CC BY
2Опыт клинициста
Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь): описание клинического случая
А.А. Заяева, В.А. Белоглазов, Ю.В. Усаченко, И.А. Яцков, К.В. Бублей, Н.В. Кирш
Familial mediterranean fever (periodic disease): description of a clinical case
A.A. Zayayeva, V.A. Beloglazov, Y.V. Usachenko, I.A. Yatskov, K.V. Bubley, N.V. Kirsh
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь; ООО Рейн-ЛТД
Ключевые слова: семейная средиземноморская лихорадка, воспаление, колхицин,
Резюме
Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь): описание клинического случая
А.А. Заяева, В.А. Белоглазов, Ю.В. Усаченко, И.А. Яцков, К.В. Бублей, Н.В. Кирш
Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) или периодическая болезнь (ПБ) — наиболее распространенное наследственное аутовоспалительное заболевание в мире. В первую очередь оно поражает население, происходящее из территории Восточного Средиземноморья: турков, армян, евреев-неашкенази и арабов, хотя случаи заболевания регистрируются во всем мире. ССЛ вызвана мутациями усиления функции в гене MEFV, который кодирует белок пирин, который выполняет регуляторные функции врожденной иммунной системы. Учитывая разнообразную клиническую картину заболевания, диагностика данной патологии сложна, часто пациенты долгое время безуспешно «лечатся» от других заболеваний. В данной статье проведен анализ клинического случая ССЛ. Представлен весь диагностический путь пациента, динамика лабораторных показателей, а также изменения в проводимом лечении. Данный клинический случай демонстрирует, что ПБ может имитировать различные заболевания желудочно-кишечного тракта и требует дифференциальной диагностики с другими причинами воспаления. Трудности на этапе диагностики могут быть связаны с наличием у пациентов смешанной формы ССЛ, для которой характерны симптомы артралгической, абдоминальной, лихорадочной или псевдомалярийной форм. Ключевые слова: семейная средиземноморская лихорадка, воспаление, колхицин, аутовоспали-тельные заболевания.
Белоглазов Владимир Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренней медицины №2 2-го медицинского факультета ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт им. С.И. Георгиевского. [email protected], 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7
Заяева Анна Анатольевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренней медицины №2 2-го медицинского факультета ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт им. С.И. Георгиевского. [email protected], 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7
Усаченко Юлия Владимировна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренней медицины №2 2-го медицинского факультета ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт им. С.И. Георгиевского. [email protected], 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7
Яцков Игорь Анатольевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренней медицины №2 2-го медицинского факультета ФГАОУ ВО «Крымский федеральныйуниверситет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт им. С.И. Георгиевского. egermd@ yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7
Бублей Константин Викторович, ассистент кафедры внутренней медицины №2 2-го медицинского факультета ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт им. С.И. Георгиевского. [email protected], 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7
Кирш Наталья Владимировна, врач-гастроэнтеролог ООО «Рейн-ЛТД», [email protected], 295017, Республика Крым, г. Симферополь, пр. Победы, д. 33 А
-Крымский терапевтический журнал-
Abstract
Familial mediterranean fever (periodic disease): description of a clinical case
A.A. Zayayeva, V.A. Beloglazov, Y.V. Usachenko, l.A. Yatskov, K.V. Bubley, N.V. Kirsh
Familial Mediterranean fever (FMF) or Periodic Disease (PD) is the most common hereditary outbreak of the hereditary inflammatory disease in the world. It primarily affects populations originating from the Eastern Mediterranean territory, such as Turks, Armenians, non-Ashkenazi Jews and Arabs, although cases are reported worldwide. FMF is caused by gain-of-function mutations in the MEFV gene, which encodes the protein pyrin, which performs regulatory functions of the innate immune system. Given the diverse clinical picture of the disease, diagnosis of this pathology is difficult, often patients are unsuccessfully «treated» for other diseases for a long time. This article analyzes clinical case of FMF patient. The whole diagnostic path of patients, the dynamics of laboratory parameters, as well as changes in the conducted treatment are presented. This clinical case demonstrates that FMF can mimic various gastrointestinal diseases and requires differential diagnosis with other causes of inflammation. The diagnostic difficulty may be explained by the presence in patients of a mixed form of FMF, which combines symptoms of arthralgic, abdominal, febrile or pseudomalarial forms.
Key words: Familial Mediterranean fever, inflammation, colchicine, autoinflammatory diseases.
