CC BY
24
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 2 - P. 153-156
УДК: 546.41:616.12-008.331.001.6 DOI: 10.12737/20441
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЭФФЕКТЫ МОЛИБДЕНА В УСЛОВИЯХ ИЗМЕНЕННОГО
КАЛЬЦИЕВОГО ГОМЕОСТАЗИСА
В .Б. БРИН * **, К.Г. МИТЦИЕВ*, А.К. МИТЦИЕВ**, О.Т. КАБИСОВ*
*ИБМИ ВНЦ РАН и РСО-Алания, ул. Пушкинская, 40, г. Владикавказ, Республика Северная Осетия-Алания, 362019, Россия, e-mail: [email protected] ** ГБОУ ВПО СОГМА Минздрава России, ул. Пушкинская, 40, г. Владикавказ, Республика Северная Осетия-Алания, 362019, Россия, e-mail: [email protected]
Аннотация. Молибден относится к группе эссенциальных микроэлементов и необходим для обеспечения процессов жизнедеятельности, однако его чрезмерное поступление в организм может привести к развитию ряда токсических эффектов. Система кровообращения, ввиду выполняемых ею функций, одной из первых подвергается токсическому влиянию ксенобиотиков, однако работ посвященных изучению сердечно-сосудистых эффектов молибдена в современной литературе не имеется. Целью исследования было изучение сердечно-сосудистых эффектов молибдена в условиях экспериментальной гипокальциемии. Определение показателей системной гемодинамики (среднее артериальное давление, удельное периферическое сосудистое сопротивление, сердечный индекс, ударный индекс), наряду с изучением реактивности ренин-ангиотензиновой системы и адренореактивности сердечно-сосудистой системы проводилось с целью исследования функционального состояния сердечно-сосудистой системы. Результаты исследований позволили установить, что чрезмерное поступление молибдена в организм приводит к развитию артериальной гипертензии гипокинетического типа, характеризующейся значительным ростом сосудистого сопротивления в одновременным снижением насосной функции сердца, сочетающейся с падением компенсаторной способности сердечно-сосудистой системы к восстановлению исходных гемодинамических показателей. Состояние искусственной гипокальциемии, вызванной экспериментальной паратиреоидэктомией, не оказывает достоверно значимого влияния на кардиотоксические эффекты молибдата аммония.
Ключевые слова: сердечно-сосудистая система, гипопаратиреоз, гипокальциемия, молибден.
CARDIOVASCULAR MOLYBDENUM EFFECTS AT THE CHANGING CALCIUM HOMEOSTASIS
V.B. BRIN***, K.G. MITTTSIEV*, A.K. MITTTSIEV**, O.T. KABISOV*
* IBMI VSC RAS & RNO - Alania, Vladikavkaz, Russia, e-mail: [email protected] ** Medical University of Ministry of Health SOGMA Russia, Vladikavkaz, Russia, e-mail: [email protected]
Abstract. Molybdenum belongs to the group of essential micronutrients, and it is necessary for the processes of life, but its excessive delivery into the body can lead to a number of toxic effects. Circulatory system, in view of its functions, one of the first exposed to the toxic effects of xenobiotics, but works devoted to the study of cardiovascular effects of molybdenum doesn't available in the current literature. The aim was to study the cardiovascular effects of molybdenum in experimental hypocalcemia. Defining indicators of systemic hemodynamics (mean arterial pressure, specific peripheral vascular resistance, cardiac index, stroke index), along with the study of the reactivity of the renin-angiotensin system and adrenoreactivity cardiovascular system was conducted to study the functional state of the cardiovascular system. The research results revealed that the excessive intake of molybdenum in the body leads to the development of hypertension hypokinetic type, it is characterized by a significant increase in vascular resistance while reducing the pumping function of the heart, combined with the fall of the compensatory ability of the cardiovascular system to restore the initial hemodynamic parameters. Status artificial hypocalcemia induced experimental parathyroidectomy, it has no significant effect on significantly cardiotoxic effects of ammonium molybdate.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 2 - P. 153-156
Key words: cardiovascular system, hypoparathyroidism, hypocalcemia, molybdenum.
Молибден, являясь компонентом некоторых флавопротеинов, относится к важнейшим микроэлементам, которые необходимы для нормального функционирования многих биологических процессов у животных и людей. Концентрация молибдена в городском воздухе минимальна, но он присутствует в более чем одной трети пресной воды по всему миру [8]. Однако в районах с промышленной добычей и переработкой молибденовой руды, отмечается значительное загрязнение данным ксенобиотиком, что приводит к увеличению концентрации молибдена в питьевой воде.
