CC BY
64
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Сердечно-сосудистые риски при сахарном диабете
А. С. Аметов1, Е.Я. Парнес2, Н.А. Черникова1, Е.А. Ермакова1
1 ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва
2 Центральная клиническая больница гражданской авиации, Москва
Была доказана прямая связь между сахарным диабетом и развитием сердечно-сосудистых осложнений. На настоящий момент установлено, что гипергликемия, гипогликемия, большая суточная вариабельность гликемии и диабетической автономной полинейропатии повышают риск внезапной сердечной смерти. При этом недавние исследования показали 30% повыше-
ние числа гипогликемий на фоне интенсивного режима терапии с сопутствующим увеличением массы тела, что делает обоснованным более мягкий пошаговый подход к интенсификации саха-роснижающей терапии, обусловливающий выбор препаратов с низким риском развития гипогликемии и индивидуальный подход к установке целевых уровней гликемического контроля.
Cardiovascular risks in diabetes
AS. Ametov1, E.Ya. Parnes2, 1 Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow 2 Central Clinical Hospital of Civilian Aviation, Moscow
N.A. Tchernikova1, Б.А. Ermakova1
There is a clear-cut relationship between diabetes and cardiovascular disease. Currently established that hyperglycemia, hypoglycemia, big daily glucose fluctuations and diabetic autonomous polyneuropathy increase the risk of sudden cardiac death. New research shows increase of number of hypoglycemia against heavy-
Ключевые слова:
гипергликемия, гипогликемия, сахарный диабет, сердечнососудистые осложнения, диабетическая автономная полинейропатия
duty therapy with accompanying increased body weight on 30%. That is why it is reasonable to provide more gentle step-by-step approach for intensifying of glucose lowering therapy that determine the choice of drugs with lower risk of hypoglycemia and an individual approach for target levels for glycemic control setting.
Key words:
hyperglycemia,
hypoglycemia,
diabetes,
cardiovascular
complications,
diabetic
autonomous
polyneuropathy
#
17
endo2y13_1/-24_CMYK.indd 1 w U5.U/.2U13 12:53:20
$
Сахарный диабет (СД) в современном мире является одной из важнейших медико-социальных проблем. По предварительным данным, число больных к 2025 г. достигнет 333 млн человек, и это только выявленные пациенты. Средняя продолжительность жизни пациентов с СД на 10 лет меньше, чем без нарушения углеводного обмена [1]. Основная причина смерти у пациентов с СД - сердечно-сосудистые заболевания. В структуре кардиоваскулярной смертности внезапная сердечная смерть составляет около 50%. Связь диабета и внезапной сердечной смерти лежит в аритмоген-ном характере сахарного диабета [2]. Частота встречаемости синусовой тахикардии при СД 2 43,1% (против 27,3%), суправентрикулярной экстрасистолии - 15,5% (против 9,1%), пароксизмальных форм фибрилляции предсердий 8,6% против единичных [3, 4]. Последняя из перечисленных форм нарушения ритма увеличивает риск смерти в 1,8-2 раза [5, 6] у пациентов с СД 2 в сравнении с пациентами без нарушения углеводного обмена. Структура нарушения ритма у пациентов с СД 2 может быть представлена следующим образом: 90-97% супра-вентрикулярная экстрасистолия, 60-68% желудочковая экстрасистолия, 12-30% различные пароксизмальные тахикардии [7].
Увеличение сердечно-сосудистой смертности на фоне СД можно объяснить несколькими причинами: гипергликемией, гипогликемией, резкими перепадами гликемии в течение суток, дезорганизацией автономной нервной системы со снижением парасимпатической защиты. Кроме того, имеются специфические изменения миокарда: гипертрофии кардиомиоцитов, диффузный склероз ин-терстициальной ткани, появление большого количества незрелых эластических волокон, накопление гликогена, липидная инфильтрация кардиомиоцитов, микромито-хондриоз, резкое расширение саркоплазматического ретикулума, гиперплазия комплекса Гольджи, локальный миоцитолиз [8]. Помимо описанных изменений условиями для возникновения аритмии служит раннее развитие атеросклероза с формированием очаговых зон фиброза, что создает основу для формирования феномена reentry [9-11]. На фоне СД происходит раннее развитие диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ), что приводит к увеличению левого предсердия, повышая вероятность аритмий [12]. Кроме того, на фоне диабета в кардиомиоцитах происходит снижение белков - переносчиков GLUT-4 и GLUT-1, за счет чего снижается поступление глюкозы внутрь клетки, что приводит к развитию энергетического голода, нарушению работ АТФ-зависимых калиевых каналов, повышенной аритмо-генной активности [13]. В условиях дефицита инсулина в жировой ткани повышается процесс липолиза, возникает гиперпродукция жирных кислот с активизацией пере-кисного окисления липидов [14]. Образовавшиеся токсические продукты оказывают повреждающее действие на сердце и повышают чувствительность кардиомиоцитов к катехоламинам, создавая метаболический субстрат для электрической нестабильности миокарда. Гиперин-сулинемия, характерная для СД 2, приводит к активации
симпатической нервной системы [15]. Таким образом, морфологические изменения миокарда в совокупности с биохимическими на фоне СД создают основу для увеличения вероятности развития нарушений ритма и, соответственно, кардиоваскулярной смертности.
На настоящий момент доказана связь СД с сердечнососудистыми осложнениями. В исследовании DECODE было выявлено, что повышение уровня гликемии более 8 ммоль/л повышает риск развития сердечно-сосудистой патологии в 2 раза. Исследование M. Coutinho (1999), в которое было включено 95 783 человека, проводимое в течение 12 лет, показало, что повышение уровня гликемии до 7,8 ммоль/л сопровождается повышением риска сердечно-сосудистых событий в 1,58 раз [16].