Список сокращений
ИЛ - интерлейкин, КЖ - качество жизни, ОАК - общий анализ крови, ОАМ - общий анализ мочи, ПБ - периодическая болезнь, СРБ - С-реактивный белок, ССЛ - семейная средиземноморская лихорадка, ЭКГ - электрокардиография, ЭЛЭ - рожеподоб-ная эритема, СОЭ - скорость оседания эритроцитов, ЭхоКГ - эхокардиография, EMQN - Европейская сеть качества молекулярной генетики, NGS - секвениро-вание нового поколения, SAA - сывороточный белок амилоид А, РФ - ревматоидный фактор
Введение
Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) или периодическая болезнь (ПБ) - одно из наиболее распространенных наследственных аутовоспали-тельных заболеваний в мире [1]. В первую очередь оно поражает население, происходящее из территории Восточного Средиземноморья: турков, армян, евреев-неашкенази и арабов, хотя случаи заболевания регистрируются во всем мире. Как известно, ПБ происходит из-за мутаций в гене MEFV, кодирующий белок пирин, который выполняет регуля-торные функции врожденной иммунной системы. На протяжении многих лет считалось, что высокая частота носительства мутаций MEFV в популяциях Ближнего Востока дает селективное преимущество перед неизвестной угрозой для человека, а недавние данные позволяют предположить, что она включает причину «черной смерти» — Yersinia pestis [2]. Решающая роль пириновой инфламмасо-мы в ответе на патогены, вызывающие высвобождение токсина (такие как Y. pestis), привела к интересной гипотезе о возможном селективном преимуществе отдельных носителей MEFV, вызывающего вирусом чумы [4].
Впервые Международным и Французским консорциумом в 1997 году был описан Ген MEFV (от MEditerranean Fever), расположенный на коротком плече хромосомы 16 [3]. Белок, кодируемый геном
MEFV, первоначально назывался «Маренострин» в честь латинского названия Средиземного моря. Альтернативно, название «Пирин» было дано Международным консорциумом в связи с греческим названием лихорадки [4].
В статье представлено описание клинического случая пациента, находившегося на амбулаторном и стационарном лечении на базе ГБУЗ РК «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко» г. Симферополя, благодаря которому можно увидеть многогранность семейной средиземноморской лихорадки, а также осветить основные этапы лечения.
Клиническое наблюдение
Пациент Ф., 29 лет, татарин (родственники по отцовской линии проживали в Турции) обратился в консультативную поликлинику ГБУЗ РК «РК им. Н.А. Семашко» г. Симферополя с жалобами на повторяющиеся каждый месяц приступы лихорадки, частые спазматические боли в правой половине живота с иррадиацией в левую часть живота, слабость и снижение работоспособности. С детского возраста (без видимой причины) периодически появлялись эритематозные высыпания на коже в области голеностопных суставов и стоп, боли и «припухание» голеностопных суставов. Пациенту выставлялись различные диагнозы - геморрагический васкулит, ревматоидный артрит, назначались коротким курсом преднизолон в дозе 15-20 мг в день, НПВС (ибу-профен в возрастной дозировке), антигистаминные препараты. В 2020 г. (без видимой причины) отметил появление выраженной боли в области живота (преимущественно справа) в течение 2-3 дней, лихорадку до 38-39,5оС, самостоятельно принимал ибупрофен, вышеуказанные жалобы не сопровождались нарушением стула, на 3-4 день симптомы купировались. Пациент консультирован гастроэнтерологом по месту жительства, было проведено ЭГДС, по результатам которого выявлена язвенная
болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии рубцевания, H. pylori - положительный. Проведено: УЗИ ОБП и почек, которое не показало никаких клинически значимых изменений в печени, поджелудочной железе, мезентериальных лимфатических узлах, почках; при анализе трех образцов кала была обнаружена слизь, не было лабораторных признаков недостаточности поджелудочной железы, таких как стеаторея, креаторея, амилорея. Маркеры на вирусные гепатиты, антитела к ВИЧ-1/2 и антиген ВИЧ-1/2 - отрицательны. При фиброколоноскопии не было выявлено патологических изменений в просвете и слизистой оболочке толстого кишечника, складки нормальные, тонус сохранен. В ОАК отмечался незначительный лейкоцитоз до 10.8*109, ускорение СОЭ до 28 мм/час, повышение СРБ до 16 5 мг/л, в ОАМ - кристаллурия +. Из семейной истории удалось выяснить, что дед и прадед по линии отца страдали от «непонятных» болей в животе с лихорадкой и повышением АД. В лечении пациенту назначена эрадикационная терапия (омепразол 20 мг 2 раза в день, амоксициллин 1000 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день на протяжении 2 недель, с последующим приемом омепразо-ла на 20 мг 1 раза в день в течение 8 недель) с динамическим контролем уреазного дыхательного теста (отрицательный), однако у пациента сохранялись жалобы на боли в области живота «приступообразного» характера с подъёмом