CC BY
51кардиология
13
left ventricular hypertrophy: the 4E-left ventricular hypertrophy study. Circulation 2003; 108: 1831-8.
26. Zillich AJ, GargJ, Basu S et al. Thiazide diuretics,potassium, and the development of diabetes: a quantitative review. Hypertension 2006; 48 (2): 219-24.
27. Fortuno AMunizP, Ravassa S et al. Torasemide inhibits angiotensin 11-induced vasoconstriction and intracellular calcium increase in the aorta of spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1999; 34 (1):138-43.
28. Bolke T, Achhammer 1. Torasemide: review of its pharmacology and therapeutic use. Drugs Today 1994; 8:1-28.
29. Lopez B.J Am Coll Cardiol 2004; 43 (11): 2028-35.
30. DiNicolantonio JJ. Should torsemide be the loop diuretic of choice in systolic heart failure?Future Cardiol 2012; 8 (5): 707-28.
31. Kasama S, Toyama T, Hatori T et al. Effects of torasemide on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular remodelling in patients with congestive heart failure. Heart 2006; 92 (10): 1434-40.
32. Cosin J, Diez J. On behalf of the TORIC investigators. Eur J Heart Fail 2002; 4: 507-1333. Hermida RC, Ayala DE, Mojón A et al. Comparison of the effects on ambulatory blood pressure of awakening versus bedtime administration of torasemide in essential hypertension. Chronobiol Int
2008; 25 (6): 950-70.
34. Karagueuzian HS. Targeting cardiac fibrosis: a new frontier in antiarrhythmic therapy? Am J Cardiovasc Dis 2011; 1 (2): 101-9.
35. Werner U, Werner D, Heinb üchner S et al. Gender is an important determinant of the disposition of the loop diuretic torasemide. J Clin Pharmacol 2010; 50 (2): 160-8.
Сартаны в лечении больных артериальной гипертензией высокого риска: возможности кандесартана
Т.Е.Морозова
ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ
Резюме
В работе представлен обзор литературы по вопросам лечения артериальной гипертензии препаратами, блокирующими активностьренин-ангиотензин-альдостероновой системы, - блокаторамирецепторов ангиотензина II, действие которых основано на торможении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на уровне рецепторов ангиотензина II. Блокатор ангиотензиновыхрецепторов кандесартан (Атаканд®) наряду с въраженным долгосрочным антигипертензивным действием обладает органопротективныими свойствами (вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка, оказывает нефропротекцию), антидиабетогенныщ, действием, предупреждает развитие мозгового инсульта. Опыт клинического применения кандесартана свидетельствует о высокой эффективности и хорошем спектре безопасности у разных категорий больных артериальной гипертензией, при сочетанной патологии, при хронической сердечной недостаточности, сахарном диабете, ожирении.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, антигипертензивная терапия, блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, блокатор рецепторов ангиотензина II, органопротекция, гипертрофия миокарда левого желудочка, кандесартан, Атаканд®.
Sartans in the treatment of high-risk hypertension: the abilities of candesartan
TEMorozova
Summary
This paper presents an overview of the literature on the treatment of arterial hypertension drugs that block the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) - angiotensin receptor blockers (ARB), whose action is based on inhibition of the RAAS at the All receptor. ARB candesartan (atakand), along with a strong long-term antihypertensive effect has organoprotective (causes regression of LVH has nephroprotection) antidiabetogennym effect, prevents the development of stroke. Clinical experience suggests candesartan, high efficiency and a good range of security among different categories of hypertensive patients with concomitant pathology, chronic heart failure, diabetes, obesity.
Key words: hypertension, hypertension, antihypertensive therapy, blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system, angiotensin receptor blockerll, organoprotective, regression of LVH, candesartan, Atakand®.
