с соавт. [25] проводили инъекции Ботокса в дозе 25 Ед в обе околоушные и 25 Ед в обе подчелюстные железы у 48 пациентов с ДЦП и другими неврологическими заболеваниями в возрасте от 6 до 18 лет и достигли максимального результата через 1 мес после инъекций (результаты оценены по шкале DIS). Однако большинство исследователей распределяли препарат БТА в пользу околоушных слюнных желез, считая, что ее больший размер и вклад в выработку слюны требуют большего количества препарата для получения клинического эффекта. K. J. Banerjee с соавт. [26] использовали дозу Ботокса 2 Ед/кг, распределяя 1,4 Ед/кг для обеих околоушных и 0,6 Ед/кг — для подчелюстных желез, получив значимое улучшение к 4-й нед наблюдения у 20 пациентов с ДЦП в возрасте 6-16 лет. R. Savarese с соавт. [27] вводили БТА (Ботокс) пациентам с ДЦП только в околоушные железы в дозах от 15 Ед в каждую железу до 25 Ед. A. H. Alrefai [28] и G. Lagalla c соавт. [29] также использовали инъекции Диспорта только в околоушные железы пациентам с ДЦП и болезнью Паркинсона в дозе по 50 Ед с каждой стороны с положительным эффектом.
С другой стороны, J. G. Kalf с соавт. [30] на примере 17 пациентов с болезнью Паркинсона продемонстрировали большую эффективность инъекций БТА в подчелюстные, а не околоушные железы. P. H. Jongerius с соавт. [31] также предлагают использовать инъекции Ботокса только в подчелюстные слюнные железы в дозах 15 + 15 Ед при массе тела менее 15 кг, 20 + 20 Ед при массе от 15 до 25 кг и 25 + 25 Ед при массе более 25 кг, получив максимальный эффект у 45 пациентов с ДЦП в возрасте от 3 до 17 лет в промежутке 2-8 нед после инъекций.
Обоснованием выбора подчелюстных желез в качестве мишеней для ботулинотерапии может служить их преимущественное участие в выработке слюны вне еды, в покое, а также их больший вклад в продукцию всей слюны (до 70%), тогда как околоушные слюнные железы продуцируют слюну преимущественно во время еды в ответ на стимуляцию пищей, запахами и жеванием [32]. В этом случае преимущественное введение БТА в околоушные железы может отрицательно сказаться на процессе пищеварения, в то время как частичное блокирование секреции слюны подъязычными железами будет лучше корректировать сиалорею вне еды.
C. E. Erasmus с соавт. [33], проведя инъекции Ботокса 126 пациентам с ДЦП только в подчелюстные слюнные железы в дозе 25 Ед в каждую железу под контролем УЗИ, показали, что лишь 93 ребенка (73,8%) отреагировали на лечение, при этом у них отмечалось снижение
слюноотделения как из подчелюстных, так и неинъе-цированных околоушных слюнных желез. У остальных пациентов с неэффективностью терапии отмечалось снижение слюноотделения в подчелюстных железах с одновременным нарастанием секреции слюны околоушными железами. Таким образом, была показана сложная рефлекторная природа компенсации слюноотделения, что требует дальнейшего изучения и должно быть учтено при медикаментозной коррекции силореи препаратами БТА.
В нашем исследовании пациенты получали инъекции БТА как симметрично в подчелюстные и околоушные, так и только в околоушные железы. Значимого влияния выбора целевых желез и распределения препарата на конечный эффект в данной небольшой выборке пациентов отметить не удалось.
Ранее отмечалось, что выраженность сиалореи нарастает по мере прогрессирования общих двигательных нарушений и повышения класса по GMFCS [12]. На представленной нами выборке пациентов значимой взаимосвязи между уровнем двигательных возможностей ребенка и степенью слюнотечения не отмечалось, выраженность патологии у детей с легким (GMFCS I-II) и заметным (GMFCS IV-V) двигательным дефектом значимо не различалась. Другими словами, даже при наличии небольшого двигательного ограничения выраженное слюнотечение может усугублять социальную депривацию ребенка и требует использования всех доступных мер для его коррекции. C. E. Erasmus с соавт. [33] показали, что ни степень нарушения двигательных функций пациента, ни уровень интеллектуального развития или исходный показатель выраженности слюнотечения по существующим на сегодняшний день шкалам не имеют прогностического значения для оценки эффективности ботулинотерапии сиалореи при ДЦП. В связи с этим ни один из перечисленных параметров, в том числе уровень по GMFCS, не могут быть расценены как факторы, ограничивающие ботулинотерапию избыточного слюнотечения при ДЦП. Основной фактор, который должен быть принят во внимание при планировании ботулинотерапии сиалореи у детей с выраженным двигательным дефицитом (GMFCS IV-V) — наличие тяжелых сопутствующих нарушений глотания и дыхания. В этом случае лишь строгие показания к ботулинотерапии сиалореи дают основания к введению минимально эффективных доз при тщательном контроле функции дыхания и глотания в первые дни после инъекции.
