CC BY
162
УДК: 616-056.43-092-056.7:612.017.1 Э01: 10.17238/РшД609-1175.2018.2.15-20
Семейство интерлейкина-17 при атопии и аллергических заболеваниях
Е.В. Просекова, А.И. Турянская, М.С. Долгополов
Тихоокеанский государственный медицинский университет (690002, г. Владивосток, пр-т Острякова, 2)
Обзор представляет информацию об особенностях молекулярно-генетических механизмов и биологических эффектах представителей семейства интерлейкина-17 в иммунопатогенезе атопии и реализации аллергопатологии. Проведен анализ взаимосвязей интерлейкинов семейства 17 в системе цитокиновой регуляции инициации, развитии и течении аллергических заболеваний. Обсуждается значимость генетических предикторов и дисбаланса цитокинового профиля семейства интерлейкина-17 для прогноза реализации эндо- и фенотипических особенностей течения бронхиальной астмы, аллергического ринита и атопического дерматита. Ключевые слова: цитокины, Т-хелперы 17-го типа, иммунные механизмы, аллергия
Для поддержании гомеостаза организма и индукции иммунной толерантности иммунная система образует интерактивную сеть, в которой цитокины регулируют выживаемость и функциональную активность клеток, продолжительность и интенсивность воспалительных реакций, а также обуславливают риск развития и реализации аллергических заболеваний. Неадекватный иммунный ответ с дисрегуляцией иммунологической толерантности лежит в основе атопии и аллергических заболеваний [13, 35, 40]. Различные группы цитокинов участвуют в инициации сенсибилизации, регуляции развития и реализации аллергических заболеваний [6, 10, 17]. Доминирующие патогенетические иммунные механизмы и цитокиновый профиль воспаления создают фенотип и эндотип аллергических болезней [1-3, 8, 18, 39, 43, 45].
Современное распределение цитокинов на семейства основывается на критериях структурной гомологии, идентичности одного или нескольких биологических эффектов, способности взаимодействовать с одними и теми же рецепторами (или их отдельными цепями), значительном сходстве молекулярных механизмов лиганд-рецепторных взаимодействий [5, 10, 15, 34].
Семейство интерлейкина-(ИЛ)-17 объединяет группу цитокинов - ИЛ-17А, ИЛ-17В, ИЛ-17С, ИЛ-17D, ИЛ-17Е (ИЛ-25), ИЛ-17Б - и пять рецепторов (ИЛ-17Я, ИЛ-17ЯИ1, ИЛ-RL, ИЛ-RD, ИЛ-17ЯЕ) [12, 15, 34]. Все интерлейкины семейства имеют сходную структуру с четырьмя остатками цистеина и не несут последовательности сходной с другими известными цитокинами. Рецепторы ИЛ-17 во внеклеточной или внутриклеточной аминокислотной последовательности значимо отличаются от рецепторов других цитокинов [21]. Основной представитель рецепторов - ИЛ-^R - экспрессируется клетками различных тканей (сосудистый эндотелий, периферические Т-клетки, линии В-клеток, фибробласты, миеломо-ноцитарные и стромальные клетки костного мозга и др.) и связывает ИЛ-17А и ИЛ-17Б [15, 19, 26, 34].
Просекова Елена Викторовна - д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой клинической лабораторной диагностики, общей и клинической иммунологии ТГМУ; e-mail: [email protected]
ИЛ-17КБ экспрессируется клетками простаты, хряща, почек, печени, сердца, мышц и связывает ИЛ-17Б и ИЛ- 17Е. У ИЛ- 17ЯС и ИЛ-17ЯБ в дополнение к мем-бранно-связанной клеточной форме при альтернативном сплайсинге гена появляются растворимые формы, что позволяет им подавлять стимулирующие эффекты их еще неопределенных лигандов. Факторы транскрипции - фактор 6, ассоциипрованный с фактором некроза опухолей, с-|ип-терминальная киназа, митоген-активированные протеинкиназы, активирующий протеин-1 и ядерный фактор-кБ - вовлечены в опосредованную ИЛ-17 сигнализацию в зависимости от стимуляции, специфичной для ткани. Распределение рецепторов семейства ИЛ-17 и передача сигналов разнообразны [5, 9, 13, 26, 34].
Семейство ИЛ-17 обладает многочисленными иммунорегуляторными функциями, среди которых -участие в инициации и стимуляции провоспалитель-ных реакций. ИЛ-17 индуцирует синтез ряда других цитокинов, хемокинов и простагландинов различными типами клеток (фибробласты, эндотелиальные и эпителиальные клетки, кератиноциты и макрофаги). Выделение цитокинов семейства ИЛ-17 индуцирует ремоделирование дыхательных путей, а повышенная экспрессия хемокинов привлекает различные клетки, включая нейтрофилы [2, 5, 6, 11, 18, 28].