Сведения об авторе
Морозова Татьяна Евгеньевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. ИМ.Сеченова. E-mail: [email protected]
Артериальная гипертензия (АГ) в нашей стране, как и во многих странах мира, остается одним из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, с которым приходится сталкиваться практическим врачам. Согласно данным Global Burden of Disease study -исследования глобальной тяжести болезней, проводимого Всемирной организацией здравоохранения, неадекватный контроль артериального давления (АД) признан основной причиной смертности как в развитых, так и в развивающихся странах [1]. Это делает чрезвычайно важной проблему оптимизации фармакотерапии АГ с целью снижения сердечно-сосудистого риска, а поиск индивидуального подхода к ведению больных АГ и дифференцированный выбор лекарственных средств (ЛС) остается актуальной проблемой для практикующего врача.
Сегодня в его арсенале имеется широкий выбор эффективных фармакологических средств для лечения АГ. Однако, несмотря на это, контроль над уровнем АД часто остается неадекватным, и число людей с неконтролируемым АД постоянно увеличивается [2]. Неадекватное снижение АД является проблемой у всех пациентов с АГ, но особую значимость приобретает у людей с высоким риском развития осложнений. Согласно современным рекомендациям в настоящее время для
лечения больных АГ рекомендуются 5 классов антигипертензивных ЛС с доказанным влиянием на степень сердечно-сосудистого риска и не имеющих существенных различий по выраженности антигипертензивного эффекта - это ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), р-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты кальция (АК) и тиазидные диуретики (табл. 1). Каждый класс имеет свои особенности применения, пре-
Таблица 1. Рекомендации РМОАГ/ВНОК 2010 г.: антигипертензивные препараты
Основные
• Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)
• Блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА)
• Антагонисты кальция (АК)
• р-Адреноблокаторы (БАБ)
• Тиазидные диуретики (ТД)
Дополнительные (в составе комбинированной терапии)
• Прямые ингибиторы ренина
• а-Адреноблокаторы
• Агонисты имидазолиновых рецепторов
имущества и ограничения, связанные с возможностью развития нежелательных реакций (см. табл. 1). Помимо этого, в рекомендации включены 3 дополнительных класса антигипертен-зивных препаратов, влияние которых на прогноз не доказано, но которые могут использоваться в составе комбинированной терапии, - это прямые ингибиторы ренина, а-адреноблока-торы и агонисты имидазолиновых рецепторов [3, 4].
Самое широкое распространение и наибольшее количество показаний имеют препараты, блокирующие активность ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы (РААС), - ИАПФ и БРА, или сартаны.
Возможности фармакологического воздействия на активность РААС
Достижения молекулярной медицины в понимании механизмов функционирования РААС и роли активации ее компонентов в возникновении и прогрессировании АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний привело к созданию ЛС, блокирующих патологическую активность компонентов РААС на разных уровнях (рис. 1).
Сегодня эти препараты широко используются в клинической практике и имеют большую доказательную базу. Речь идет в первую очередь об ИАПФ и БРА, которые возглавляют список основных антигипертензивных лекарственных препаратов, рекомендованных экспертами Российского медицинского общества по АГ (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) [3]. Именно ИАПФ, которые с 1970-х годов широко вошли в клиническую практику для лечения больных АГ, впервые предоставили врачу возможность активно вмешиваться в ферментативные процессы, протекающие в РААС. Сегодня уже разрешены для клинического применения и прямые ингибиторы ренина, которые в рекомендациях ВНОК/РМОАГ 4-го пересмотра включены в раздел дополнительных антигипертензивных лекарственных препаратов, рекомендованных для назначения в составе комбинированной терапии.
В конце прошлого столетия в клиническую практику была внедрена новая группа антигипертензивных препаратов - БРА, первый представитель которой, саралазина ацетат, не получил широкого клинического применения из-за короткого периода действия в организме и необходимости внутривенного введения. В 1988 г был синтезирован лозартан (активный метаболит - ЕХР-3174) - первый представитель данного класса, эффективный при приеме внутрь [5].
Механизм действия БРА
Действие БРА основано на торможении активности РААС на уровне
рецепторов ангиотензина (АТ) II. Воздействие на РААС впервые стало возможным благодаря созданию ИАПФ, блокирующих переход АТ I в АТ II. Однако в настоящее время установлено, что в этом процессе могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ (химазы, тканевой активатор плазминогена, эндопепти-даза). Также применение ИАПФ может вести к активации альтернативных путей образования АТ II (см. рис. 1).