Для ответа на вопрос: «Может ли контроль гликемии уменьшить частоту сердечно-сосудистых событий», было проведено несколько исследований (UKDP (1978), UKPDS (1998), Service (1983), VACSDM (1995), Kumamoto (2000), Bagg (2001), IDA (2009), VADT (2009), REMBO (2008), ADVANCE (2008), ACCORD (2008)), DCCT, EDIC [17,193,1823]. Эти исследования не смогли доказать положительного влияния интенсивного контроля на уменьшение сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, приведенные выше исследования выявили достоверно значимое увеличение количества гипогликемий (р<0,001) на 30% у пациентов с СД 2 [19-23].
Особенно показательными являются результаты исследования ACCORD, которое было досрочно закончено в связи с увеличением смертности в группе интенсивного контроля. Отрицательное влияние интенсивного контроля было также продемонстрировано в исследованиях NICE-SUGAR [2], ACLS и SAHS [1], Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle [AusDiab], Kosiborod и соавт. Также в ретроспективном анализе базы данных США, где оценивалась связь между уровнем гликированного гемоглобина (НЬА1с) и смертностью, были проанализированы данные 48 000 пациентов с СД 2 за 20 лет: пациенты с уровнем НЬА1с<6,7% или >9,9% имели более высокую смертность, чем пациенты со средним уровнем НЬА1с [4]. В других исследованиях в противовес вышеуказанному не было получено отрицательного влияния интенсивного режима сахароснижающей терапии на сердечно-сосудистую смертность, к таким исследованиям можно отнести ADVANCE, DCCT [17], VADT [18], BARI 2D [19], DIGAMI2 [20], хотя в этих исследованиях на фоне интенсивной терапии значимо увеличивалась частота гипогликемий. Полученные данные можно объяснить разницей в интенсивности терапии: так, в исследовании ACCORD целевой уровень НЬА1с (6,4%) был достигнут за 1 год, в то время как в исследовании ADVANCE - за 3 года, при этом изначально уровень гликемического контроля хуже был в исследовании ACCORD (НЬА1с=8,3% в сравнении с 7,5% в исследовании ADVANCE). Длительность СД также была дольше в исследовании ACCORD (10 лет). Основной причиной увеличения смертности на фоне интенсивного режима терапии считают увеличение частоты гипогликемий. Американская диабетическая ассоциация (АДА) определила гипогликемию как любое снижение уровня глюкозы кро-
18
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2013
ви, которое может принести потенциальный вред, с порогом глюкозы плазмы <3,9 мммоль/л с симптомами или без в результате активации нейроэндокринной контрегу-ляции, которая является защитной реакцией организма.
Влияние гипогликемии на увеличение сердечнососудистой смертности можно объяснить несколькими механизмами:
■ изменением реологии (повышение коагуляции крови за счет активизации VIII фактора свертываемости и фактора Виллебранда, с увеличением количества эритроцитов, приводящих к повышению вязкости крови);
■ повышением концентрации эндотелина, С-реак-тивного белка;
■ активизацией симпатоадреналовой системы: в результате чего увеличиваются ЧСС, артериальное давление, развивается катехоламин-индуцированная гипокалиемия, провоцирующие развитие аритмий;
■ усилением вазоконстрикции и уменьшением вазо-дилатации [30], что приводит к нарушению кровоснабжения миокарда, гипоксии, увеличивая риск возникновения аритмии;
■ в условиях недостатка глюкозы происходит снижение продукции АТФ, усиливающее энергетический голод и гипоксию, в свою очередь приводящей к удлинению интервала QT, снижению вариабельности ритма сердца (ВРС), что может провоцировать развитие аритмии [31, 32];
■ перенесенная гипогликемия снижает адаптивные возможности организма к стрессовым ситуациям.
Одновременное мониторирование ЭКГ и гликемии дало возможность определить механизмы, в результате которых гипогликемия приводит к увеличению сердечнососудистой смертности.
На фоне гипогликемии были выявлены изменения на ЭКГ: удлинение интервала QT, депрессия сегмента ST [37-41], снижение ВРС [42]. В свою очередь удлинение интервала и увеличение дисперсии QT приводит к развитию полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes) и увеличению риска внезапной смерти у пациентов с СД [34, 38, 44, 45]. Механизм данного явления можно объяснить тем, что при удлиненном QT происходит развитие феномена R на T с возникновением тахикардии или фибрилляции [46]. В крупномаштабном исследовании у пациентов с СД 2 длительностью 5 лет удлинение корригированного интервала QT более 460 ммс ассоциировалось с 2-кратным увеличением смертности [47]. Кроме того, результаты исследований [48-51, 53] показали, что не только удлинение QT, но и асинхронизм реполяри-зации желудочков, электрокардиологическим маркером которого является увеличение дисперсии интервала QT, является важным тригерным механизмом развития желудочковых и предсердных аритмий. Все это указывает на необходимость оценки дисперсии интервала QT - разницы между максимальным и минимальным интервалом QT, измеренных в разных отведениях [48]. В недавнем крупномаштабном исследовании длительностью 15 лет было показано, что увеличение QTd у пациентов с СД 2 является
независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности [54] (QTd>0,08 в 1,26 раз увеличивало риск смерти). Проаритмогенный характер увеличения дисперсии интервала QT был подтвержден и в других исследованиях [49-51].
Точный механизм изменения интервала QT на фоне гипогликемии до сих пор до конца не выяснен. Вероятно, это связано со снижением уровня калия и повышением уровня адреналина в ответ на гипогликемию. Снижение уровня калия связано с воздействием высоких доз инсулина на Иа+/К+-АТФазу кардиомиоцитов [55]. Адреналин в свою очередь оказывает прямое действие на кардио-миоциты или путем воздействия на в-адренорецепторы, приводя к задержке инактивации кальциевых потоков и удлинению потенциала действия [56]. Нарушение реполяризации на фоне гипогликемии за счет данных механизмов было подтверждено в исследовании с экспериментальной гипогликемией, в котором было выявлено, что удлинение QTd можно предотвратить инфузией калия или в-адреноблокаторами, а удлинение QTc только в-адреноболкаторами [57].