Обсуждается значимость генетических предикторов семейства ИЛ-17 для реализации эндо- и фе-нотипических особенностей бронхиальной астмы, аллергического ринита и атопического дерматита. Б. Ьар1е е! а1. [27], исследуя генетические предикторы тяжести клинического течения аллергической астмы в экспериментальной модели, определили ИЛ-17А как основной фактор развития тяжелых симптомов болезни, фиксируя в группе животных, дефицитных по гену С5, преобладание Т-хелперов 17-го типа, продуцирующих ИЛ-17А и инициирующих гиперреактивность дыхательных путей. При блокировании продукции этого цитокина наблюдалось снижение гиперреактивности. У мышей с дефицитом гена C3aR (рецептор С3 регулирует дисфункциональный ответ на ингаляционные аэроаллергены) определялась низкая
численность ИЛ-17Л-продуцирующих ТЬ17-клеток и отсутствие гиперреактивности дыхательных путей. При экспериментальном повышении уровня ИЛ-17Л в дыхательных путях мышей возникала и значительно усиливалась гиперреактивность.
М. Kawaguchi е! а1. [20, 21] описали протективный эффект И8161Лщ-варианта гена ИЛ-17Г для развития бронхиальной астмы. У пациентов с астмой повышение уровня экспрессии ИЛ-17Б в дыхательных путях коррелировало с тяжестью заболевания. При варианте ШбШ-кодирующей области гена ИЛ-17Г наблюдалась отрицательная корреляция с риском реализации астмы. ИЛ-17Б способен индуцировать несколько цитоки-нов, хемокинов и молекул адгезии в эпителиальных клетках бронхов, эндотелиоцитах, фибробластах и эо-зинофилах. ИЛ-17Б использует ИЛ-17ЯЛ и ИЛ-17ЯС в качестве рецепторов и активирует путь, связанный с митоген-активируемой протеинкиназой. В дальнейшем авторы показали, что гиперэкспрессия ИЛ-17Б в дыхательных путях мышей связана с нейтрофили-ей респираторного эпителия, индукцией секреции многих цитокинов, увеличением гиперреактивности и секреции слизи и отметили значимую роль ИЛ-17Б в контроле реализации аллергического воспаления в дыхательных путях.
Одиночные нуклеотидные замены генов цитокинов оказывают влияние на продукцию цитокинов и развитие воспалительных заболеваний. Предикторной значимостью для аллергических заболеваний в семействе ИЛ-17 обладают полиморфизмы гена ИЛ-17А (^2275913, ^8193036, ^3819024 и ^4711998) и гена ИЛ-17Б (^1889570, ^763780) [47, 49].
При мета-анализе зависимости полиморфизмов гена ИЛ-17Л и риска развития аллергии выявлен значительный протективный эффект доминирующей гетерозиготной модели 737С/Т и низкий риск реализации аллергических заболеваний у лиц, имевших минорную аллель ТТ (ТТ или гетерозиготную ТС) полиморфизма 737С/Т. Минорная аллель гена ИЛ-17А А-1970 (АА) у людей без аллергопатологии не определялась [49]. Повышенный риск аллергического заболевания ассоциирован с гаплотипом минорной аллели ^763780 ТТ и гетерозиготой ^763780 ТС [41]. Уап е! а1. [48] и Би е! а1. [14], анализируя структуру полиморфизма гена ИЛ-17Г ^1889570 (вариации аллелей гомозиготой СС, гетерозиготной СТ и гомозиготой ТТ), установили высокий риск развития аллергических заболеваний у людей с гаплотипом СС.
Каждый член семейства ИЛ-17 имеет четкую схему клеточной экспрессии. Экспрессия ИЛ-17Л и ИЛ-17Б ограничивается небольшой группой активированных Т-клеток и усиливается во время воспаления. ИЛ-17В и ИЛ-17Е вырабатываются в периферических лимфо-идных органах и ассоциированных тканях иммунной системы. Экспрессия ИЛ-17Б преобладает в нервной системе и скелетной мускулатуре [5, 9, 10, 13].
Б. Aggarwa1 е! а1. [5] показали, что образование ИЛ-17 зависит от ИЛ-23. В последующем были
детализированы механизмы регуляции опосредованного ИЛ-23 синтеза ИЛ-17 через сигнальные пути STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) и ядерного фактора-кВ. Z. Chen et al. [9] отметили значение молекулы-супрессора SOCS3 в регуляции производства ИЛ-17. При ее отсутствии фосфорилирование белка STAT3, индуцированное ИЛ-23, усиливается, и фосфорилированный STAT3 связывается с промо-торными областями ИЛ-17А и ИЛ-17Б, увеличивая активность их генов.