температуры до 39оС, периодически боли и «припухание» голеностопных суставов. В 2021 году периоды обострения, сопровождающиеся выраженными болями в животе (больше в правой половине), лихорадкой 38-38,5оС в течение 2-3 дней наблюдались с частотой 1 раз в 1-2 месяца, однако за медицинской помощью пациент не обращался, самостоятельно принимал ибупро-фен при приступах боли. С 2022 года приступы участились до 1 раза в 2 недели, в связи с чем пациент вновь обращался за консультацией к гастроэнтерологу, отмечалось повышение общего холестерина (до 6.8 ммоль/л), и наличие белка в общеклиническом анализе мочи (0,201 г/л), суточная экскреция белка - 1,03 г/сут, показатели копрограммы - в норме, анализ кала на скрытую кровь - результат отрицательный, сохранялось повышение острофазовых показателей - СРБ - 20.8-37.4 мг/л, ускорение СОЭ до 33-40 мм/час, однократно отмечалось повышение ревматоидного фактора - 19,8 МЕ/ мл. Были проведены дополнительные исследования в связи с длительной интермиттирующей лихорадкой: посев мочи - отрицательный, бактериологический посев крови трехкратно - отрицательный, ЭхоКГ - данных за инфекционный эндокардит, ревматический порок сердца не выявлено, антинуклеарный фактор на НЕР-2 клетках, IgG 1:80. По данным повторной фиброколоноскопии обнаружено поверхностное возвышающееся образование селезёночного изгиба ободочной кишки (подтип 0-Is), c последующим удалением и оценкой гистологической картины -гиперпластический микровезикулярный полип се-
лезеночного изгиба ободочной кишки. Также было проведено ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек, по результатам которого было выявлено признаки жировой инфильтрации печени, гепатомегалия, сладж-синдром, диффузные изменения поджелудочной железы по типу липоматоза, микролитиаз почек, нефроптоз справа и слева. По результатам ирригоскопии - долихосигма. Других изменений толстой кишки на момент исследования не обнаружено. Был проведен анализ кала на токсин к Clostridii difficile А и В -положительный, в связи с чем назначена антибактериальная терапия - ванкомицин 250 мг 4 раза в день в течение 10 дней, эффекта от терапии не отмечалось - сохранялись периодические эпизоды лихорадки с абдоминальным синдромом с повышением острофазовых показателей. Рекомендована консультация ревматолога.
В декабре 2022 года пациент консультирован ревматологом консультативной поликлиники ГБУЗ РК «РКБ имени Н.А. Семашко», на основании жалоб и семейного анамнеза, по результатам лабораторного обследования, а именно: повышение СОЭ до 40 мм/ час, положительный СРБ (более 100 мг/л), в общеклиническом анализе мочи - протеинурия, пациент направлен на госпитализацию в ревматологическое отделение ГБУЗ РК «РКБ имени Н.А. Семашко» с предварительным диагнозом - М 35.9 Системные поражение соединительной ткани неуточненные. На этапе амбулаторно обследования пациент получал нестероидные противовоспалительные препараты - ацеклофенак 100 мг 2 раза в день под прикрытием ингибитора протоновой помпы омепразол 20 мг в сут при болевом синдроме - без клинически значимого терапевтического эффекта. При объективном осмотре в стационаре общее состояние удовлетворительное. Положение активно. Сознание ясное. Рост 178 см, вес 82,3 кг. ИМТ = 25,98 кг/м2. Объем талии - 96 см. Объем бедер - 108 см. Кожные покровы и слизистые оболочки физиологической окраски и влажности. Периферические лимфоузлы не пальпируются. Мышцы развиты нормально, силы и тонус не изменены. Тест Шобера 5 см, экскурсия грудной клетки 4 см, расстояние «козелок-стена» 13 см, наклон вправо 5 см, наклон влево 8 см. Болезненность при пальпации и умеренная дефигу-рация голеностопных суставов, объём пассивных и активных движений сохранен во всех суставах верхних и нижних конечностей. Оценка боли по ВАШ 46 мм. Область сердца не изменена, верхушечный толчок в 5 межреберье на 1 см кнутри от средне-ключичной линии слева. Перкуторно границы сердца в норме. Тоны сердца ясные, патологических шумов нет. ЧСС = Ps=76 уд/мин. АД - 120/80 мм рт.ст. Грудная клетка развита правильно. ЧДД = 16/мин. Дыхание смешанное, аускультативно везикулярное. Живот симметричный, слегка вздут, при пальпации умеренно болезненный по ходу толстого кишечника. Печень не пальпируется, перкуторно нижний край печени по реберной дуге. Селезенка не пальпи-