Продемонстрирована относительная стабильность доз препаратов, вводимых в слюнные железы, и интервалов между инъекциями (в среднем 8-9 мес), обеспечивающих эффективное и безопасное снижение слюнотечения при повторной ботулинотерапии.
ВЫВОДЫ
Использование инъекций ботулинического токсина типа А в слюнные железы у детей с ДЦП в представленных диапазонах доз со средним интервалом 230270 дней под контролем УЗИ показало свою эффективность и безопасность в коррекции сиалореи с развитием максимального эффекта через 2-4 нед после инъекции и сохранением выраженного эффекта до 3 мес после лечения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проблема сиалореи у детей с ДЦП не всегда заслуживает должного внимания со стороны родителей пациентов и лечащих врачей. В то же время именно данный симптом нередко становится преградой к социальной
2 1
5 1 0 2
о
о
se <
5
Q.
<
в К
о
ш т s
Q.
S
s
Д
ш
405
адаптации пациентов, получению качественного образования, а в тяжелых случаях влечет за собой дополнительные осложнения в виде микроаспирационного синдрома, раздражения и вторичного инфицирования кожи ребенка. Стандартные немедикаментозные методы лечения не всегда позволяют в полной мере решить данную проблему, а существующие хирургические приемы являются травматичными и могут быть предложены лишь для ограниченного круга пациентов. В связи с этим возможным решением, граничащим между неинвазивными и оперативными методами коррекции слюнотечения при ДЦП, может быть ботулинотерапия. Данный метод уже
зарекомендовал себя в вопросе снижения спастично-сти мышц при ДЦП, а также в коррекции слюнотечения у взрослых пациентов. На сегодняшний день актуальным является всестороннее рассмотрение способа с точки зрения подходов к оптимальному выбору доз, целевых желез и интервалов между инъекциями у детей с ДЦП, а также оценки ближайших и отдаленных результатов.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки исследования/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
R J Н
га о ос
J
га
а о
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Bax M., Goldstein M., Rosenbaum P., Leviton A., Paneth N., Dan B., Jacobsson B., Damiano D. Proposed definition and classification of cerebral palsy. Dev Med Child Neurol. 2005; 47 (8): 571-576.
2. Johnson H., Scott A. Saliva Management. In Dysphagia: Foundation, Theory and Practice. Eds. Cichero J. A. Y., Murdoch B. F. Chichester: J Wiley & Sons, Ltd. 2006. 126 р.
3. Левицкий Г. Н., Алёхин А. В., Сердюк А. В., Моргунова М. С., Конева О. Н., Скворцова В. И. Возможности медикаментозной терапии слюнотечения при болезни двигательного нейрона. Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. 2005; 105 (3): 19-22.
4. Blasco P A., Allaire J. H. Drooling in the developmentally disabled: management practices and recommendations. Consortium on Drooling. Dev Med Child Neurol. 1992; 34 (10): 849-862.
5. Бер М., Фротшер М. Топический диагноз в неврологии по Петеру Дуусу: анатомия, физиология, клиника. Пер. с англ. Под ред. З. А. Суслиной. 4-е изд. М.: Практическая медицина. 2009. С. 163-164.
6. Scully C., Limeres J., Gleeson M., Tomas I., Diz P Drooling. J Oral Pathol Med. 2009; 38 (4): 321-327.
7. Erasmus C. E., Van Hulst K., Rotteveel L. J., Jongerius P H., Van Den Hoogen F. J., Roeleveld N., Rotteveel J. J. Drooling in cerebral palsy: hypersalivation or dysfunctional oral motor control? Dev Med Child Neurol. 2009; 51 (6): 454-459.
8. Tahmassebi J. F., Curzon M. E. The cause of drooling in children with cerebral palsy hypersalivation or swallowing defect? Int J Paediatr Dent. 2003; 13 (2): 106-111.
9. Dodds W. J. Physiology of swallowing. Dysphagia. 1989; 3: 171-178.
10. Senner J. E., Logemann J., Zecker S., Gaebler-Spira D. Drooling, saliva production, and swallowing in cerebral palsy. Dev Med Child Neurol. 2004; 46 (12): 801-806.
11. Tahmassebi J. F., Curzon M. E. Prevalence of drooling in children with cerebral palsy attending special schools. Dev Med Child Neurol. 2003; 45 (9): 613-617.
12. Parkes J., Hill N., Platt M. J., Donnelly C. Oromotor dysfunction and communication impairments in children with cerebral palsy: a register study. Dev Med Child Neurol. 2010; 52 (12): 1113-1119.
13. Lin Y. C., Shieh J. Y., Cheng M. L., Yang P Y. Botulinum toxin type A for control of drooling in Asian patients with cerebral palsy. Neurology. 2008; 70 (4): 316-318.