АТ II реализует свое действие через специфические рецепторы. В настоящее время наиболее изучены функции трех типов рецепторов АТII, каждый из которых регулирует в клетках разнонаправленные процессы. АТ^рецепторы расположены в сосудах, сердце, почках и коре надпочечников. Через воздействие на АТ^рецепторы реализуются негативные эффекты АТ II, такие как ва-зоконстрикция, пролиферация клеток, увеличение выработки альдосте-рона и катехоламинов, задержка натрия и воды, увеличение синтеза эн-дотелина-1. БРА образуют с АТ^ре-цепторами прочную связь с последующей медленной диссоциацией, что предупреждает развитие или ослабляет эффекты АТ II, угнетает активность РААС. Стимуляция АТ2-ре-цепторов ведет, наоборот, к вазоди-латации, антипролиферации клеток, увеличению выработки оксида азота и натрийурезу. С воздействием на АТ4-рецепторы связывают ингиби-рование активатора плазминогена 1.
К настоящему времени практически все имеющиеся сартаны зарегистрированы в нашей стране (табл. 2).
Группа БРА представлена большим количеством препаратов, которые при общем механизме действия весьма неоднородны по своим фар-макокинетическим характеристикам (табл. 3). В первую очередь у них различается степень связывания с рецептором. По способности связы-
ваться с рецепторами БРА разделяются на конкурентные и неконкурентные [6]. По экспериментальным данным показано, что ирбесартан, кандесартан и активный метаболит лозартана (ЕХР-3174) действуют как неконкурентные антагонисты. Эпро-сартан, лозартан и валсартан являются конкурентными антагонистами АТ -рецепторов. Это значит, что при повышении уровня АТ II в организме (например, в ответ на уменьшение объема циркулирующей крови) эти препараты теряют связь с АТ^рецеп-торами. Самую высокую аффинность к АТ^рецепторам имеют вал-сартан (20 000), кандесартан и олме-сартан (12 500) по сравнению, например, с лозартаном (1000). Лозартан и валсартан имеют конкурентный антагонизм, кандесартан, олме-сартан и телмисартан обладают непреодолимым антагонизмом [7].
Для всех БРА характерны относительно низкая биодоступность (в среднем 40%) и высокая связь с белками. Длительность периода полувыведения самая короткая, наблюдается у лозартана и валсартана, самая длительная - у олмесартана и телмисар-тана. Распределение препаратов в тканях во многом определятся их ли-пофильностью, которая также значительно варьирует у разных препаратов - самая высокая липофильность у телмисартана, относительно низкая у лозартана. Такое разнообразие фар-макокинетики БРА может определять и разнообразие их клинических эффектов. Валсартан, ирбесартан, тел-мисартан, эпросартан являются активными лекарствами; олмесартан и кандесартан становятся активными лишь после ряда метаболических превращений в печени [8].
БРА способны проникать через ге-матоэнцефалический барьер и блокировать пресинаптические АТ1-рецеп-торы в симпатической нервной системе, которые регулируют высвобождение норадреналина в синаптическую
Рис. 1. Возможности фармакологической блокады РААС.
АПФ-независимый путь БРА
Ангиотензиноген■
Вазоконстрикция
Рост клеток и пролиферация (пролиферация миокарда и гладкомышечных клеток)
АПФ-зависимый путь ИАПФ
___Ингибитор ренина
..Активные кинины / брадикинин
I простагландины ^Неактивные кинины
Симпатическая активация
Выработка вазопрессина
Реабсорбция натрия и воды
Секреция альдостерона
Примечание. АПФ - ангиотензинпревращающий фермент.