Существует значительная вариабельность токсичности молибдена, напрямую зависящая от его химической формы [4]. Как правило, растворимые соединения молибдена являются более токсичными, чем нерастворимые соединения. Кумулятивные свойства молибдена выражены слабо, поскольку он очень быстро выводится из организма почками, однако при длительной экспозиции металл преимущественно накапливается в почках, печени и костях [7]. При высоких дозах поступления молибдена (850 мг/кг) отмечается развитие таких токсических эффектов, как тестикулярная дегенерация, мужское бесплодие, анарексия и потеря веса.
Токсическое влияние молибдена на организм, по сравнению с большинством тяжелых металлов, недостаточно изучено [3], а его кар-диотоксические эффекты и вовсе не описаны в современной литературе.
Обладая выраженными ионообменными свойствами, кальций относится к конкурентным биометаллам по отношению к большинству ксенобиотиков, а в условиях повышенных концентраций способен значительно снижать токсические эффекты тяжелых металлов [5]. Однако работ, посвященных изучению сердечно-сосудистых эффектов молибдена в условиях гипокальциемии, в современной литературе не имеется.
Цель исследования: изучение эффектов молибдена на параметры системной гемодинамики в условиях экспериментальной гипокаль-циемии.
Материал и методы исследования. Работа выполнена на 45 крысах-самцах линии Вис-тар массой 200-300 г. При проведении экспе-
риментов руководствовались Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 23.08.2010 г. № 708н «Об утверждении правил лабораторной практики», статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964) и «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985). Эксперименты проводились в 3 группах животных: 1-я группа - интактные животные; 2-я группа - животные с внутриже-лудочным введением молибдата аммония; 3-я группа - животные с внутрижелудочным введением молибдата аммония в условиях экспериментального гипопаратиреоза. Крысы в течение эксперимента находились на стандартном пищевом рационе, имели свободный доступ к воде и пище в течение суток. Световой режим - естественный. Экспериментальная модель гипо-кальциемии создавалась оперативным удалением паращитовидных желез у животных. Через 1,5 месяца после паратиреоидэктомии определяли уровень кальция в плазме крови (фон -2,33±0,054 ммоль/л; 2-я группа - 2,24±0,042; 3-я группа - 1,22±0,047, р<0,001) и отбирали животных с наиболее выраженной гипокальциемией для дальнейших экспериментов.
Модель хронической молибденовой интоксикации создавалась путём внутрижелудочного введения раствора молибдата аммония в дозировке 50 мг/кг (в пересчёте на металл) в течение 30 дней, ежедневно, 1 раз в сутки.
Определение гемодинамических показателей проводилось в остром эксперименте. Животные находились под тиопенталовым наркозом. Определялось артериальное давление (АД) -инвазивно (кровавым способом) путем введения в бедренную артерию пластикового катетера, заполненного 10%-ным раствором гепарина и подключенного к электроманометру «ДДА». Регистрация данных проводилась на мониторе МХ-04 с распечаткой данных на принтере Epson LX - 1050+.
Для измерения минутного объема крови через левую общую сонную артерию в дугу аорты вводился термистор МТ-54М. Физиологический раствор фиксируемой температуры объемом 0,2 мл вводился в правое предсердие через катетеризируемую правую яремную вену. Кривые термо-
10ШМАЬ ОБ ШШ МБЭТСАЬ ТБСНМОШСТББ - 2016 - V. 23, № 2 - Р. 153-156
дилюции регистрировались на самописце ЭПП-5. В ходе эксперимента животным с целью изучения реактивности сердечно-сосудистой системы в бедренную вену через катетер вводились ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) каптоприл в дозе 30 мг/кг и ш-адреноблокатор доксазозин в дозе 20 мг/кг. Показания регистрировались с помощью монитора МХ-04, распечатка данных велась на принтер «Ервоп-1050+». Рассчитывались среднее артериальное давление (САД) по формуле САД=ДД+1/3 ПД, где ДД - диастоли-ческое давление, ПД - пульсовое давление; частота сердечных сокращений (ЧСС) - с помощью монитора МХ-04; по специальным формулам [1] рассчитывались сердечный индекс (СИ), ударный индекс (УИ) и удельное периферическое сосудистое сопротивление (УПСС). Результаты обработаны статистически с использованием ¿-критерия Стьюдента на ПЭВМ «РепИит-4» по программе «Рпхта 4.0».