14. Lakraj A. A., Moghimi N., Jabbari B. Sialorrhea: anatomy, pathophysiology and treatment with emphasis on the role of botulinum toxins. Toxins (Basel). 2013; 5 (5): 1010-1031.
15. Fairhurst C. B., Cockerill H. Management of drooling in children. Arch Dis Child Educ. Pract Ed. 2011; 96 (1): 25-30.
16. Клочкова О. А., Куренков А. Л., Намазова-Баранова Л. С., Мамедъяров А. М. Паттерны спастичности мышц верхних конечностей и применение ботулинотерапии у пациентов с детским церебральным параличом с поражением рук. Педиатрическая фармакология. 2013; 10 (5): 31-39.
17. Reddihough D., Erasmus C. E., Johnson H., McKellar G. M., Jongerius P. H. Cereral Palsy Institute. Botulinum toxin assessment, intervention and aftercare for paediatric and adult drooling: international consensus statement. Eur J Neurol. 2010; 17 (Suppl. 2): 109-121.
18. Naumann M., So Y., Argoff C. E., Childers M. K., Dykstra D. D., Gron-seth G. S., Jabbari B., Kaufmann H. C., Schurch B., Silberstein S. D., Simpson D. M. Botulinum neurotoxin in the treatment of autonomic
disorders and pain (an evidence based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2008; 70 (19): 1707-1714.
19. Rodwell K., Edwards P., Ware R. S., Boyd R. Salivary gland botulinum toxin injections for drooling in children with cerebral palsy and neurodevelopmental disability: a systematic review. Dev Med Child Neurol. 2012; 54 (11): 977-987.
20. Naumann M., Dressler D., Hallett M., Jankovic J., Schiavo G., Segal K. R., Truong D. Evidence based review and assessment of botulinum neurotoxin for the treatment of secretory disorders. Toxicon. 2013; 67: 141-152.
21. Walshe M., Smith M., Pennington L. Interventions for drooling in children with cerebral palsy. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 2: CD008624. Doi: 10.1002/14651858.CD008624.pub2.
22. Носко А. С., Зыков В. П., Комарова И. Б. Коррекция сиалореи в нейропедиатрии. Фокус на препаратах ботулинического токсина типа А как метод первого ряда выбора. Детская и подростковая реабилитация. 2013; 2 (21): 33-38.
23. Palisano R., Rosenbaum P L., Walter S., Russell D., Wood E., Galuppi B. Development and reliability of a system to classify gross motor function in children with cerebral palsy. Dev Med Child Neurol. 1997; 39 (4): 214-223.
24. Reid S. M., Johnson H. M., Reddihough D. S. The Drooling Impact Scale: a measure of the impact of drooling in children with developmental disabilities. Dev Med Child Neurol. 2010; 52 (2): 23-28.
25. Reid S. M., Johnstone B. R., Westbury C., Rawicki B., Reddihough D. S. Randomized trial of botulinum toxin injections into the salivary glands to reduce drooling in children with neurological disorders. Dev Med Child Neurol. 2008; 50 (2):123-128.
26. Banerjee K. J., Glasson C., O'Flaherty S. J. Parotid and submandibular botulinum toxin A injections for sialorrhoea in children with cerebral palsy. Dev Med Child Neurol. 2006; 48 (11): 883-887.
27. Savarese R., Diamond M., Elovic E., Millis S. R. Intraparotid injection of botulinum toxin A as a treatment to control sialorrhea in children with cerebral palsy. Am J Phys Med Rehabil. 2004; 83 (4): 304-311.
28. Alrefai A. H., Aburahma S. K., Khader Y. S. Treatment of sialorrhea in children with cerebral palsy: a double blind placebo controlled trial. Clin Neurol Neurosurg. 2009; 111 (1): 79-82.
29. Lagalla G., Millevolte M., Capecci M., Provinciali L., Ceravo-lo M. G. Botulinum toxin type A for drooling in Parkinson's disease: a double blind, randomized, placebo controlled study. Mov Disord. 2006; 21 (5): 704-707.
30. Kalf J. G., Smit A. M., Bloem B. R., Zwarts M. J., Mulleners W. M., Munneke M. Botulinum toxin A for drooling in Parkinson's disease: a pilot study to compare submandibular to parotid gland injections. Parkinsonism Relat Disord. 2007; 13 (8): 532-534.
31. Jongerius P. H., van den Hoogen F. J., van Limbeek J., Gabreels F. J., van Hulst K., Rotteveel J. J. Effect of botulinum toxin in the treatment of drooling: a controlled clinical trial. Pediatrics. 2004; 114 (3): 620-627.
32. Harris S. R., Purdy A. H. Drooling and its management in cerebral palsy. Dev Med Child Neurol. 1987; 29 (6): 807-811.
33. Erasmus C. E., Scheffer A. R., van Hulst K., van Limbeek J., van den Hoogen F. J., Rotteveel J. J., Jongerius P. H. Does motor performance matter in botulinum toxin efficacy for drooling? Pediatr Neurol. 2011; 45 (2): 95-99.
406