ВРС является предиктором внезапной смерти и может использоваться для оценки риска жизнеугрожающих нарушений ритма сердца [58, 59]. Изменения ВРС на фоне гипогликемии мало изучены. Проводилось несколько исследований с небольшим числом участников, в которых была выявлена тенденция к снижению спектральных показателей ВРС, однако недостатками проведенных исследований было небольшое число обследованных пациентов, не исследовалась ВРС непосредственно в момент гипогликемии, не учитывалась ЧСС в момент гипогликемии.
Несоответствие частоты встречаемости гипогликемии и внезапной смерти указывает на необходимость поиска дополнительных усугубляющих факторов: сопутствующая терапия, генетические особенности, автономная по-линейропатия. В ряде исследований было установлено, что вариации в генах М0Б1АР (^ 1214842) и (АСЕ-1^), пациенты с полиморфизмом 1675 в А-аллели рецептора ангиотензинпревращающего фермента 2-го подтипа, ассоциируются с повышением активности ренин-ангиотензиновой системы, удлинением интервала QT, увеличением риска тяжелых гипогликемий у пациентов с СД 2 [60]. Возможно, этим объясняется снижение риска внезапной у пациентов с СД на фоне терапии иАПФ [60]. Известно, что интервал QT может удлиняться при применении терапевтических доз ряда лекарственных средств, в частности хинидина, новокаинамида, производных фе-нотиазина.
Хотелось бы отметить, что в настоящий момент только по косвенным критериям выявлено возможное влияние гипогликемии на сердечно-сосудистую смертность. В литературе мы нашли одно исследование, когда у молодого человека (23 года) с СД 1 без сопутствующей патологии произошла острая смерть на фоне гипогликемии (1,6 ммоль/л в течение 30 мин, зафиксировано ССИБ), на аутопсии причина смерти не была установлена. Ни в одном приведенном выше исследовании не было документального подтверждения связи гипогликемии со смертью.
Ф
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
19
$
Хотелось бы отметить, что на острую сердечную смерть влияет не только низкий уровень гликемии, но и гипергликемия, и большая суточная вариабельность гликемии. В 1996 г. Hanefeld и соавт. показали, что постпрандиальная гликемия (ППГ) является существенным предиктором возникновения инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности, что было подтверждено данными других исследований: метаанализ Coutinho [61], Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle [62, 63], DCCT [64, 65]. В исследовании Stop-NIDDM снижение уровня ППГ снижало риск развития сердечно-сосудистых событий. Нарушение гликемии у пациентов с СД не ограничиваются только гипергликемией, оно включает вариабельность гликемии. Проведенные исследования показали, что вариабельность гликемии является независимым фактором, повышающим смертность у пациентов с СД. В недавнем исследовании Krinsley сообщается о связи вариабельности гликемии и смертности: смертность при низкой вариабельности гликемии составляла 12,1% и повышалась до 19,9%, 27,7 и 37,8% во втором, третьем и четвертом квартилях соответственно [71]. Схожие данные были получены и в исследовании Egi и соавт. [72]. Есть несколько объяснений отрицательному влиянию колебаний гликемии: в экспериментах на животных было получено, что колебания гликемии сопровождаются более выраженной адгезией моноцитов к эндотелию по сравнению со стабильной гипергликемией [73, 74]. В 2008 г. Сeriello и соавт. выявили, что пики гликемии у пациентов с СД 2 приводят к более выраженному высвобождению 3-нитрозина-маркера оксидативного стресса [75, 76] и 8-изопростагландина F2a (маркер оксидативного стресса), чем при стабильно высоком уровне гликемии [76], что повышает риск ССЗ по сравнению с стабильной гипергликемией. Большая выраженность оксидативного стресса на фоне колебаний гликемии, возможно, объясняется снижением антиоксидатной защиты клеток, что было продемонстрировано в исследования: при культивации клеток в условиях колебаний гликемии происходило более выраженное снижение активности супероксиддисмутазы по сравнению с культивацией при стабильно высокой гликемии [77, 78]. Как показали результаты недавнего исследования на крысах, возможно, это связано с подавлением генов, участвующих в детоксикации свободных радикалов [79].
Однако у пациентов с СД 1 эта закономерность не подтвердилась. По результатам исследований (Kilpatrick и соавт., DCCT, Wentholt), хроническая гипергликемия была предиктором CC3 у пациентов с СД 1, в то время как колебания гликемии не являлись маркером [80]. Отличие данных у пациентов с СД 1 и СД 2, возможно, связано с ингибирую-щим действием инсулина на активизацию оксидативного стресса. Также было выявлено, что колебания гликемии повышают уровень воспалительных цитокинов (ФНО-a, ИЛ-6) больше, чем при стабильно высоком уровне гликемии [81].
Результирующий эффект риска осложнений СД 2 изображается в виде диагональной стрелки в кубе Моннье, где три координатные оси представлены как гликемия натощак, ППГ и вариабельность гликемии (рис. 1). Данная модель демонстрирует равноправный вклад трех компонентов нарушения гликемии.
Амплитуда колебаний
Активация оксидативного стресса
ППГ
Hb A1c
Рис. 1. Куб Моннье
Из этой модели видно, что терапевтическая стратегия должна быть направлена на снижение показателей по всем трем осям, что приведет к уменьшению объема куба и, следовательно, к уменьшению величины диагональной стрелки, которая отражает риск осложнений [82].