руется. Область почек не изменена, почки не пальпируются. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. В ОАК отмечалась легкая анемия -гемоглобин 119 г/л, лейкоцитоз 11.2*109, палочко-ядерные нейтрофилы 8%, СОЭ - 52 мм/час, повышение СРБ - 95,3 мг/л, РФ - 15,6 МЕ/мл, суточная экскреция белка 0,924 г/сут. При рутинном контроле бактериологических посевов крови, мочи - результаты отрицательны. В биохимическом анализе выявлено незначительное повышение АЛТ - 41 ЕД/л, АСТ - 48 ЕД/л, а также СКФ - 70 мл/мин/1,73м2, что соответствовало стадии С2 ХБП. За время нахождения в стационаре (4-й день пребывания пациента) зафиксирован эпизод подъёма температуры до 38.9оС, что сопровождалось приступообразными болями в области живота, а также усилением боли и отечности голеностопных суставов, был осмотрен хирургом - острая хирургическая патология исключена, в контроле проведено УЗИ ОБП - без отрицательной динамики. Длительность описанного приступа около суток, в это время пациент получал нимесулид 100 мг 2 раза в день под прикрытием ингибиторов протоновой помпы - омепразол в суточной дозировке 20 мг. Было принято решение отправить пациента на консультацию к главному внештатному специалисту по медицинской генетике МЗ РК с последующим генетическим исследованием по Программе поддержки пациентов с подозрением на наследственные аутовоспалительные заболевания в ФГБНУ МГНЦ Лаборатория селективного скрининга г. Москва, в результате которого была выявлена мутация с2080А^^, p.M694V в 10-м экзоне гена MEFV в гомозиготном состоянии. Таким образом, на основании наличия подтверждающего генотипа гена MEFV и клинических критериев, а именно: боли в животе, артрит, длительность эпизодов 1-3 дня, лихорадка с повышением острофазовых показателей обоснован клинический диагноз - Е85.0 Семейная средиземноморская лихорадка (Периодическая болезнь), аутосомно-рецес-сивный тип наследования согласно клиническим рекомендациям, утвержденным Минздравом РФ по ведению пациентов с ССЛ (Наследственный семейный амилоидоз) 2023-2024-2025 (14.03.2023) -была проведена оценка индекса повреждений при аутовоспалительных заболеваниях (ADDI)-2 балла, оценка тяжести течения семейной средиземноморской лихорадки по Pras et al. составила 10 баллов [7].
В лечении рекомендовано постоянный пожизненный прием препарата - колхицин, согласно федеральным рекомендациям 2 мг в день [30].
На фоне проводимого лечения (колхицин 2 мг в день) пациент был на контрольных визитах у ревматолога консультативной поликлиники ГБУЗ РК «РКБ имени Н.А. Семашко» через 1, 3 и 6 месяцев. При расспросе отмечал удовлетворительное самочувствие, в течение указанного времени (спустя 2 месяца после начала терапии колхицином) наблюдалось однократное в течение суток повышение температуры до 37.6оС с умеренным болевым син-
дромом в области живота, признаков периферического артрита не было, в этот период пациент дополнительно принимал нимесулид 100 мг в день. За время приема колхицина не отмечено нейтропении, клинически значимых повышений трансаминаз. Была проведена оценки эффективности патогенетической терапии по FMF50 через 3 и 6 месяца после начала терапии - ни в одном из 6 критериев не отмечалось ухудшение в ответствующие временные критерии, а также индекс активности аутовоспалительных заболеваний (AIDAI) через 6 месяцев составил 4 балла. Динамика лабораторных показателей через 1,3,6 месяцев на фоне приема колхицина представлена в таблице 1.
Обсуждение
Клиническая картина ССЛ может быть различной, вероятно, в зависимости от ее генетической гетерогенности и факторов окружающей среды и характеризуется рецидивирующими кратковременными эпизодами сыпи, артрита, плеврита, перитонита, сопровождающейся повышением температуры тела [4]. Недавние систематические исследования определили различные воспалительные состояния, связанные с ПБ. Все чаще используется в повседневной клинической практике генетическое тестирование, так как оно стало дешевым и широкодоступным [1].
Начиная с периода детства, у пациентов наблюдаются кратковременные, самостоятельно разрешающиеся приступы лихорадки и боли в животе, груди или суставах с системным воспалением [5]. Периодичность не является строгой, эпизоды могут возникать от одного раза в неделю до одного раза в три-четыре месяца или чаще у нелеченых пациентов. Эпизоды обострения очень сильно влияют на качество жизни и резко контрастируют с полным благополучием в периоды без приступов [6].
Было идентифицировано несколько триггеров приступов, таких как стрессовые события, воздействие холода и менструальный цикл у женщин пубертатного и постпубертатного возраста. Было обнаружено, что продромальный период является частым проявлением ССЛ, который наблюдается примерно у 50% пациентов. Чаще всего это влечет за собой ощущение общего недомогания и дискомфорта, включая неврологические проявления, такие как головная боль или боль в животе [4].
В 90% случаев заболевание начинается в детстве, при этом 65% пациентов моложе 10 лет [7]. Молодой возраст начала (<2 лет) связан с более тяжелым течением заболевания, более высокой пенетрантно-стью мутаций и более выраженной задержкой диагностики [8]. Меньшее количество исследований посвящено изучению ССЛ у взрослых, в этих случаях средний возраст клинического начала заболевания составлял 32,5 года, что сопровождалось более легкими симптомами и меньшим количеством осложнений заболевания или их отсутствием [9].