Результаты и их обсуждение. Определение гемодинамических показателей у крыс, позволило установить наличие ярко выраженной гипер-тензивной реакции сердечно-сосудистой системы у животных, в ответ на месячное введение молибдена, что характеризовалось достоверно значимым ростом САД относительно показателей ин-тактного контроля (табл. 1). Следует указать, что увеличение АД было следствием значительного роста удельного периферического сосудистого сопротивления в условиях введения молибдата аммония (табл. 1). Из литературных данных известно, что поступление в организм тяжелых металлов, приводит к развитию выраженной сосудистой дисфункции. Одним из механизмов ан-гиотоксического действия ксенобиотиков, является активация сигнальных путей митоген-активируемой протеинкиназы, которая запускает каскад реакций синтеза провоспалительных белков, приводящих к увеличению сосудистого сопротивления и росту АД [6]. Помимо данного действия, тяжелые металлы увеличивают активность НАДФ-оксидазы, которая снижает биодоступность оксида азота, что приводит к системной вазоконстрикции [2].
Как и все тяжелые металлы, молибден в условиях длительного поступления в организм оказывает негативное влияние на функциональное состояние сердечной мышцы, приводя к достоверному снижению показателей насосной функции сердца, относительно интактного кон-
троля (табл. 1). Необходимо указать, что нарушения функционального состояния сосудистого русла превалировали над изменениями насосной функции сердца, что в свою очередь и явилось причиной развития артериальной гипер-тензии в условиях действия молибдена. Изучение а1-адренореактивности и реактивности ре-нин-ангиотензиновой системы у животных, получавших внутрижелудочное введение молибдена, не выявило достоверно значимых изменений показателей системной гемодинамики спустя 1 минуту после введения доксазозина и кап-топрила животным, относительно значений ин-тактного контроля. Однако спустя 60 минут после внутривенного введения препаратов, степень снижения удельного периферического сосудистого сопротивления и САД была достоверна выше аналогичных показателей интактного контроля, что свидетельствовало о снижение способности сердечно-сосудистой системы к восстановлению исходных значений (табл. 2).
Таблица 1
Влияние молибдата аммония на основные гемо-динамические показатели у крыс в условиях экспериментальной гипокальциемии
Усло ло-вия опыта Стат. показатель Среднее артериальное давление (мм.рт.с т.) Удельное периферическое сосудистое сопротивление (усл.ед.) Сер-деч-ный индекс (мл/кг) Ударный индекс (мл/кг )
Фон М±т 108,4±1,3 1,63±0,09 57,23±1 ,44 0,158± 0,004
Груп па № 2 М±т 134,3±3,1 2,48±0,11 44,28±1 ,32 0,108± 0,003
р *) *)
гРУп па № 3 М±т 130,7±2,8 2,42±0,18 43,43±1 ,60 0,103± 0,006
Р *)
Примечание: (*) - достоверное (р=0,001) изменение по сравнению с фоном; М - среднее арифметическое, т - ошибка среднего, р - вероятность ошибки
Гемодинамические эффекты молибдена (табл. 1), а также реактивность ренин-ангиотензиновой системы и ш-
адренореактивность в условиях искусственно измененного кальциевого гомеостазиса (табл. 2), имели аналогичную направленность, и достоверно не отличались от показателей животных получавших только молибдат аммония.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 2 - P. 153-156
Таблица 2
Относительные сдвиги показателей системной гемодинамики у экспериментальных животных после введения доксазозина и каптоприла по сравнению с исходными данными
Условия опыта САД (каптоприл) УПСС (каптоприл) САД (доксазозин) УПСС (доксазозин)
1 мин 60 мин 1 мин 60 мин 1 мин 60 мин 1 мин 60 мин
Фон -38% -22% -45% -23% -39% -10% -39% -9%
Группа № 2 -41% -40% -49% -37% -40% -32% -41% -30%
- - - -
Группа № 3 - 40% -38% -48% -36% -41% -35% -42% -34%
- - - -
Примечание: (*) - достоверное (р=0,001) изменение по сравнению с фоном
Литература
1. Брин В.Б., Зонис Б.Я. Физиология системного кровообращения. Ростов н/Д: Изд-во Ростовского университета, 1984. С. 1-80.
2. Angeli J.K., Cruz Pereira C.A., De Oliveira F.T., Stefanon I., Padilha A.S., Vassallo D.V. Cadmium exposure induces vascular injury due to endothelial oxidative stress: the role of local angiotensin II and COX-2 // Free Radical Biology and Medicine. 2013. Vol. 65. Р. 838-848. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.08.167.
3. Diamantino T.C., Guilhermino L., Almeida E., Soares A.M. Toxicity of sodium molybdate and sodium dichromate to Daphnia magna straus evaluated in acute, chronic, and acetylcholinesterase inhibition tests // Ecotoxicology and Environmental Safety. 2000. Vol. 45, № 3. Р. 253-259.