Помимо связи уровня гликемического контроля с сердечно-сосудистой смертностью существуют и другие предикторы. Некоторые авторы рассматривают роль диабетической автономной полинейропатии (ДАН) как отягощающего фактора. ДАН увеличивает риск внезапной сердечной смерти у пациентов с СД, что было продемонстрировано в исследованиях UK-HEART [83], ATRAMI [84] и в целом ряде других исследований [85-92]. Такое влияние можно объяснить:
■ увеличением риска развития аритмии [92-95] за счет снижения протективного влияния парасимпатической системы;
■ развитием безболевой ишемии за счет поражения афферентных волокон. По данным Kempler P., при холтеровском мониторировании выявляется 64,7% безболевой ишемии миокарда у пациентов с СД в сочетании с ДАН, в то время как при ее отсутствии -только в 4,1% случаев. Ambepityiaetal в 1990 г. измерил порог болевой чувствительности при стенокардии (время от начала депрессии ST более 0,1 мВ до клинической картины стенокардии) у пациентов с диабетом и без. Ощущение ангинозной боли во время физической нагрузки значительно запаздывало по сравнению с появлением ишемических изменений на ЭКГ у пациентов с диабетом в сочетании с ДАН. Таким образом, ДАН ведет к нарастанию времени, требуемого для возникновения клинического отражения депрессии сегмента ST;
■ нарушением суточного профиля АД в виде его недостаточного снижения в ночные часы [77], которое является фактором риска поражения органов-мишеней и увеличением риска внезапной смерти [104, 105]. В связи с этим всем пациентам с диагностированной ДАН показано проведение суточного мониторинга АД.
Американская диабетологическая ассоциация и Американская академия неврологии рекомендуют для ранней
20
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2013
диагностики ДАН проведение 3-х диагностических тестов (глубокое дыхание, проба Вальсальвы и ортостатический тест) уже на момент постановки диагноза СД 2 и через 5 лет после постановки диагноза СД 1. В дальнейшем тесты должны проводиться ежегодно [73]. Отличия между СД 1 и СД 2 связаны с различиями в течении ДАН: при СД 2 симптомы появляются значительно раньше от момента манифестации заболевания. Скорее всего, это связано с более длительными метаболическими нарушениями при СД 2. В нескольких исследованиях было выявлено нарушение ВРС у пациентов с метаболическим синдромом [74]. Ранняя диагностика ДАН позволит верифицировать пациентов с высоким риском безболевой ишемии миокарда и внезапной смерти [76].
Таким образом, в настоящий момент установлено, что гипергликемия, гипогликемия, большая суточная вариабельность гликемии и ДАН повышают риск внезапной сердечной смерти. Проведенные на сегодняшний день исследования показывают достоверное увеличение числа гипогликемий на фоне интенсивного режима терапии (на 30%) с сопутствующим увеличением массы тела, что делает обоснованным более мягкий пошаговый подход
к интенсификации сахароснижающей терапии с выбором препаратов с низким риском развития гипогликемии и индивидуальным подходом к установке целевых уровней гликемического контроля.
В приведенных ниже клинических примерах мы хотели бы продемонстрировать, как синхронное глюкокарди-омониторирование выявляет связь изменений гликемии и состояния сердца.
Клинические примеры
Пациент Т., 73 лет, диагноз СД 2.
ИБС: постинфарктный кардиосклероз, стенокардия напряжения 2ФК. Сахароснижающая терапия: манинил-3 (5 мг: 2 табл. перед завтраком, 2 табл. перед ужином), сиофор (500 мг 2 раза в день) (рис. 2).
На фоне физической активности у пациента в 18.00 наблюдается снижение гликемии с 8 до 2,4 ммоль/л, что сопровождалось резким снижением спектральных показателей ритма сердца (и 61 HF до HF 9), сохраняющихся на протяжении всего периода гипогликемии (1^ 157, HF 20) с возвращением к норме после восстановления уровня гликемии (и 2057 , HF 587).
Ф
Рис. 2. Одномоментное глюкокардиомониторирование пациента Т.
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
21
Пациентка К., диагноз СД 2. ИБС: стенокардия напряжения 2 ФК. В течение 4-х лет находилась на терапии мани-нил-3 (5 мг 2 раза в день), глюкофаж (850 мг 2 раза в день).
Гликемия по дневнику самоконтроля 4,5-22,7 ммоль/л На рис. 3а и 3б представлены результаты глюкокардио-мониторирования.
а
Рис. 3. Одномоментное глюкокардиомониторирование пациентки К.
б
На фоне снижения гликемии с 10,0 до 3,9 ммоль/л за 2 ч зафиксирован эпизод ишемии. У этой же пациентки на фоне ночной гипогликемии наблюдается снижение спектральных показателей ВРС.
22
После обследования была переведена на терапию Галвус Мет (50/500) 2 раза в день. Через 3 нед от начала терапии проведено повторное глюкокардиомониториро-вание (рис. 4).
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2013
03:00 06:00 0Э:00 12:00 1 5:00 1в:00 21 :00
Time Of Day-
Рис. 4. Повторное глюкокардиомониторирование пациентки К.
На фоне проводимой терапии гликемия по дневнику самоконтроля - в пределах 6-9 ммоль/л, по данным мо-ниторирования глюкозы гипогликемий не зафиксировано, вариабельность гликемии низкая - 99% показателей находятся в целевых значениях. ВРС увеличилась. Через 3 мес глюкокардиомониторирование проведено еще раз, где продемонстрирован стабильный эффект назначенной терапии Галвус Мет (рис. 5).