В литературе представлены альтернативные данные об отсутствии зависимости индукции ИЛ-17 от ИЛ-23. Исследователи выявили способы индуцировать продукцию ИЛ-17 различными цитокинами in vitro и in vivo, в частности трансформирующего фактора роста-в (transforming growth factor beta - TGF-в) и ИЛ-6, без зависимости от ИЛ-23. Для экспрессии ИЛ-17 в этой ситуации ИЛ-23 не требуется, но он может содействовать выживанию и/или пролиферации продуцирующих ИЛ-17 Т-клеток [5, 24, 30, 48]. I.I. Ivanov et al. [19] обнаружили, что специфический для тимуса ядерный рецептор ROR-y направляет дифференцировку Т-кле-ток, продуцирующих ИЛ-17.
Основной член семейства ИЛ-17А - димерный гликопротеин (15 кДа), состоящий из 155 аминокислот, обеспечивает клеточные взаимодействия между врожденным и адаптивным иммунитетом [8, 15, 49]. Он синтезируется широким спектром иммуноком-петентных клеток, включая лаброциты, нейтрофилы, дендритные клетки, "yô-Т-клетки, макрофаги, естественные киллерные клетки [11, 13, 17, 37]. В кровяном русле ИЛ-17А циркулирует в виде гомодимера, состоящего из двух цепей или гетеродимера, включающего ИЛ-17Б. Последний имеет 50 % гомологию с ИЛ-17А. Представитель семейства ИЛ-17Е (ИЛ-25) относится к ^2-группе цитокинов и способен усиливать Th2-иммунный ответ, индуцировать эозинофилию, повышать уровни сывороточных иммуноглобулинов Е и G1, усиливать тканевую экспрессию ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 [15, 16].
Мишенями для цитокинов семейства ИЛ-17 служат клетки, экспрессирующие ИЛ-17Р, включая эпите-лиоциты, синовиоциты и фибробласты. Активация клеток индуцирует синтез цитокинов, усиливающих рекрутирование ^17-клеток и нейтрофилов в зону воспаления. ИЛ-17А и ИЛ-17А/Б связываются с рецеп-торным комплексом, состоящим из субъединиц ИЛ-17-рецептора А-типа (ИЛ-17РА) и ИЛ-17-рецептора С-типа (ИЛ-17РС). Система рецепторов опосредует сигнализацию через активацию гена ACT1, регулирующего продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли-a и ИЛ-8 [11, 13, 37, 40].
Главная функция трех основных цитокинов из семейства ИЛ-17 - ИЛ-17А, ИЛ-Б и ИЛ-Е - провоспа-лительная, и состоит в вовлечении в воспалительную реакцию различных клеток за счет индукции экспрессии цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8, гранулоцитарно-макрофа-гального и гранулоцитарного колониестимулирующих
факторов, хемокинов и металлопротеиназ. ИЛ-17 обеспечивает рекрутирование, активацию и миграцию ней-трофилов, стимулирует выработку ИЛ-1^, фактора некроза опухоли-а и ИЛ-6 моноцитами периферической крови и в сочетании с фактором некроза опухоли-а многократно увеличивает продукцию ИЛ-6. ИЛ-6 служит одновременно фактором дифференцировки Th17-клеток и цитокином, выработку которого инициирует ИЛ-17 [24, 26, 39]. Последний путем стимулирования производства ИЛ-6 и ИЛ-1^ активирует положительную обратную связь, способствуя дифференцировке нативных Т-клеток в клетки Th17. Гистамин и серото-нин усиливают продукцию ИЛ-17 [16, 23, 40]. Продуцировать ИЛ-17А и ИЛ-17Б в небольшом количестве могут натуральные киллеры и нейтрофилы. ИЛ-17А и ИЛ-17Б способны функционировать независимо и совместно друг с другом.
ИЛ-17 вызывает экспрессию антимикробных пептидов, индуцирует продукцию ряда провоспалитель-ных цитокинов, индуцирует миграцию нейтрофилов и/ или макрофагов в область воспаления и их активацию с последующим повреждением тканей [16]. TGF-p, ИЛ-1 и ИЛ-6 играют важную роль в формировании и регуляции работы ТЬ17-клеток. Эти клетки синтезируют широкий спектр цитокинов, включающий ИЛ-17А, ИЛ-17Д ИЛ-21 и ИЛ-22.
R. Duerr et al. [12] отметили способность ИЛ-4 ингибировать Th17 и индукцию клетками ИЛ-17, свойство TGF-в и ИЛ-6 инициировать дифференцировку нативных Т-клеток в Th17 клетки. Последние экспрес-сируют фактор транскрипции ROR-^t, инициирующий транскрипцию гена ИЛ-17 нативными ТЬ-клетками и необходимы для синтеза ИЛ-17 в присутствии ИЛ-6 и TGF-p. Увеличению продукции ИЛ-17 способствует присутствие совместно с ROR-yt (retinoicacid-receptor-related orphan receptor) других факторов транскрипции, включая ROR-а, активатор транскрипции-3, интер-ферон-регулирующий фактор-4 и Runx1 (runt-related transcription factor 1). Активация ROR-^t вызывает экспрессию рецептора ИЛ-23 и продукцию прово-спалительного ИЛ-22 ТЬ-17-клетками, ингибирует продукцию "у-интерферона и противоспалительного ИЛ-10. ИЛ-21, синтезирующийся в больших количествах зрелыми клетками Th17, в сочетании с TGF-P активирует выработку этих клеток [46].