4. Gretarsdottir J.M., Bobersky S., Metzler-Nolte N., Suman S.G. Cytotoxicity studies of water soluble coordination compounds with a [Mo2O2S2]2+ core // Journal of Inorganic Biochemistry, 2016. DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2016.01.020.
5. Mata Y.N., Bkzquez M.L., Ballester A. Biosorption of cadmium, lead and copper with calcium alginate xerogels and immobilized Fucus vesiculosus // Journal of Hazardous Materials. 2009. Vol. 163, № 2-3. Р. 555-562. DOI: 10.1016 / j.jhazmat.2008.07.015.
6. Simоes M.R., Aguado A., Fiorim J. MAPK pathway activation by chronic lead-exposure increases vascular reactivity through oxidative stress/ cyclooxyge-nase-2-dependent pathways // Toxicology and Applied Pharmacology. 2015. Vol. 283, № 2. Р. 127-138. doi: 10.1016/j.taap.2015.01.005.
7. Stafford J.M., Lambert C.E., Zyskowski J.A., Engfehr C.L., Fletcher O.J., Clark S.L., Tiwary A., Gulde C.M., Sample B.E. Dietary toxicity of soluble and insoluble molybdenum to northern bobwhite quail (Colinus virginianus) // Ecotoxicology. 2016. Vol. 25, №2. Р. 291-301. DOI: 10.1007/s10646-015-1587-5.
8. Wang C.W., Liang C., Yeh H.J. Aquatic acute toxicity assessments of molybdenum (+VI) to Daphnia magna // Chemosphere. 2016. Vol. 147. Р. 82-87. DOI: 10.1016/j.chemosphere.2015.12.052.
Заключение. Из выше изложенного следует, что молибден в условиях длительного поступления в организм экспериментальных животных способствует развитию выраженной так же гипокинетического типа, которая сочетается со снижением компенсаторной способности сердечно-сосудистой системы к восстановлению исходных значений. Экспериментальная гипо-кальциемия, не усиливает и не ослабляет патогенное влияние молибдена, следовательно снижение концентрации кальция в организме не оказывает какого-либо влияния на токсикоки-нетические эффекты молибдена.
References
Brin VB, Zonis BYa. Fiziologiya sistemnogo krovoobrash-cheniya. Rostov n/D: Izd-vo Rostovskogo universiteta; 1984. Russian.
Angeli JK, Cruz Pereira CA, De Oliveira FT, Stefanon I, Padil-ha AS, Vassallo DV. Cadmium exposure induces vascular injury due to endothelial oxidative stress: the role of local angiotensin II and COX-2. Free Radical Biology and Medicine. 2013;65:838-48. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.08.167.
Diamantino TC, Guilhermino L, Almeida E, Soares AM. Toxicity of sodium molybdate and sodium dichromate to Daphnia magna straus evaluated in acute, chronic, and acetylcholinesterase inhibition tests. Ecotoxicology and Environmental Safety. 2000;45(3):253-9.
Gretarsdottir JM, Bobersky S, Metzler-Nolte N, Suman SG. Cytotoxicity studies of water soluble coordination compounds with a [Mo2O2S2]2+ core. Journal of Inorganic Biochemistry, 2016. DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2016.01.020.
Mata YN, Btazquez ML, Ballester A. Biosorption of cadmium, lead and copper with calcium alginate xerogels and immobilized Fucus vesiculosus. Journal of Hazardous Materials. 2009;163(2-3):555-62. DOI: 10.1016 / j.jhazmat.2008.07.015.
Simоes MR, Aguado A, Fiorim J. MAPK pathway activation by chronic lead-exposure increases vascular reactivity through oxidative stress/cyclooxygenase-2-dependent pathways. Toxicology and Applied Pharmacology. 2015;283(2):127-38. DOI: 10.1016/j.taap.2015.01.005.
Stafford JM, Lambert CE, Zyskowski JA, Engfehr CL, Fletcher OJ, Clark SL, Tiwary A, Gulde CM, Sample BE. Dietary toxicity of soluble and insoluble molybdenum to northern bobwhite quail (Colinus virginianus). Ecotoxicology. 2016;25(2):291-301. DOI: 10.1007/s10646-015-1587-5.
Wang CW, Liang C, Yeh HJ. Aquatic acute toxicity assessments of molybdenum (+VI) to Daphnia magna. Chemos-phere. 2016;147:82-7. DOI: 10.1016/j.chemosphere.2015.12.052.