Полученные данные подтверждаются исследованием (Reduction of Oxidative Stress and Inflammation by Blunting Daily Acute Glucose Fluctuationsin Patients With Type 2 Diabetes, RAFFAELEMARFELLA, Diabetes Care
Publish; published online June 11, 2012), в котором оценивались средняя амплитуда колебаний глюкозы (САКГ) крови на фоне приема ИДПП-4 (вилдаглиптина и сита-глиптина). После 12 нед терапии вилдаглиптином САКГ (р<0,01) была ниже, чем в группе ситаглиптина. Также терапия вилдаглиптином была связана с более выраженным снижением нитротирозина (р<0,01), ИЛ-6 (р<0,05) и ИЛ-18 (р<0,05). Эффекты снижения САКГ, связанного со снижением показателей оксидативного стреса и маркеров системного воспаления, более выражены в группе вилдаглиптина, что потенциально уменьшает риск развития осложнений СД.
На данных приведенного обследования виден стабильный эффект от назначенной терапии, проявляющийся в отсутствии гипогликемий, хорошей вариабельности, стабильном гликемическом контроле с целевыми уровнями гликемии. Кроме того, на фоне данной терапии выявлено увеличение спектральных показателей ритма сердца через 3 нед и, особенно, через 4 мес терапии, что говорит о снижении риска сердечнососудистой смертности. Это подтверждается данными метаанализа сердечно-сосудистой безопасности вилдаглиптина, проведенными на 25 исследованиях III фазы
(A. Schweizeretall, Assessing the cardio-cerebrovascular safety of vildagliptin: meta-analysis of adjudicated events from alarge Phase III type 2 diabetes population // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2010. - № 12. Р. 485-494], который доказал, что прием вилдаглип-тина не связан с повышением риска возникновения сердечно-сосудистых событий по сравнению с другими режимами терапии у пациентов с СД 2, включая пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. Помимо этого, выбранная терапия характеризуется высоким профилем эффективности и безопасности.
23
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, член Правления Российской ассоциации эндокринологов E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
$
1. Stratton I.M., Adier A.I., Neil H.A. et ai. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes [UKPDS 35]: prospective observational study // BMJ. - 2000. - Vol. 321. - P. 405-412.
2. Events in the cardiac arrhythmia suppression trial: baseline predictors of mortality in placebo-treated patients / Capone R.J., Pawitan N. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1991. - Vol. 18. -P. 1434-1458.
3. Нарушение ритма и проводимости сердца у больных с гипертонической болезнью и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа / Л.В. Масляева, Т.Г. Старченко// Материалы первого всероссийского съезда аритмологов. - М., 2005. - С. 72-74.
4. Atrial fibrillation and its association with type 2 diabetes and hypertension in a Swedish community / C.J. Osgren et al. // Obes. Metab. - 2004. - Vol. 6, N 5. - P. 367-374.
5. Аритмологичкая характеристика больных с хронической сердечной недостаточностью при сохраненном синусовом ритме и подход к ее улучшению / И.В. Нестерова и др. // Вестник аритмологии. - 2003. - № 31. - С. 20-25.
6. Heart failure in patients seeking medical help in outpatients clinics. Pt I. General characteristics / S.L. Rywik et al. // Eur. J. Heart Fail. - 2000. - Vol. 2, N 4. - P. 413-421.
7. Сравнительная оценка эпизодов ишемии миокарда и нарушения ритма сердца по результатам суточного мониторирования ЭКГ у пациентов с гипертонической болезнью и сочетанием гипертонической болезни с инсулиннезависимым сахарным диабетом / А.Д. Измайлов, Е.Ю. Коломин, Р.С. Карпов // Вестник аритмологии. - 2000. - № 3. - С. 21-25.
8. Особенности гисто- и ультраструктурной организации миокарда и стенки сосудов у больных с сахарным диабетом типа 2 / А.Л. Давыдов, Л.Ю. Баранова // Проблемы эндокринологии. - 2005. - № 3. - С. 33-38.
9. Внезапная коронарная смерть / Н.А. Николаев и др. // Сердце. - 2006. - Т. 5б № 5. - С. 265-267.
10. Risk factors in coronary atherosclerosis athero-inflammation // Thromb. J. - 2003. - Vol. 1, N 1. - P. 4.
11. Detection and management of lipid disorders in diabetes. American Diabetes Association // Diabetes Care. - 1993. - Vol. 16, N 5. - P. 828-834.
12. Impact of glucose intolerance and insulin resistance on cardiac structure and function: sex-related differences in Framingham Hear Study / M.K. Rutter et al. // Circulation. - 2003. -Vol. 107. - P. 448-454.
13. Мерцательная аритмия: новый лик сахарного диабета в XXI веке / А.А. Александров, М.Н. Ядрихинская, С.С. Кухаренко // Сахарный диабет. - 2011. - № 1. - C. 53-60.
14. The role of free radicals, oxidative stress and antioxidant systems in diabetic vascular disease // Bratis. Lek. Listy. -2000. - Vol. 101, N 10. - P. 541-551.
15. Kern W.., Peters A., Born J. et ai. Changes in blood pressure and plasma catecholamine levels during prolonged hyperinsulinemia // Metabolism. - 2005. - Vol. 54. - P. 391-396.
16. Coutinho M., Genstein H.C. The relationship between glucose and incident cardiovascular events; met regression analysis of published data from 20 studies of 95783 individuals followed for 12,4 years // Diabetes Care. - 1999. - P. 233-240.
17. UK Prospective Diabetes Study [UKPDS] Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes [UKPDS 34] // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 854-865.
18. Nathan D.M., Cleary P.A., Backlund J.Y. et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 2643-2653.
19. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2560-2572.
20. Ohkubo Y., Kishikawa H., Araki E. et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus - a randomized prospective 6-year study // Diabetes Res. Clin. Pract. - 1995. - Vol. 28. - P. 103-117.