Табл. 1
Динамика лабораторнъ/х показателей через 1,3 и 6 месяцев приема колхицина 2 мг в сутки
Показатели/время исследования Hb г/л Le *109 СОЭ мм/час СРБ мг/л Суточная экскреция белка с мочой, г/сут СКФ мл/мин/1,73 м2
1 нед.терапии колхицином 2 мг в сут. 120 9.4 32 17,6 0,740 78
3 нед.терапии колхицином 2 мг в сут. 127 7.6 22 8.9 0,508 72
6 нед.терапии колхицином 2 мг в сут. 132 6.8 18 6.4 0,342 80
Лихорадка присутствует в 96% эпизодов воспаления и варьируется от 38° С до 40° С [10]. Возникает внезапно и длится от 12 до 72 часов. Типичный цикл демонстрирует спонтанное и быстрое повышение температуры, за которым следует плато и быстрое снижение [11]. У маленьких детей лихорадка может представлять собой уникальное проявление заболевания в начале заболевания с последующим развитием типичной клинической картины (включая серозит) в течение следующих 2,9 ± 2,2 года [12].
Боль в животе чрезвычайно часто возникает во время эпизодов лихорадки, встречается примерно у 94% пациентов [13], и она является вторичной по отношению к стерильному воспалению в брюшине. Обычно боль сильная и заставляет пациента принять вынужденное положение и постельный режим. Иногда может имитировать острый живот с резкой болезненностью, снижением перистальтики, растяжением и ригидностью мышц живота. При проведении обзорной рентгенографии органов брюшной полости могут выявить рентгенологические признаки непроходимости кишечника, в связи с чем пациента направят на проведение диагностической лапароскопии и, возможно, на «необоснованное» хирургическое вмешательство [4].
Плевральный выпот может проявляется болью в груди, одышкой, аускультативно звуками трения плевры в пораженном участке плевры [14]. Частота варьируется в разных исследовательских группах и колеблется от 20 до 60%. Дополнительной рентгенологической находкой является преходящий небольшой плевральный выпот, который разрешается в течение 48 часов после приступа [4].
Перикардит встречается редко, но чаще, чем в общей популяции - около 7 на 1000 случаев - и может проявляться загрудинной болью и аномалиями сегмента ST на электрокардиограмме. Обычно это происходит спустя годы после постановки диагноза, хотя однозначно это может быть его первым признаком [15].
Суставные проявления наблюдаются в 50% случаев и проявляются в виде преходящих артралгий или моно-/ олигоартрита. Рецидивирующий моноартрит является наиболее частым проявлением и обычно поражает коленный, тазобедренный и/
или голеностопный суставы. Артрит обычно сопровождается сильной воспалительной реакцией с покраснением и отеком пораженного сустава. В результате артроцентеза возможно получить асептический экссудат или экссудат с небольшим количеством воспалительных клеток. Синовит обычно разрешается через 24-48 часов с таким же развитием приступов в животе или грудной клетке без каких-либо последствий. Однако в некоторых случаях в литературе был описан прогрессивно деструктивный артрит. Менее частым проявлением поражения суставов при ССЛ является спондилоартропатия, которая часто HLA-B27-отрицательна [4].
Миалгия может быть связана с ССЛ и варьироваться от спонтанной генерализованной саморазрешающейся мышечной боли до боли в мышцах нижних конечностей при физической нагрузке и, реже, длительной фебрильной миалгии [16].
Хотя и редко, у примерно 13% пациентов по данным Yildirim и соавторов [17], рожеподобная эритема является наиболее типичным кожным проявлением ССЛ, которое чаще всего наблюдается в качестве сопутствующего синдрома при артрите. Она проявляется в виде болезненных, уплотненных, воспаленных и эритематозных бляшек, обычно расположенных в области голени, голеностопного сустава и тыла стопы. Эритема стопы обычно связана с артритом голеностопного сустава и может быть вызвана физической нагрузкой и самопроизвольно исчезнуть в течение 48-72 ч после отдыха [4].
Принимая во внимание многообразную клиническую картину заболевания, все же диагностика данной патологии сложна и довольно часто пациенты долгое время, можно сказать, безуспешно «лечатся» совершенно от других заболеваний. Согласно современным представлениям, ПБ диагностируется клинически с учетом этнической принадлежности и молекулярно-генетического исследования [18].
Диагноз ССЛ устанавливается на основании анамнеза пациента, маркеров воспаления, а в последнее время и с помощью генетического тестирования. Для диагностики ССЛ было предложено несколько наборов клинико-диагностических критериев.
В настоящее время для установления диагноза ССЛ разработаны несколько вариантов диагности-
-Крымский терапе
Табл. 2
Критерии диагностики Тель-Хашомера (1998 г).