Таблица 2. Торговые названия БРА, зарегистрированные в РФ
Международное непатентованное название Торговое название Дозировка в таблетках, мг
Валсартан Диован®, Вальсакор 40; 80; 160; 320
Ирбесартан Апровель® 150; 300
Кандесартан Атаканд® 8; 16; 32
Лозартан Козаар®, Лориста, Лозап, Презартан 12,5; 25; 50;100
Олмесартан Кардосал 10; 20; 40
Телмисартан Микардис 40; 80
Эпросартан Теветен®, Навитен 400; 600
Таблица 3. Сравнительная характеристика фармакокинетических свойств БРА [6-8]
Характеристики Препараты
Лозартан Валсартан Кандесартан Ирбесартан Телмисартан Эпросартан
Активный метаболит ЕХР-3174* Нет CV-11974 Нет Нет Нет
Характер связи с рецепторами Конкурентная Неконкурентная* Конкурентная Неконкурентная Неконкурентная Неконкурентная Конкурентная
Суточная доза, мг 50-100 80-320 8-16 150-300 40-80 600-800
Биодоступность, % 33 25 42 60-80 50 13
Влияние приема пищи Нет Уменьшается на 40-50% Нет Нет Нет Повышается
Связывание с белками, % 98,7 95 99,8 90 99 97
Т ч тах' 1-2 2-4 3-4 1,5-2 0,5-2 1-2
Т1/2, ч 2 6-9* 69 9,3 11-15 24 5-9
Путь элиминации: печень, % 90 (50*) 72 30 98 99 70
почки, % 10 (50*) 28 70 2 1 30
Взаимодействие с системой цитохрома Р-450 Да Нет Да Да Нет Нет
*Параметры фармакокинетики для активного метаболита.
щель. Церебропротективное действие БРА, по-видимому, связано с косвенным усилением стимуляции АТ2-рецепто-ров АТ II, уровень которого в условиях блокады АТ1-рецеп-торов повышается. Способность проникать через гематоэн-цефалический барьер связана с липофильными свойствами БРА (наиболее липофильные - эпросартан, кандесартан).
Экспериментальные исследования показали, что сарта-ны (в большей степени лозартан) обладают свойством снижать реабсорбцию уратов в проксимальных канальцах почек. Гиперурикемия - частый симптом, который отмечается у 25% пациентов с АГ, у 30% больных подагрой отмечается АГ, кроме того, вторичная гиперурикемия и обострение подагры может появляться на фоне приема диуретиков. J.Puig и соавт. в двойном слепом исследовании по сравнению влияния на экскрецию мочевой кислоты на фоне приема лозартана и эпросартана у больных АГ отметили достоверное увеличение экскреции мочевой кислоты на фоне приема в течение 4 нед лозартана по сравнению с эпросартаном [9]. Достоверное снижение уровня мочевой кислоты в крови на 7% на фоне терапии лозартаном было отмечено также при сравнении с ирбесартаном [10].
Антигипертензивная эффективность БРА
БРА изначально были созданы как антигипертензив-ные препараты. Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что они обладают сравнимо одинаковой эффективностью у больных АГ, которая составляет в среднем 56-70% при монотерапии и возрастает до 80-85% при их комбинации с другими антигипертензивными препаратами, чаще - с диуретиками (гидрохлоротиазид, индапамид). Тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипер-тензивное действие БРА. Также потенцируют антигипер-тензивный эффект БРА АК, в частности амлодипин. К на-
стоящему времени в арсенале врача есть препараты с фиксированной комбинацией данных эффективных сочетаний: БРА + диуретик, БРА+АК, которые относятся к числу рациональных.
Как показали результаты длительных клинических исследований у больных АГ, по своей антигипертензивной эффективности БРА не уступают другим классам антиги-пертензивных препаратов.
В последние годы стали широко доступны результаты крупных многоцентровых клинических исследований, посвященных изучению разных аспектов кардио-, неф-ро- и ангиопротекции антигипертензивных ЛС.
К настоящему времени накоплена уже достаточно большая доказательная база, позволяющая определить место БРА среди других антигипертензивных ЛС и свидетельствующая о их высоком потенциале как о современных препаратах, улучшающих прогноз и оказывающих органопротективное действие. В частности, были доказаны дополнительные преимущества БРА у больных АГ, заключающиеся в уменьшении гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), улучшении диастолической функции, уменьшении желудочковых аритмий, снижении микроальбуминурии.