Дифференцировка ТЬ17-клеток индуцируется ИЛ-6, ИЛ-21, ИЛ-23 и TGF-p. Основной характеристикой ТЬ17-клеток является способность продуцировать значительные количества интерлейкинов семейства ИЛ-17 от А до F, которые контролируют воспалительный ответ в тканях путем воздействия на секрецию многих провоспалительных цитокинов и хемокинов [6, 10, 30, 44]. Т-регуляторные клетки могут подавлять активность ТЬ17-клеток и развитие аутоиммунных реакций. Активация ТЬ17-клеток может инициировать тканевое воспаление. ИЛ-17 также может координировать поступление гранулоцитов в дыхательные пути при экспериментальной аллергической патологии [11,
17, 24, 29, 33, 46]. На молекулярном уровне дифферен-цировка Th17 регулируется факторами транскрипции, включая STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3), ROR^t (retinoicacid-receptor-related orphan receptor), IRF4 (interferon regulatory factor 4), AHR (aryl hydrocarbon receptor), BATF (basic leucine zipper transcription factor ATF-like) и Runx1 (runt-related transcription factor 1) [50].
Клетки Th17 могут быстро инициировать воспалительный ответ в слизистых оболочках с привлечением большого количества нейтрофилов, что иллюстрируется структурой экспрессируемых рецепторов хемо-кинов и эффекторных цитокинов [10, 11, 16, 25, 29, 44]. ИЛ-17 обладает выраженной провоспалительной активностью и принимает непосредственное участие в инициации иммунного ответа при системных заболеваниях, способствуя выработке цитокинов и усиливая их действие, что подтверждается многочисленными экспериментами и клинической практикой [4, 13, 20, 25, 26].
Предметом активного изучения остается участие представителей семейства ИЛ-17 в инициации и поддержании хронического воспаления [10, 23, 32, 36]. Исследователи, отмечая важную физиологическую функцию ИЛ-17 в защите организма от бактериальных и грибковых инфекций, определяют поляризацию иммунного ответа в направлении образования ^17-клеток как патогенетическое звено иммуновоспалительных и аллергических заболеваний человека [11, 13, 20, 22, 25, 31, 42]. В иммунопатогенезе иммуноглобулин E-зависимых аллергических заболеваний значимую роль играет нарушение регуляции синтеза этого иммуноглобулина за счет дисбаланса продукции цитокинов Th1-, Th2- и ^17-лимфоци-тами. У генетически предрасположенных людей аллергены, вирусные и/или бактериальные антигены, активируя макрофаги и естественные киллеры, синтез цитокинов и лимфоцитов Th1, Th2, Th17, могут инициировать хроническое эозинофильное и/или нейтрофильное воспаление в слизистой оболочке носовых ходов, бронхов и развитие аллергического ринита и/или астмы [3, 4, 11, 18, 20, 35, 39, 45]. ИЛ-17А, ИЛ-^F и ИЛ-17С непосредственно и опосредованно способны негативно и позитивно регулировать синтез иммуноглобулина E и влиять на формирование и течение аллергических заболеваний [4, 13, 14, 16, 23, 43]. В исследованиях на животной модели астмы J.P. Seoung et al. [43] показали, что ингибиторы и различные регуляторы экспрессии ИЛ-17 определяют снижение уровня цитокинов, уменьшение антиген-индуцированного воспаления в дыхательных путях и бронхиальной гиперреактивности.
ИЛ- 17A и ИЛ- 17F, обладающие провоспалительны-ми свойствами, могут включаться в воспалительные процессы в легких путем привлечения нейтрофилов и способны индуцировать продукцию цитокинов Th2-лимфоцитами, вызывать развитие эозинофилии [4, 6, 16, 46]. Известны данные о способности ИЛ-17Е
(ИЛ-25) осуществлять регуляцию ^2-иммунного ответа. Блокирование действия ИЛ-17Е в условиях экспериментальной аллергической астмы у мышей предотвращало развитие гиперреактивности бронхов, угнетало продукцию ИЛ-5 и ИЛ-13, эозинофильную инфильтрацию, гиперплазию бокаловидных клеток и уровень сывороточного иммуноглобулина Е [7, 45].