21. UK Prospective Diabetes Study [UKPDS] Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes [UKPDS 33] // Lancet. - 1998. -Vol. 352. - P. 837-853.
22. Bagg W. Cardiac and endothelial function is unaffected by short-term intensive glycaemic control in patients with type-2 diabetes mellitus [abstract] // Int. Med. J. - 2001. - Vol. 31. - P. A1.
23. Abraira C., Colwell J.A., Nuttall F.Q. et al. Veterans Affairs Cooperative Study on glycemic control and complications in type II diabetes [VA CSDM]: results of the feasibility trial // Diabetes Care. - 1995. - Vol. 18. - P. 1113-1123.
24. NICA-SUGAR Study Investigators, Finfer S., Chittock D.R., Su S.Y. et al. Intensive versus conventional glucose control in critical ill patients // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 1283-1297.
25. Low fasting plasma glucose levels as a predictor of cardiovascular disease and all-cause mortality // Circulation.
- 2000. - Vol. 101. - P. 2047-2052.
26. Keen H. The Diabetes Control and Complications Trial [DCCT]. Health Trends 1994; 26:41-43. Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications trial. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group // Diabetes. - 1997. - Vol. 46. - P. 271-286.
27. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al., VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 129-139.
28. BARI2D Study Group, Frve R.L., August P., Broocs M.M., Hardison R.M., Kelsev S.F., Mac Gregor J.M., Orhard T.J., Chaitman
29. Mellbin L.G., Malmberg K., Waldenstrom A. et al., DIGAMI 2 Investigators [Prognosis implications of hypoglycaemic episodes during hospitalization for myocardial infarction in patients with type 2 diabetes: a report from the DIGAMI 2 trial // Heart. - 2009. - Vol. 95. - P. 721-727.
30. Investigating the dual nature of endothelin-1: ischemia or direct arrhethmogenic effect? / T. Szabo, B. Merkely // Life Sci.
- 2000. - Vol. 66, N 26. - P. 2527-2541.
31. Dead in bed syndrome - a hypothesis // Diabetes Obes. Metab.
- 2006. - Vol. 8. - P. 261-263. Bell
32. Influence of autonomic neuropathy on QT interval lengthening during hypoglycemia in type 1 diabetes / S.P. Lee et al. // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 1535-1542.
24
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2013
33. Cardiac Sympathetic Disinnervation in Diabetes / M.J. Stevens, M.R. David, K.C. AHman // Circulation. - 1998. - Vol. 98. - P. 961-968.
34. Metabolic disturbances in diabetic cardiomyopathy / B. Rodrigues, M.C. Cam, J.H. McNeill // Mol. Cell. Biochem. -1998. - Vol. 180, N 1-2. - P. 53-57.
35. Altered acecetylcholine and norepinephrine concentrations in diabetics rat hearts/ N. Akiyama, K. Okumura, Y. Watanabe // Diabetes. - 1989. - Vol. 38. - P. 231-236.
36. Increased plasma lavels of endothelin 1 and von Willebranda factor in patients with type 2 diabetes and dyslipiemia / B.G. Seligman, A. Biolo, C.A. Polanczuk // Diabetes Care. - 1997. -Vol. 23, N 9. - P. 1395-1400.
37. Gill G.V., Woodward A., Casson I.F., Weston P.J. Cardiac arrhythmia and nocturnal hypoglycaemia in type 1 diabetes -the «dead in bed» syndrome revisited // Diabetologia. - 2009.
- Vol. 52. - P. 42-45.
38. Электорокардиографические маркеры риска внезапной смерти. Влияние ишемии и реваскуляризации миокарда / А.Э Радзевич, А.С. Сметнев, В.В. Попов и др. // Кардиология.
- 2001. - № 6. - C. 99-104.
39. PuljevicD., SmalcljA., DuracovicZ. QT dispersion, daily variations, and late potentials as risk markers for ventricular tachycardia // Eur. Heart J. - 1997. - Vol. 18, N 6. - P. 1343-1349.
40. Robinson R.T., Harris N.D., Ireland R.H. et al. Changes in cardiac repolarization during clinical episodes of nocturnal hypoglycaemia in adults with type 1 diabetes // Diabetologia.
- 2004. - Vol. 47. - P. 12-315.
41. Puljevic D., Smalclj A., Duracovic Z. QT dispersion, daily variations, and late potentials as risk markers for ventricular tachycardia // Eur. Heart J. - 1997. - Vol. 18, N 6. - P. 1343-1349.
42. Randomized trial of insulin-glucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with acute myocardial infarction [DIGAMI study]: effects on mortality at 1 year // Am. Coll. Cardiol. - 1995. - Vol. 26. - P. 57-65.
43. Sawicki et al., Christensen et al. Christensen P.K., Gall M.A., Major-Pedersen A., Sato A., Rossing P., Breum L., Pietersen A., Kastrup J., Paving H.H. QTc interval length and QT dispersion as predictors of mortality in patients with non-insulin-dependent diabetes // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2000. - Vol. 60. - P. 323-332.
44. Sawicki P.T., Kiwitt S., Bender R., Berger M. The value of QT interval dispersion for identification of total mortality risk in non-insulin dependent diabetes mellitus // J. Intern. Med. -1998. - Vol. 243. - P. 49-56.
45. Davidson N.C., Darbar D., Luck J. et al. QT interval dispersion predicts cardiac death in patients with peripheral vascular disease // Br Heart J. - 1995. - Vol. 73.
46. Interlead QT variability as measure of temporal dispersion of ventricular recovery / Day C.P. // Br. Heart J. - 1990. -Vol. 64. - P. 81-82.
47. Okin PM, Devereux R.B., Lee E.T. et al. Electrocardiographic repolarization complexity and abnormality predict all-cause and cardiovascular mortality in diabetes: the strong heart study // Diabetes. - 2004. - Vol. 53, N 2. - P. 434-440.