Эффекты БРА изучались у больных с разными сердечнососудистыми заболеваниями, что позволило расширить и уточнить показания для их применения. Так, доказана эффективность БРА в отношении снижения сердечно-сосудистого риска и улучшения прогноза жизни у разных категорий больных АГ: пожилых пациентов и при хронической сердечной недостаточности - ХСН (ELITE, CHARM) [11, 12], с сахарным диабетом - СД (RENAAL) [13], на фоне высокого сердечно-сосудистого риска (VALUE) [14] и др.
При длительном применении БРА вызывают обратное развитие ГМЛЖ у больных АГ, увеличивают почечный
кардиология
17
кровоток, не оказывая существенного влияния на скорость клубочковой фильтрации. Они уменьшают экскрецию альбуминов с мочой у больных АГ при диабетической нефропатии, не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови. В экспериментальных исследованиях показано, что они могут повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина. Все это позволило в значительной мере расширить показания для предпочтительного применения БРА [3]. В частности, к ним относятся АГ:
• с признаками ГМЛЖ;
• в сочетании с ХСН или бессимптомной дисфункцией левого желудочка (ЛЖ);
• в сочетании с микроальбуминурией (диабетического и недиабетического генеза);
• с признаками нарушения функции почек (снижение клиренса креатинина менее 60 мл/мин);
• у больных с постинфарктным кардиосклерозом;
• у больных с пароксизмами мерцательной аритмии;
• у больных с метаболическим синдромом;
• у больных СД;
• или ХСН у больных с непереносимостью ИАПФ (кашель). Далее мы более подробно остановимся на одном из
представителей данного класса - кандесартане, его характеристиках и месте среди других препаратов, а также обсудим его возможности и преимущества у разных категорий больных АГ.
Особенности фармакокинетики кандесартана
Кандесартан (Атаканд®, АстраЗенека) является бифени-ловым производным тетразола и представляет собой высокоселективный и сильный блокатор АТ1-ангиотензи-новых рецепторов длительного действия. В отличие от большинства других БРА кандесартана цилексетил является пролекарством. После приема внутрь кандесарта-на цилексетил (ТСУ-116) в крови практически не определяется, так как во время всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате деэстерификации он почти полностью превращается в активный блокатор АТ^ангио-тензиновых рецепторов кандесартан (СУ-11974).
Для кандесартана присущи определенные особенности, которые в итоге определяют его свойства. В частности, у кандесартана очень высокий показатель селективности к АТ1-рецепторам, который составляет более 10000:1, что больше, чем у лозартана (1000:1), телмисар-тана (3000:1) и ирбесартана (более 1000:1) [15-18]. Кандесартан прочно связывается с АТ1-рецепторами и медленно диссоциирует из связи с ними. По способности вытеснять АТ II из связи с АТ -рецепторами человека кандесартан превосходит другие блокаторы АТ1-ангиотензи-новых рецепторов. Сила вытеснения АТ II у разных АТ^блокаторов убывает в такой последовательности: кандесартан>ЕХР-3174>ирбесартан>лозартан [15, 19]. Избыток АТ II не может вытеснить кандесартан из связи с АТ^рецепторами. Это дает основание предполагать, что кандесартан, как и валсартан и ирбесартан, вызывает необратимую (непреодолимую) блокаду АТ^рецепторов. Медленная диссоциация кандесартана из связи с рецепторами способствует его накоплению в среде и повторному связыванию с АТ^рецепторами.
Также характерной является высокая липофильность, благодаря которой кандесартан может легко проникать в ткани и ослаблять эффекты активации не только циркулирующих, но и тканевых (локальных) компонентов РААС. Именно благодаря высокой липофильно-сти и прочности связи с АТ^рецепторами кандесартан медленнее элиминирует из сосудистой стенки, чем из плазмы крови.
Все эти особенности в итоге определяют и детерминируют клинические эффекты кандесартана, в частности его выраженное и длительное антигипертензивное действие [16, 20].