Большие критерии
Типичные атаки:
1. Перитонит (генерализованный)
2. Плеврит (односторонний) или перикардит
3. Моноартрит (коленного.тазобедренного. голеностопного суставов)
Малые критерии
1-3. Неполная атака с вовлечением >1 из нижеприведенных локализаций:
1. Живот
2. Грудная клетка
3. Сустав
4. Нагрузочная боль в ногах
5. Хороший ответ на терапию колхицином
Поддерживающие критерии
1. Наличие случаев ССЛ в семейном анамнезе
2. Принадлежность к соответствующей этнической группе
3. Возраст начала заболевания до 20 лет
4-7. Характеристика атаки:
4. Тяжелая, приковывающая к постели
5. Спонтанное разрешение атаки
6. Наличие бессимптомных промежутков
7. Повышение уровня лабораторных маркеров воспаления с возрастанием значений >1 из следующих признаков: количество лейкоцитов в клиническом анализе крови. СОЭ, сывороточный амилоид А и/или фибриноген
8. Эпизоды протеинурии/гематурии
9. Непродуктивная лапаротомия или удаление «белого» (без флегмонозного воспаления) аппендикса
10. Кровнородственный брак родителей
ческих критериев, одними наиболее надежными являются критерии Тель-Хашомера (Табл. 2) [19].
Также в рутинной практике могут использоватся клинические диагностические/классификационные критерии ССЛ EUROFEVER, основанные на оценке в баллах таких симптомов, как продолжительность эпизодов, боль в грудной клетке, абдоминальная боль, принадлежность к этносам Восточного и Северного Средиземноморья в баллах при отсутствии афтонозного стоматита, уртикарной сыпи. Увеличенных шейных лимфатических узлов, длительности эпизодов более 6 дней, при этом диагноз ССЛ устанавливается при сумме баллов более или равной 60 [28]. В РФ используется классификация ССЛ, разработанная Арутюняном В.М. и Акопяном Г.С., а также применяются новые классификационные критерии EUROFEVER/PRINTO при наличии молекулярно-генетического исследования [27, 29].
Генетическое тестирование рекомендуется пациентам при подозрении на ПБ в неэндемичных странах для подтверждения диагноза, а также для
тический журнал-
получения ценной информации о тяжести заболевания, такой как реакция на колхицин, риск осложнений заболевания и, в конечном итоге, долгосрочный прогноз [20, 21]. Таким образом, генетическое тестирование может проводиться либо с помощью метода Сэнгера, либо с помощью секвенирова-ния нового поколения (NGS) одного гена. ISSAID/ Европейская сеть качества молекулярной генетики (EMQN) рекомендует ограниченное первоначальное секвенирование экзона 10 MEFV у пациентов с подозрением на ССЛ [22].
Van Gorp и соавторы разработали функциональный диагностический тест для ССЛ, анализ колхицина ex vivo, с чувствительностью 86% и специфичностью 100%. Тест был основан на ингибирующем действии колхицина in vitro на мононуклеарные клетки периферической крови в отношении секреции ИЛ-ip и ИЛ-18 посредством стимуляции токсином A Clostridium difficile [23].
Из основных лабораторных показателей, чаще всего определяются маркеры воспаления: количество лейкоцитов, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок (СРБ), сывороточный белок амилоид А (SAA) и фибриноген, которые повышаются во время приступов и возвращаются к нормальным значениям в межприступный период [4].
Бесспорно, наиболее важным инструментом диагностики ПБ является опрос пациента, который должен включать подробную информацию о симптомах и истории развития болезни, этнической принадлежности, а также семейном анамнезе. На сегодняшний день молекулярно-генетическое тестирование MEFV доступно, но результаты тестов могут быть неоднозначны, поэтому их необходимо оценивать с осторожностью в клиническом контексте [30].
Целями лечения при ССЛ являются улучшение качества жизни (КЖ), снижение частоты, тяжести и длительности приступов, а также предотвращение долгосрочных повреждений, особенно АА-амилоидоза, путем минимизации хронического субклинического воспаления. Существует широкая гетерогенность клинической картины по типу и тяжести приступов среди различных пациентов. Следовательно, лечение необходимо подбирать индивидуально с мониторингом приступов и маркеров воспаления, а также по наличию протеину-рии [24].
Заключение
Представленный клинический случай демонстрирует, что периодическая болезнь может имитировать различные заболевания желудочно-кишечного тракта и требует дифференциальной диагностики с другими причинами воспаления. Таким образом, сложности на этапе диагностики можно объяснить наличием у пациентов смешанной формы ССЛ, которая может объединять симптомы аб-
доминальной, артралгической, лихорадочной или псевдо-малярийной форм.
Так как это системное воспаление, то снижается как локальный, так и системный иммунитет. Причиной этого заболевания являются мутации в гене MEFV, который кодирует белок пирин, участвующий в регуляции иммунного ответа. Так как пациент, имеет мутацию в гетерозиготном состоянии, это значит, что он получил ее от одного из родителей. Это означает, что пациент мог не иметь клинических проявлений или иметь их в более легкой форме, чем у гомозиготных носителей, что и проявилось в виде неспецифических симптомов. Однако, как показывает наш случай, даже гетерозиготные носители могут иметь серьезные осложнения от этого заболевания.
Таким образом, диагноз должен подтверждаться не рутинным методом, а генетическим исследованием. Генетическое тестирование является важным методом для подтверждения диагноза и определения типа мутации.