Проникновение аллергена через эпителий инициирует продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов, индукцию воспаления и иммунный ответ ^2-клеток. Высокоактивные эпителиоциты подвергаются апоптозу и лизису. Хемокины регулируют клеточную миграцию и рекрутинг воспалительных клеток, сопровождают реактивацию и пролонгируют жизнеспособность мигрирующих клеток и их взаимодействие с другими резидентными тканевыми воспалительными клетками. Врожденные лимфоидные клетки участвуют в регуляции активации и рекрутировании Т- и В-лимфоцитов, поставляя цитокины профилей ^2, ТЫ7 и другихк. Цитокиновый профиль ^2, включающий ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13, ИЛ-25, ИЛ-33, продуцируется ^2-лимфоцитами и тканевыми клетками. ИЛ-5, ИЛ-25, ИЛ-33 индуцируют эозинофи-лию, ИЛ-4, ИЛ-13 инициируют местный и системный синтез иммуноглобулина Е у лиц с атопией и аллергией. Эффекторные подтипы Т-клеток - ^9, ^17 и ^22 -участвуют в регуляции воспаления, продукции слизи, регенерации тканей. При аллергическом воспалении ИЛ-4, ИЛ-9, ИЛ-13, ИЛ-25, ИЛ-33 реализуют эффекты через активацию гладкой мускулатуры, миофибробла-стов и гиперреактивность бронхов [38].
Врожденные лимфоидные клетки 3-й группы могут производить ИЛ-17 и/или ИЛ-22 в присутствии ИЛ-1в и ИЛ-23. Некоторые из этих клеток эксперссируют рецептор, инициирующий естественную цитотоксич-ность. ИЛ-17-продуцирующие клетки 3-й группы регулируют нейтрофильное воспаление при определенных эндотипах астмы через продуцирование ИЛ-1^ макрофагами, стимулированными молекулярыми паттернами, связанными с повреждением. Экспрессия ИЛ-22 из семейства цитокинов ИЛ-10, который способен освобождаться от врожденных лимфоидных клеток 3-й группы, клеток-индукторов лимфоидной ткани или ^17, увеличивается при хроническом аллергическом воспалении в легких и коже. ИЛ-22 ингибирует производство цитокинов ИЛ-25 и ИЛ-33, активирующих клетки 3-й группы [17].
Ряд исследователей, анализируя динамику выработки ИЛ-17А и ИЛ-17Б при астме и хронической обструктивной болезни легких, зафиксировал повышение экспрессии ИЛ-17А в подслизистой основе бронхов у пациентов с легкой и среднетяжелой астмой. Экспрессия ИЛ-17Б была повышена при астме и не имела отклонений у лиц, страдавших хронической обструктивной болезнью легких. У пациентов с бронхиальной астмой ИЛ-17А и ИЛ-17Б не были ассоциированы с нейтрофильным воспалением, но уровень ИЛ-17Б коррелировал с количеством эозинофилов
в подслизистой основе дыхательных путей. Исследование проиллюстрировало потенциальную роль упомянутых цитокинов при астме и хронической обструк-тивной болезни легких, не выявив данных в пользу их взаимосвязи с нейтрофильным воспалением [13]. I. Agache et al. [4], используя множественный регрессионный анализ, выделили ИЛ-17 как независимый фактор риска тяжелой астмы.
ИЛ-17Е (ИЛ-25) - один из ведущих регуляторных цитокинов аллергии немедленного типа. Он обладает способностью усиливать экспрессию генов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, увеличивать синтез иммуноглобулинов Е и G1 и количество эозинофилов в крови и ткани легких, повышать гиперреактивность дыхательных путей и др. Источниками ИЛ-17Е служат альвеолярные макрофаги и тучные клетки, продукция этого цитокина альвеолярными макрофагами сочетается с усилением синтеза ИЛ-13. Выработка ИЛ-17Е тучными клетками свидетельствует в пользу того, что они могут усиливать секрецию цитокинов ^2-лимфоцитами. ИЛ-17Е помимо непосредственного участия в развитии повреждений легкого может опосредованно влиять на продукцию иммуноглобулина Е путем усиления представления аллергена антиген-презентирующи-ми клетками, экспрессирующими соответствующие рецепторы [23, 42]. Патогенетическая роль ИЛ-17Е в инициации и развитии аллергических заболеваний реализуется его способностью усиливать продукцию и экспрессию генов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ответственных за регуляцию синтеза иммуноглобулина Е и ряда хемокинов. ИЛ-17Е также вызывает эозинофилию, индуцирует гипертрофию, гиперсекрецию и гиперреактивность эпителиальных клеток легких, усиливать распознавание аллергенов антигенраспознающими клетками. Синтез ИЛ-17Е активируется после стимуляции аллергенами, и постоянная его экспрессия клетками эпителия дыхательных путей рассматривается как одна из причин реализации симптомов астмы. Эозинофилы вместе с базофилами, будучи источниками ИЛ-17Е, активируют ^2-ответ и усиливают функциональную активность аллергенспецифических Т-клеток. У пациентов с аллергическими заболеваниями уровень продукции ИЛ-17Е эозинофилами значительно выше, чем у здоровых. Данный цитокин способен увеличивать жизнеспособность и активную миграцию эозинофилов в участки воспаления. Он дифференцированно регулирует экспрессию адгезивных молекул эозинофилов человека. Под действием ИЛ-17Е происходит аллергензависимое привлечение эозинофилов к участку воспаления. Усиление функций эозинофилов в этих условиях сопровождается и экспрессией генов ряда цитокинов и активацией ядерного фактора-kB (рис.) [7].