Опыт применения кандесартана у больных АГ с высоким сердечно-сосудистым риском
Высокая антигипертензивная эффективность кандесартана имеет большую доказательную базу. В целом ряде крупных плацебо-контролируемых и сравнительных исследований было показано, что кандесартан в дозе от 4 до 16 мг/сут при назначении в качестве монотерапии достоверно снижает систолическое АД на 6-17 мм рт. ст., диа-столическое АД - 4-10 мм рт. ст. [21-28]. Препарат обеспечивает равномерное снижение АД на протяжении суток у самых разных категорий больных - он в одинаковой мере снижает АД у мужчин и женщин, пожилых больных и более молодых, с СД и без него, лиц с нормальной массой тела и ожирением. Все это имеет большое практическое значение при выборе антигипертензивного препарата в реальной клинической практике.
Важным аспектом является наличие доказанных орга-нопротективных свойств.
Органопротекция, которая предполагает, с одной стороны, защиту органов-мишеней от повреждений, с другой -восстановление уже имеющихся в них структурных и функциональных изменений, является важной концепцией ан-тигипертензивной терапии. Если говорить о сердце как органе-мишени, то последствиями негативного воздействия на него повышенного АД являются ГМЛЖ, развитие фиброза, разные варианты ремоделирования, апоптоз, что в итоге повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. ГМЛЖ приводит к нарушению функциональных свойств миокарда, причем в первую очередь - его диастоли-ческого наполнения, а затем и систолической функции. При ГМЛЖ нарушается коронарное кровообращение, что проявляется снижением коронарного резерва и недостаточной перфузией субэндокардиальных слоев миокарда. При наличии ГМЛЖ частота желудочковых аритмий также повышается. Риск развития коронарной недостаточности, желудочковых нарушений ритма сердца при увеличении массы миокарда ЛЖ на 50% возрастает по меньшей мере вдвое [29].
В настоящее время вопрос о влиянии разных антиги-пертензивных ЛС на процессы гипертрофического ремо-делирования миокарда ЛЖ остается в центре внимания. В 1990-х годах был опубликован ряд обзоров клинических исследований, сравнивающих эффективность различных групп антигипертензивных препаратов на степень регресса ГМЛЖ. В крупном метаанализе 80 двойных слепых клинических исследований показано, что наибольшая степень снижения индекса массы миокарда ЛЖ на 13% имеет место на фоне терапии БРА, 11% - АК пролонгированного действия, 10% - ИАПФ, 8% - диуретиками, 6% - БАБ (рис. 2). Таким образом, лидирующие позиции в этом списке также занимают блокаторы ренин-ангиотензино-вой системы - БРА, что свидетельствует о высокой роли активации ангиотензиновых рецепторов 1-го типа в процессах развития ГМЛЖ [30]. Имеются убедительные доказательства того, что при длительном применении канде-сартан вызывает обратное развитие ГМЛЖ, что сопровождается улучшением его диастолической функции [31, 32].
В начале XXI в. завершено несколько крупных контролируемых исследований, которые дали однозначный от-
Рис. 2. Влияние разных лекарственных препаратов на ГМЛЖ.
Снижение систолического АД, %
вет на вопрос, способны ли блокаторы АТ^ангиотензи-новых рецепторов затормозить возникновение СД типа 2 [31-34]. Наиболее убедительные доказательства антидиа-бетогенного действия блокаторов АТ1 -ангиотензиновых рецепторов были получены в рандомизированных исследованиях ALPINE [33], SCOPE [34] и CHARM [35, 36], в которых оценивались длительные эффекты кандесар-тана. Таким образом, имеются доказательства, что блока-тор АТ1-ангиотензиновых рецепторов кандесартан способен предотвращать развитие СД (и, возможно, его про-грессирование) и потому может считаться препаратом 1-го ряда для длительного лечения АГ у больных с метаболическим синдромом или СД.
Помимо этого, для кандесартана доказаны и такие важные для антигипертензивных препаратов свойства, как нефропротекция [37, 38], способность предотвращать развитие инсульта у пожилых больных [35].