Литература
1. Tufan A., Lachmann H.J. Familial Mediterranean fever, from pathogenesis to treatment: a contemporary review. Turk J Med Sci. 2020;50(SI-2):1591-1610. doi: 10.3906/sag-2008-11.
2. Schnappauf^ O, Chae J.J., Kastner D.L, Aksentijevich I. The Pyrin Inflammasome in Health and Disease. Front Immunol. 2019;7(10):l745. doi: 10.3389/fimmu.2019.01745.
3. French FMF Consortium. A candidate gene for familial Mediterranean fever-. Nat Genet. 1997. 17(1):25-31. doi: 10.1038/ng0997-25.
4. Lancieri M, Bustaffa M., Palmeri S., Prigione I., Penco F., Papa R., Volpi S., Caorsi R., Gattorno M. An Update on Familial Mediterranean Fever. Int J Mol Sci. 2023;24(11):9584. doi: 10.3390/ijms24119584.
5. Rigante D., La Torraca I., Ansuini V., Compagnone A., Salk A., Stabile A The multi-face expression of familial Mediterranean fever in the child. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2006;10(4):163-71.
6. Livneh A., Langevitz P., Zemer D., Padeh S., Migdal A., Sohar E., Pras M. The changing face of familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum. 1996;26(3):612-27. doi: 10.1016/s0049-0172(96)80012-6.
7. Padeh S., Livneh A., Pras E., Shinar Y., Lidar M., Feld O., Berkun Y. Familial Mediterranean Fever in the first two years of life: a unique phenotype of disease in evolution. J Pediatr. 2010;156(6):985-989. doi: 10.1016/j. jpeds.2009.12.010.
8. Tanatar A., Karadag Ç.G., Çakan M., Sonmez H.E., Ayaz NA. Age of onset as an influencingfactorfor disease severity in children with familial Mediterranean fever. Mod Rheumatol. 2021;31(1):219-222. doi: 10.1080/14397595.2020.1719594.
9. Hernández-Rodríguez J., Ruíz-Ortiz E., Tomé A., Espinosa G., González-Roca E., Mensa-Vilaro A., Prieto-González S., Espígol-Frigolé G., Mensa J., Cardellach F., Grau J.M., CidM.C., Yagüe J., Aróstegui J.I., Cervera R. Clinical and genetic characterization of the autoinflammatory diseases diagnosed in an adult reference center. Autoimmun Rev. 2016;15(1):9-15. doi: 10.1016/j.autrev.2015.08.008.
10. Ben-Chetrit E., Levy M. Familial Mediterranean fever. Lancet. 1998;351(9103):659-664. doi: 10.1016/S0140-6736(97)09408-7.
11. Alghamdi M. Familial Mediterranean fever, review of the literature. Clin Rheumatol 2017;36(8): 1707-1713. doi: 10.1007/s10067-017-3715-5.
12. Padeh S., Livneh A., Pras E., Shinar Y., Lidar M., Feld O., Berkun Y. Familial Mediterranean Fever in the first two years of life: a unique phenotype of disease in evolution. J Pediatr. 2010;156(6):985-989. doi: 10.1016/j. jpeds.2009.12.010.
13. Familial Mediterranean fever (FMF) in Turkey: results of a nationwide multicenter study. Medicine (Baltimore). 2005;84(1):1-11. doi: 10.1097/01. md.0000152370.84628.0c.
14. Zadeh N., Getzug T., Grody W.W. Diagnosis and management of familial Mediterranean fever: integrating medical genetics in a dedicated interdisciplinary clinic. Genet Med. 20T1;13(3):263-9. doi: 10.1097/ GIM.0b013e31820e27b1.
15. Cantarini L., Lopalco G., Selmi C., Napodano S., De Rosa G., Caso F., Costa L., Iannone F., Rigante D. Autoimmunity and autoinflammation as the yin and yang of idiopathic recurrent acute pericarditis. Autoimmun Rev.
2015;14(2):90-7. doi: 10.1016/j.autrev.2014.10.005.
16. Kushnir T, Eshed I., Heled Y, Livneh A., Langeviz P., Ben Zvi I., Konen E, Lidar M. Exertional muscle pain in familial Mediterranean fever patients evaluated by MRI and 31P magnetic resonance spectroscopy. Clin Radiol. 2013;68(4):371-5. doi: 10.1016/j.crad.2012.08.030.
17. Gezgin Yildirim D., Seven M.B., Gönen S, Söylemezoglu O. Erysipelas-like erythema in children with familial Mediterranean fever. Clin Exp Rheumatol. 2020;127(5):101-104.
18. Емельянова О.Н., Петрухина И.И. Семейная средиземноморская лихорадка у детей. Забайкальский медицинский вестник. 2020;(2):151-160. doi: 10.52485/19986173_2020_2_151.