C. Doe et al. [13], исследуя экспрессию ИЛ-17А и ИЛ-17Б при бронхиальной астме показали, что содержание ИЛ-17А в подслизистой основе бронхов повышено у пациентов с легкой и среднетяжелой астмой. Исследователи не выявили взаимосвязи ИЛ-17А
активация хемокинов, высвобождение цитокинов
■I II {ГИ.'Г
M
аллергены
вирусы *#
проницаемым эпителии Д L
О O.-Q.'Û'.QÛ L-0 а С С-С Э Э С р э о
TSLP ИЛ-25 ИЛ-31 ИЛ-33
подслизистыи слои
ИЛ-9\г^
'!, тучная клетка
Ел
локальная продукция IgE
гиперреактивность бронхов
хемокины: адгезия и миграция в ткани клеток Th2 и эозинофилов
сосудистым эндотелии
периферический кровоток
лимфоидные органы
ИЛ-4
А
ИЛ-4
ИЛ-2
клонирование эффекторных и регуляторных Т-клеток
ИЛ-4
дифференцировка и клонирование лимфоцитов Th2
ч -
V*
продукция IgE
Рис. Механизмы аллергического воспаления при астме [38]: B cell - B-лимфоцит, DC (dendritic cell) - дентдритная клетка, IgE - иммуноглобулин Е, ILc (innate lymphoid cell) - лимфоцит врожденного иммунитета, LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen 1) - интегрин LFA-1, OX40L - лиганд рецептора OX40 (CD252), Teff- T-эффектор, Treg - Т-регу-лятор, TSLP (thymic stromal lymphopoietin) - тимический стромальный лимфопоэтин.
и ИЛ-^F с нейтрофильным воспалением, отметив корреляцию уровня ИЛ-^F с количеством эозино-филов в подслизистой основе бронхиального дерева.
В литературных источниках приводятся неоднозначные данные о роли генетических предикторов и особенностях функционирования системы ИЛ-17 при атопии и аллергических заболеваниях, что определяет актуальность дальнейших исследований генетических факторов и регуляции деятельности этой системы в инициации, развитии и течении аллергического поражения дыхательных путей. Литература / References
1. Кудрявцев И.В., Борисов А.Г., Волков А.Е. [и др.]. Анализ уровня экспрессии CD56 и CD57 цитотоксическими Т-лимфоцитами различного уровня дифференцировки // Тихоокеанский медицинский журнал. 2015. № 2. С. 30-35. Kudryavtsev I.V., Borisov A.G., Volkov А.Е. [et al.]. CD56 and CD57 expression by distinct populations of human cytotoxic T lymphocytes // Pacific Medical Journal. 2015. No. 2. P. 30-35.
2. Курбачева О.М., Павлова К.С. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины к выбору терапии // Российский аллергологический журнал. 2013. № 1. С. 15-24.
Kurbacheva O.M., Pavlova K.S. Phenotypes and endotypes of bronchial asthma: from pathogenesis and clinical features to therapy // Russian Allergology Journal. 2013. No. 1. P. 15-24.
3. Agache I., Akdis C., Jutel M., Virchow J.C. Untangling asthma phenotypes and endotypes // Allergy. 2012. Vol. 67. P. 835-846.
4. Agache I., Ciobanu C., Agache C., Anghel M. Increased serum IL-17 is an independent risk factor for severe asthma // Respiratory Medicine. 2010. Vol. 104. P. 1131-1137.
5. Aggarwal S., Ghilardi N., Xie M.H. [et al.]. Interleukin-23 promotes a distinct CD4 T cell activation state characterized by the production of interleukin-17 // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278, No. 3. P. 1910-1914.
6. Akdis C.A., Agache I. The underlying mechanisms in allergy // EAACI Global Atlas of Allergy. Zurich: European Academy of Allergy and Clinical Immunology. 2014. P. 39-42.
7. Al-Muhsen S., Johnson J.R., Hamid Q. Remodeling in asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. Vol. 128, No. 3. P. 451-462.
8. Brasier A.R., Sundar V., Ju H. [et al.]. Predicting intermediate phenotypes in asthma using bronchoalveolar lavage-derived cytokines // Clinical and Translational Science. 2010. Vol. 3, No. 4. P. 147-157.