Большой интерес для клиницистов представляют фиксированные комбинации ЛС, преимуществами которых являются простота назначения и титрования дозы, повышение эффективности лечения и более частое достижение целевого АД, удобство для пациента, улучшение приверженности больного лечению, а также фармакоэконо-мические преимущества - улучшение соотношения стоимость/эффективность [39, 40]. Одним из таких препаратов является Атаканд® Плюс, представляющий собой комбинацию кандесартана с гидрохлоротиазидом. Его можно использовать при недостаточной антигипертен-зивной эффективности кандесартана в монотерапии. Комбинации препаратов, блокирующих активность РААС, с диуретиками являются одними из наиболее обоснованных и эффективных вариантов комбинированной терапии, обеспечивающей воздействие на два основных патофизиологических механизма АГ: задержку натрия и воды и активацию РААС. Гипокалиемия и стимуляция РААС, наблюдаемые при лечении диуретиками, нивелируются одновременным приемом ИАПФ (БРА). Однократный прием Атаканда Плюс позволяет у большинства больных контролировать уровень АД в течение суток.
Таким образом, БРА кандесартан (Атаканд®) наряду с выраженным долгосрочным антигипертензивным действием обладает органопротективными свойствами (вызывает обратное развитие ГМЛЖ, оказывает нефропротекцию), ан-тидиабетогенным действием, предупреждает развитие мозгового инсульта. Опыт клинического применения кан-десартана свидетельствует о высокой эффективности и хорошем спектре безопасности у разных категорий больных АГ, при сочетанной патологии, ХСН, СД, ожирении.
Литература
1. Ezzati M, Lopez A, Rodgers A et al. Comparative Quantification of Health Risks: Global and Regional Burden of Disease Attributable to Selected Major Risk Factors. Geneva: World Health Organization, 2004.
2. Chobanian AV. Shattuck Lecture. The hypertension paradox - more uncontrolled disease despite improved therapy. N Engl J Med 2009; 361: 878-87.
3. Диагностика и лечение АГ. Рекомендации Российского медицинского общества по АГ и Всероссийского научного общества кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010; 7 (6). Прил. 2.
4. Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007; 28:1462-536.
5. Haralambos P. Gavras, Salernob CM. The angiotensin II Type 1 receptor blocker losartan in clinical practice: a review. Clin Ther 1996; 18 (6): 1058-67.
6. Oparil S. Newly emerging pharmacologic differences in angiotensin II receptor blockers. Am JHypertens 2000; 13 (1 Pt 2): 18S-24S.
7. Edwards RM, Aiyar N, Ohlstein EH et al. Pharmacological characterization of the nonpeptide angiotensin II receptor antagonist, SK&F 108566.J Pharmacol Exp Ther 1992; 260:175-81.
8. Israili ZH. Clinical pharmacokinetics of angiotensin II (AT¡) receptor blockers in hypertension.JHum Hypertens 2000; 14 (Suppl. 1): S73-86.
9. Puig JG et al. Effect of eprosartan and losartan on uric acid metabolism in patients with essential hypertension.J Hypertension
1999; 17:1033-910. Wurzner C et al. Comparative effects of losartan and ibresartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia and gout.JHypertension 2001; 19:1855-60.
11. Pitt B et al. Randomised trial of losartan versus Captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997; 349: 747-52.
12. Granger CB, McMurray JJV et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362: 772-6.
13. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D et al. The losartan renal protection study - rationale, study design and baseline characteristics of RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan). NEngl J Med 2001; 345: 861-9.
14. Julius S, Kjeldsen SE et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE. Lancet 2004; 363: 2022-31.
15. Vauquelin G, Fierens FLP, Verheijen I et al. Distinctions between non-peptide angiotensinII AT1-receptor antagonists. JRAAS 2001; 2 (Suppl. 1): S24-S31.
16. Unger T. Differences among angiotensin II type 1 receptor blockers: characterization of candesartan cilexetil. Blood Pressure 2000; 9 (Suppl. 1): 14-8.
17. Inada Y, Ojima M, Kanagawa R et al. Pharmacologic properties of candesartan cilexetil - possible mechanisms of long-term antihypertensive action. J Hum Hypertens 1999; 13 (Suppl. 1): S75-S80.