19. Амарян Г.Г. Периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка) у детей. Медицинский совет. 2017;(19):222-228. dot: 10.21518/2079-701X-2017-19-222-228
20. Kushnir T, Eshed I., Heled Y, Livneh A., Langevitz P., Ben Zvi I., Konen E., Lidar M. Exertional muscle pain in familial Mediterranean fever patients evaluated by MRI and 31P magnetic resonance spectroscopy. Clin Radiol. 2013;68(4):371-5. doi: 10.1016/j.crad.2012M.030.
21. Rowczenio D.M., Lachmann H.J. How to prescribe a genetic test for the diagnosis of autoinflammatory diseases? Presse Med. 2019;48(1 Pt 2):e49-e59. doi: 10.1016/j.lpm.2018.08.015.
22. Shinar Y., Ceccherini I., Rowczenio D., Aksentijevich I., Arostegui J., Ben-Chetrit E., Boursier G., Gattorno M., Hayrapetyan H., Ida H., Kanazawa N., Lachmann H.J., Mensa-Vilaro A., Nishikomori R., Oberkanins C., Obici L, Ohara O., Ozen S., Sarkisian T., Sheils K., Wolsten-holme N., Zonneveld-Huijssoon E., van Gijn M.E., Touitou I. ISSAID/ EMQN Best Practice Guidelines for the Genetic Diagnosis of Monogenic Autoinflammatory Diseases in the Next-Generation Sequencing Era. Clin Chem. 2020;66(4):525-536. doi: 10.1093/clinchem/hvaa024.
23. Van Gorp H., Huang L., Saavedra P., Vuylsteke M., Asaoka T., Prencipe G., insalaco A., Ogunjimi B., Jeyaratnam J., Cataldo I., Jacques P., Vermaelen K., Dullaers M., Joos R., Sabato V., Stella A., FrenkelJ., De Benedetti F., Dehoorne J., Haerynck F., Calamita G., Portincasa P., Lam-kanfi M. Blood-based testfor diagnosis and functional subtyping of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. 2020;79(7):960-968. doi: 10.1136/ annrheumdis-2019-216701.
24. Knieper A.M., Klotsche J., Lainka E., Berger T., Dressler F., Jansson A.F., Rietschel C., Oommen P.T., Berendes R., Niehues T., Neudorf U., Foell D., Wittkowski H., Kallinich T. Familial Mediterranean fever in children and adolescents: factors for colchicine dosage and predicting parameters for dose increase. Rheumatology (Oxford). 2017;56(9):1597-1606. doi: 10.1093/rheumatology/kex222.
25.Жогова О.В., Лагунова Н.В., Ивановский С.В., Салугина С.О., Костик М.М. Семейная средиземноморская лихорадка в Республике Крым: описание серии случаев с анализом исторических и этнографических аспектов заболевания. Научно-практическая ревматология. 2019;57(3):339-344. doi: 10.14412/1995-4484-2019-339-344.
26. Моисеев С.В., Рамеев В.В. Канакинумаб в лечении периодической болезни и других аутовоспалительных заболеваний — исследование CLUSTER. Клиническая фармакология и терапия. 2018;27(4):59-64.
27. Gattorno M., Hofer M., Federici S., Vanoni F., Bovis F., Aksentijevich I., Anton J., Arostegui J.I., Barron K., Ben-Cherit E., Brogan P.A., Cantarini L., Ceccherini I., De Benedetti F., Dedeoglu F., Demirkaya E., Frenkel J., Goldbach-Mansky R., Gul A., Hentgen V., Hoffman H., Kallinich
T., Kone-Paut I., Kuemmerle-Deschner J, Lachmann H.J., Laxer R.M., Livneh A., Obici L., Ozen S., Rowczenio D., Russo R., Shinar Y., Simon A., Toplak N., Touitou I., Uziel Y., van Gijn M., Foell D., Garassino C., Kastner D., Martini A., Sormani M.P., Ruperto N.; Eurofever Registry and the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). Classification criteria for autoinflammatory recurrentfevers. Ann Rheum Dis. 2019;78(8):1025-1032. doi: 10.1136fannrheumdis-2019-215048.
28. Federici S., Sormani M.P., Ozen S., Lachmann H.J., Amaryan G., Woo P., Kone-Paut I., Dewarrat N., Cantarini L., Insalaco A., Uziel Y., Rigante D., Quartier P., Demirkaya E., Herlin T., Meini A., Fabio G., Kallinich T., Martino S., Butbul A.Y., Olivieri A., Kuemmerle-Deschner J., Neven B., Simon A., Ozdogan H., Touitou I., FrenkelJ., Hofer M., Martini A., Ruperto N., Gattorno M.; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and Eurofever Project. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis. 2015;74(5):799-805. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206580.
29. Арутюнян В.М., Акопян Г.С. Периодическая болезнь (этиопатоге-нетические и клинические аспекты). М., Медицинское информационное агентство. 2000; 302 c.
30. Клинические рекомендации — Семейная средиземноморская лихорадка (Наследственный семейный амилоидоз) — 2023-2024-2025 (14.03.2023) — Утверждены Минздравом РФ, 177с.