9. Chen Z., Laurence A., Kanno Y. [et al.]. Selective regulatory function of Socs3 in the formation of IL-17-secreting T cells // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006. Vol. 103, No. 21. P. 8137-8142.
10. Commins S., Borish L., Steinke J. Immunologic messenger molecules: Cytokines, interferons and chemokines // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 125, No. 2. P. 53-72.
11. Cosmi L., Liotta F., Maggi E., Romagnani S., Annunziato F. Th17-cells: New players in asthma pathogenesis // Allergy. 2011. Vol. 66. P. 989-998.
12. Duerr R., Taylor K., Brant S. A genome-wide association study
identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene // Science. 2006. Vol. 2. P. 61-63.
13. Doe C., Bafahel M., Siddiqui S. [et al.]. Expression ofthe T helper 17-associated cytokines MH-17A and MH-17F in asthma and COPD // Chest. 2010. Vol. 138, No. 5. P. 1140-1147.
14. Du J., Han J.-Ch., Zhang Y.-J. [et al.]. Single-nucleotide polymorphisms of IL-17 gene are associated with asthma susceptibility in an Asian population // Med. Sci. Monit. 2016. Vol. 22. P. 780-787.
15. Gaffen S.L. Structure and signalling in the M^-17 receptor family // Nat. Rev. Immunol. 2009. Vol. 9, No. 8. P. 556-567.
16. Hayashida S., Uchi H., Moroi Y., Furue M. Decrease in circulating Th17 cells correlates with increased levels of CCL17, IgE and eosinophils in atopic dermatitis // J. Dermatol. Sci. 2011. Vol. 61, No. 3. P. 180-186.
17. Hirohisa Saito. Innate lymphoid cells // EAACI Global Atlas of Allergy. Zurich: European Academy of Allergy and Clinical Immunology, 2014. P. 50-52.
18. Holgate S.T. Innate and adaptive immune responses in asthma // Nat. Med. 2012. Vol. 18. P. 673-683.
19. Ivanov I.I., McKenzie B.S., Zhou L. [et al.] The orphan nuclear receptor ROR-y directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells // Cell. 2006. Vol. 126, No. 6. P. 1121-1133.
20. Kawaguchi M., Kokubu F., Fujita J. [et al.]. Role of interleukin-17F in asthma // Inflamm. Allergy Drug. Targets. 2009. Vol. 8, No. 5. P. 383-389.
21. Kawaguchi M., Takahashi D., Hizawa N. [et al.]. IL-17F sequence variant (His161 Arg) is associated with protection against astma and antagonizes wild-type IL-17F activity // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 117, No. 4. P. 795-801.
22. Kellner H. Targeting interleukin-17 in patients with active rheumatoid arthritis: rationale and clinical potential // Ther. Adv. Musculoskeletal. Dis. 2013. Vol. 5, No. 3. P. 141-152.
23. Kenna TJ, Brown MA. The role of IL-17-secreting mast cells in inflammatory joint disease // Nat. Rev. Rheumatol. 2012. Vol. 9, No. 6. P. 375-379.
24. Kimura A, Kishimoto T. IL 6: Regulator of Treg/Th17 balance // Eur. J. Immunol. 2010. Vol. 40, No. 7. P.1830-1835.
25. Koga C., Kabashima K., Shiraishi N. [et al.]. Possible pathogenic role of Th17 cells for atopic dermatitis // J. Invest. Dermatol. 2008. Vol. 128. P. 2625-2630.
26. Kolls J.K., Linden A. Interleukin-17 family members and inflammation // Immunity. 2004. Vol. 21, No. 4. P. 467-476.
27. Lajoie S., Lewkowich I.P., Suzuki Y. [et al.]. Complement-mediated regulation of the IL-17A axis is a central genetic determinant of the severity of experimental allergic asthma // Nature Immunology. 2010. Vol. 11, No. 10. P. 928-935.
28. Ley K., Smith E., Stark M.A. IL-17A-producing neutrophil-regulatory Th lymphocytes // Immunol. Res. 2006. Vol. 34, No. 3. P. 229-242.
29. Louten J., Boniface K., de Waal Malefyt R. Development and function of TH17 cells in health and disease // J. Allergy Clin. Immunol. 2009. Vol. 123, No. 5. P.1004-1011.
30. Mangan P., Harrington L., O'Quinn D. Transforming growth factor-beta induces development of the T(H)17 lineage // Nature. 2006. Vol. 7. P. 32-34.
31. Martin D.A., Towne J.E., Kricorian G. [et al.]. The emerging role of IL-17 in the pathogeneasis of psoriasis: preclinical and clinical findings // J. Invest. Dermatol. 2013. Vol. 133, No. 1. P. 17-26.
32. Miossec P. IL-17 and Th17 cells in human inflammatory diseases // Microbes Infect. 2009. Vol. 11, No. 5. P. 625-630.
33. Miossec P., Kolls J. K. Targeting IL-17 and Th17 cells in chronic inflammation // Nature reviews. 2012. Vol. 11. P. 763-776.