18. Hubner R, Hogemann AM, SunzelM, Riddell JC. Pharmacokinetics of candesartan after single and repeated doses of candesartan cilexetil in young and elderly healthy volunteers. J Hum Hypertens 1997; 11 (Suppl. 2): S19-S25.
19. Unger T. Inhibiting renin-angiotensin in the brain: the possible therapeutic implications. Blood Pressure 2001; 10 (Suppl. 1): 12-6.
20. Van Lier JJ, van Heiningen PNM, SunzelM. Absorption, metabolism and excretion of 14C-candesartan and 14C-candesartan cilexetil in healthy volunteers. J Hum Hypertens 1997; 11 (Suppl. 2): S27-S28.
21. SeverP, Holzgreve H. Long-term efficacy and tolerability of candesartan cilexetil and losartan in patients with mild to moderate hypertension.J Hum Hypertens 1999; 13 (Suppl. 1): S69-S73.
22. McInnes GT, OKane KPJ, Jonker J, Roth J. The efficacy and tolerability of candesartan cilexetil in an elderly hypertensive population.JHum Hypertens 1997; 11 (Suppl. 1): S75-S80.
23. Belcher G, Hubner R, George M et al. Candesartan cilexetil: safety and tolerability in healthy volunteers and patients with hypertension. J Hum Hypertens 1997; 13 (Suppl. 1): S85-S89.
24. Trenkwalder P. Efficacy and tolerability of candesartan cilexetil in special patients group. Blood Pressure 2000; 9 (Suppl. 1): 27-30.
25. Andersson OK, Neldam S. The antihypertensive effect and tolerability of candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II, in comparison with losartan. Blood Pressure 1998; 7 (1): 53-9.
26. Bakris GL, Gilles TD, Weber MA Clinical efficacy and safety profiles of ATj-receptor antagonists. Cardiovascul Rev Reports 1999; 20 (2): 1-19.
27. Bakris G, Grandma Reef M et al. Antihypertensive efficacy of candesartan in comparison to losartan: The CLAIM study. J Clin Hypertens 1001; 3: 16-21.
28. Elmfeldt D, George M, HubnerR, Olofsson B. Candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II receptor antagonist,provides dose dependent antihypertensive effect. J Hum Hypertens 1999; 13 (Suppl. 1): S49-S57.
29. Hennersdorf MG, Strauer BE. Arterial hypertension and cardiac arrhythmias. J Hypertens 2001; 19:167-77.
30. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003; 115:41-6.
31. Spratt J, Shiels A Williams B et al. On behalf of the LVH study group. Effects of candesartan cilexetil on left ventricular and arterial structure and fonction in hypertensive patients.]Hypertens 2000; 18 (Suppl. 2): S188.
32. Cuspidi C, Muiesan ML, Valagussa L et al. Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: the Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy (CATCH) study. J Hypertens 2002; 20: 2293-300.
33. Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive treatmen and Lipid Profile In a North of Sweden efficacy Evaluation (ALPINE) study. J Hypertens 2003; 21:1563-74.
34. Lithell H, Hansson L, Elmfeldt D et al. The Study of Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). J Hypertens 2003; 21: 875-86.
35. Pfeffer MF, Swedberg K, Granger CB et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: CHARM-overallprogram. Lancet 2003; 362: 759-66.
36. Yusuf S, OstergrenJB, Gerstein HC et al. Effect of candesartan on the development of a new diagnosis of diabetes mellitus in patients with heart failure. Circulation 2005; 112:48-53.
37. Burgess E. Renal effects of angiotensin II receptor antagonists. Blood Pressure 2000; 10 (Suppl. 1): 17-20.
38. Morgensen E, Neldam S, Tikkanen I et al. Randomised controlled trial of dual blockade renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. Brit Med J2000; 321: 1440-439. Андрущишина ТБ, Морозова Т.Е. Интенсивный контроль артериального давления: возможности комбинированной фармакотерапии. Системные гипертензии. 2009; 2:22-7.
40. Морозова Т.Е., Юдина ИЮ. Современная стратегия улучшения приверженности лечению больных артериальной гипертонией: фиксированные комбинации лекарственных средств. Cons. Med. 2010; 1: 22-8.