48. Han J., Moe G. Nonuniform recovery of exitability in ventricular muscle // Circ. Res. - 1964. - Vol. 14. - P. 44-60.
49. Comparison of QTc interval in diabetics with and without neuropathy and healthy normal volunteers / V. Salvi, P. Hingorani, V. Mahajan et al. // Indian Heart J. - 2007. -Vol. 58. - P. 418-423.
50. Epidemiological Evidence of Altered Cardiac Autonomic Function in Subjects with Impaired Glucose Tolerance But Not Isolated Impaired Fasting Glucose / J.S. Wu, Y.C. Yang , T.S. Lin et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92. -P. 3885-3889.
51. QT interval, Cardiovascular risk factors and risk of death in diabetes / M. Veglio, A. Chinaglia, P. Cavallo-Perin // J. Endocrinol. Invest. - 2004. - Vol. 27, N 2. - P. 175-181.
52. Особенности гисто- и ультраструктурной организации миокарда и стенки сосудов у больных с сахарным диабетом типа 2 / А.Л. Давыдов, Л.Ю. Баранова // Проблемы эндокринологии. - 2005. - № 3. - С. 33-38.
53. Giunti S., Fornengo P. et al. Increased QT Interval Dispersion Predicts 15-Year Cardiovascular Mortality in Type 2 Diabetic Subjects. The population-based Casale Monferrato Study // Diabetes Care. - March 2012. - Vol. 35, N 3. - P. 581-583.
54. Carrick W.A., Moore R.D., Thompson R.C. Effect of insulin upon membrane bound [Na+ K+] - ATPase extracted from frog skeletal muscle // J. Physiol. - 1975. - Vol. 252, N 1. -P. 43-58. Golfman L., Dixon I.M., Takeda N. in rats. // Mol. Cell Biochem. - Vol. 188. - P. 91-101.
55. Yue D.T., Herzig S., Marban E. Beta-adrenergetic stimulation of calcium channes occurs by potentiation of high-activity gating models // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1990. - Vol. 87, N 2. - P. 753-757.
56. Robinson R.T., Harris N.D., Ireland R.H. et al. Mechanisms of abnormal cardiac repolarization during insulin-induced hypoglycemia of abnormal cardiac repolarization insulin-induced hypoglycemia // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. -P. 1469-1474.
57. Hillebrand S., Gast K.B., de Mutsert R. et al. Heart rate variability and first cardiovascular event in populations without known cardiovascular disease: meta-analysis and dose-response meta-regression // Europace. - 2013. - Jan. 30
58. LombardiF. Chaos Theory Heart Rate Variability, and Arrhythmic Mortality // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - P. 8-10.
59. KleigerR.E., MillerJ.P., BiggerJ.T.,MossA.J.,The Multi-Center Postinfarction Research Group. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. - 1987. - Vol. 59. - P. 256-252.
60. Domanski M.J., Exner D.V., Borkowf C.B. et al. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition on sudden cardiac death in patients following acute myocardial infarction. A meta-analysis of randomized clinical trials // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol. 33. - P. 598-604.
61. Coutinho M., Gerstein H.C., Wang Y., Yusuf S.The relationship between glucose and incident cardiovascular events: a metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years // Diabetes Care. -1999. - Vol. 22. - P. 233-240.
62. Barr E.L., Zimmer P.Z., Welborn T.A. et al. Risk of cardiovascular and all-cause mortality in individuals with diabetes mellitus, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance: the Australian Diabetes, Obesity, and Lifestyle Study [AusDiab] // Circulation. - 2007. - Vol. 116. - P. 151-157.
63. Barr E.L., Boyko E.J., Zimmer P.Z. et al. Continuous relationships between non-diabetic hyperglycaemia and both cardiovascular disease and all-cause mortality: the Australian Diabetes, Obesity, and Lifestyle [AusDiab] study // Diabetologia. -2009. - Vol. 52. - P. 415-424.
64. Risk factors for myocardial infarction and deth in newl detected NIDDM; the Diabetes International Study, 11-year follow-up / M. Henefeld et al. // Diabetologia. - 1996. - Vol. 39, N 12. -P. 1577-1583.
65. Service F.J., O'Brien P.C. The relation of glycaemia to the risk of development and progression of retinopathy in the Diabetic Control and Complications Trial // Diabetologia. - 2001. - Vol. 44. - P. 1215-1220.
66. Tominaga M., Eguchi H., ManaKa H. et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose: the Funagata Diabetes Study // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22. - P. 920-924.
#
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
25
$
67. The DECODE study group; European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Diabetes epidemiology: collaborative analysis of diagnostic criteria in Europe // Lancet. - 1999.
68. Nakagami T., DECODA Study Group. Hyperglycaemia and mortality from all causes and from cardiovascular disease in five populations of Asian origin // Diabetologia. - 2004. - Vol. 47. - P. 385-394.
69. Holman R.R., HaffnerS.M., Murray J.J. et al., NAVIGATOR Study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 362. -P. 1463-1476. Raz I., Wilson P.W.F., Strojek K. et al. Effects of prandial versus fasting glycemia on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: the HEART2D trial // Diabetes Care. - 2009. -Vol. 32. - P. 381-386.
70. Chiasson J.L., Josse R.G., Gomis R. et al., STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial // JAMA. -2003. - Vol. 290. - P. 486-494.
71. Hnnsley J.S. Glycemic variability: a strong independent predictor of mortality in critically ill patients // Crit. Care Med. -2008. - Vol. 36. - P. 3008-3013.
72. Variability of blood glucose concentration and short-term mortality in critically ill patients // Anesthesilogy. - 2006. -Vol. 105. - P. 244-252. Egi M., Bellomo R., Stachowski E., French C.J., Hart G..