34. Moseley T.A., Haudenschild D.R., Rose L., Reddi A.H. Interleu-kin-17 family and IL-17 receptors // Cytokine Growth Factor Rev. 2003. Vol. 14, No. 2. P. 155-174.
35. Mubeccel A. The pathogenesis of asthma // Global Atlas of Asthma. Zurich: European Academy of Allergy and Clinical Immunology, 2013. P. 28-30.
36. Nembrini C., Marsland B.J., Kopf M. IL-17-producing T cells in
lung immunity and inflammation // J. Allergy Clin. Immunol.
2009. Vol. 123. P. 986-994.
37. Onishi R.M., Gaffen S.L. Interleukin-17 and its target genes: Mechanisms of interleukin-17 function in disease // Immunology.
2010. Vol. 129, No. 3. Р.311-321.
38. Papadopoulos N.G., Agache I., Bavbek S. [et al.]. Research needs in allergy: An EAACI position paper, in collaboration with EFA // Clin. Transl. Allergy. 2012. Vol. 2, No. 1. P. 21.
39. Poulsen L.K. Cytokines and chemokines in allergic rhinitis // EAACI Global Atlas of Allergic Rhinitis and Chronic Rhino-sinusitis. Zurich: European Academy of Allergy and Clinical Immunology, 2015. Р. 29-31.
40. Poulsen L.K. Cytokines in allergy // EAACI Global Atlas of Allergy. Zurich: European Academy of Allergy and Clinical Immunology, 2014. Р. 69-70.
41. Qian F., Zhang Q., Zhou L. [et al.]. Association between polymorphisms in IL17F and male asthma in a Chinese population // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 2012. Vol. 22, No. 4. P. 257-263.
42. Qu N., Xu M., Mizoguchi I. [et al.]. Pivotal roles of T-helper 17-telated cytokines, IL-17, IL-22, and IL-23, in inflammatory diseases // Clin. Devel. Immunol. 2013. PMID: 23956763.
43. Seoung J.P., Lee Y.C. Interleukin-17 regulation: an attractive therapeutic approach for asthma // Respiratory Research. 2010. Vol. 11. P. 78.
44. Steinman L. A brief history of T(H)17, the first major revision in the T(H)1/T(H)2 hypothesis of T cell-mediated tissue damage // Nature Med. 2007. Vol. 13. Р. 136-140.
45. Triggiani M., Jutel M., Knol E. The underlying mechanisms of asthma // EAACI Global Atlas of Asthma. Zurich: European Academy of Allergy and Clinical Immunology, 2013. Р. 31-33.
46. Van Drunen C.M. The role of T- and B-lymphocytes in allergic disease // Global atlas of allergic rhinitis and chronic rhinosi-nusitis: European Academy of Allergy and Clinical Immunology, 2015. P. 27-28.
47. Veldhoen M., Hocking R.J., Atkins C.J. [et al.]. TGF beta in the context of an inflammatory cytokine milieu supports de novo differentiation of IL-17-producing T cells // Immunity. 2006. Vol. 24, No. 2. P. 179-189.
48. Yan J., Zaichun D., Chao C., Longxiang L. IL-17 polymorphisms and asthma risk: a meta-analysis of11 single nucleotide polymorphisms // Journal of Asthma. 2015. Vol. 52, No. 10. P. 981-988.
49. Zhu M., Wang T., Chen R. [et al.]. Association between interleu-kin-17a gene polymorphisms and asthma risk: A meta-analysis // Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology. 2016. Vol. 34, No. 2. P. 115-123.
50. Zhu S., Qian Y. IL-17/IL-17 receptor system in autoimmune disease: Mechanisms and therapeutic potential // Clin. Sci. 2012. Vol. 122, No. 11. Р. 487-511.
Поступила в редакцию 13.03.2018. INTERLEUKIN-17 FAMILY IN ATOPY AND ALLERGIC DISEASES
E.V. Prosekova, A.I. Turyanskaya, M.S. Dolgopolov Pacific State Medical University (2 Ostryakova Ave. Vladivostok 690002 Russian Federation)
Summary. The review provides the information about the features of molecular and genetic mechanisms and biological effects of Interleukin-17 family members in immunopathogenesis of atopy and design of allergic pathology. The correlation of Interleu-kin-17 family members in the system of cytokine initial regulation, development and course of allergic diseases was analyzed. The significance of genetic predictors and imbalance of cytokine profile of Interleukin-17 family is discussed to foresee the design of endo- and phenotypic features of the course of bronchial asthma, allergic rhinitis, and atopic dermatitis. Keywords: cytokines, T-helpers 17-type, immune mechanisms, allergy
Pacific Medical Journal, 2018, No. 2, p. 15-20.