73. Azuma K., Watada H., Niihashi M. A new En face method is useful to quantitate endothekial damage in vivo // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - Vol. 309. - P. 384-390.
74. Azuma K., Kowamori R., Toyofuku Y. et al. Repetitive fluctuations in blood glucose enhance monocyte adhesion to the endothelium of rat thoracic aorta // Arteriscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006. - Vol. 26. - P. 2275-2280.
75. Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients / A. Ceriello et al. // Diabetes. - 2008. -Vol. 57, N 5. - P. 1349-1354.
76. Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients / A. Ceriello et al. // Diabetes. - 2008. - Vol. 57, N 5. - P. 1349-1354.
77. Ihnat M.A., Kaltreider R.C., Thorpe J.E. Attenuated superoxide dismutase induction in retinal cells in response to intermittent high versus continuous high glucose // Am. J. Biochem. Biotech. - 2007. - Vol. 3. - P. 16-23.
78. Ceriello A., Morocutti A., Mercuri F. et al. Defective intracellular antioxidant enzyme production in type 1 diabetic patients with nephropathy // Diabetes. - 2000. - Vol. 49. - P. 2170-2177.
79. Meugnier E., Faraj M., Rome S. et al. Acute hyperglycemia induces a global down regulation of gene expression in adipose tissue and skeletal muscle of healthy subjects // Diabetes. -2007. - Vol. 56. - P. 992-999.
80. The effect of glucose variability on the risk of miocrovasculr complications in type 1 diabetes / E.S. Kilpatrick, A.S. Rigby, S.L. Atkin // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29, N 7. - P. 1486-1490.
81. Esposito K., Nappo F., Marfella R. et al. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress // Circulation. - 2002. -Vol. 106. - P. 2067-2072. pmid:12379575
82. Glycemic Variability: The Third Component of the Dysglycemia in Diabetes. Is it important? How to Measure it? / L. Monnier et al. // J. Diabetes Sci. Technol. - 2008. - Vol. 2, N 6. -P. 1094-1100.
83. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure : Results of the United Kingdom Heart Failure Evaluation and Assessment of Risk Trial [UK-Heart]/ J. Nolan et al. // Circulation. - 1998. - Vol. 98, N 15. -P. 1510-1516.
84. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. ATRAMI [Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction ] Investigators / M.T. La Rovere et al. // Lancet. - 1998. -Vol. 351, N 9101. - P. 478-484.
85. Dead in bed syndrome - a hypothesis // Diabetes Obes. Metab. -2006. - Vol. 8. - P. 261-263.
86. Influence of autonomic neuropathy on Qtc interval lengthening during hypoglycemia in type 1 diabetes / S.P. Lee et al. // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 1535-1538.
87. Ventricular arrhythmias associated with hypoglycaemia // Anaesth. Intensive Care. - 2000. - Vol. 28, N 6. - P. 698-700.
88. Диабетическая автономная нейропатия / И.А. Бондарь, О.Ю. Шабельникова // Сахарный диабет. - 2009. - № 4. -С. 52-55.
89. Vascular risk factors and diabetic neuropathy / S. Tesfaye et al. // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352, N 4. - P. 341-350.
90. Heart rhythm, ventricular arrhythmias, and death in chronic heart failure / P. Ponikowski et al. // J. Card. Fail. - 1996. -Vol. 2, N 3. - P. 177-183.
91. Vascular risk factors and diabetic neuropathy / S. Tesfaye et al. // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352, N 4. - P. 341-350. Heart rate variability and cardic failure / F. Lombardi, A. Mortara // Heart. - 1998. - Vol. 80. - P. 214-231.
92. Heart rate variability and cardiac failure / F. Lombardi, A. Mortara // Heart. - 1998. - Vol. 80. - P. 214-231.
93. The role of cardiac autonomic function in hypertension and cardiovascular disease / P. Palatini, P. Julius, S .Julius // Curr. Hypertens. Rep. - 2009. - Vol. 11, N 3. - P. 199-205.
94. Клиническое значение оценки вариабельности ритма сердца / Соколов С.Ф., Малкина Т.А. // Сердце. - 2002. - № 2. - С. 72-75.
95. Clinical and demographic determinants of heart rate variability in patients post myocardial infarction in sing from the cardiac arrhythmia suppression trial / P.K. Stien, P.P. Domitrovich, R.E. Kleiger et al. // Clin. Cardiol. - 2000. -Vol. 23. - P. 187-194.
96. QT dispersion in type 2 diabetes patients with altered diurnal blood pressure rhythm // Diabetes Obes. Metab. - 2005. -Vol. 7, N 2. - P. 136-143.
97. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике / Л.Г. Ратова, В.В. Дмитриев, С.Н. Топтыгина, И.Е. Чазова // Consilium Medicum. - 2001. - C. 3-14.
98. Взаимосвязь показателей суточного профиля артериального давления и вариабельности ритма сердца у больных артериальной гипертензией и инсулиннезависимым сахарным диабетом / Н.Н. Боровков, Н.В. Сидорова // Клиническая медицина. - 2002. - № 7. - С. 19-21.
99. Diabetic neuropathies:a statement by the American Diabetes Association / A.J. Boulton et al. // Diabetes Care. - 2005. -Vol. 28. - P. 956-962.
100. Metabolic syndrome and short-term heart rate variability in young adults. The cardiovascular risk in young Finns study / T. Koskinen et al. // Diabet. Med. - 2009. - Vol. 26, N 4. - P. 354-361.
101. Cardiac autonomic neuropathy as a predictor of deterioration of the renal function in normolbuminuric, normotensive patients with type 2 diabetes mellitus / Y.K. Kim et al. // J. Korean Med. Sci. - 2009. - Vol. 24. - P. S69-S74.
26
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2013
