CC BY
52
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Аббасова С. Г. Создание тест-системы для количественного опреде-
ления растворимого Fas-антигена в сыворотке крови человека: Дис...канд. биол. наук. — М., 1999.
2. Вартанян Л. Г. Изучение гонадотропной функции гипофиза у боль-
ных злокачественными опухолями яичников: Дис канд. мед.
наук. — М., 1980.
Ъ.Дшшан В. М. Эндокринологическая онкология. — JL, 1974. — С. 333.
4. Жорданиа К. И. //Журн. соврем, онкол. — Том 2, № 2. — С. 51—57.
5. Новикова Е. Г., Ронина Е. А. //Материалы пленума проблемной ко-
миссии 01.04. — Диагностика и лечение гинекологических заболеваний. — Иркутск, 1998, 28—29 сентября. — С. 51—57.
6. Трапезников Н. К, Аксель Н. М., Бармина H. М. Состояние онко-
логической помощи населению стран СНГ в 1996 г. — М., 1997.
7. Романцева Т. И., Мельниченко Г. А., Черноголов В. А. //Журн. ги-
некол. — 1999. — № 2. — С. 56—60.
8. ФилъченковА. А., Стойка Р. С. //Экспер. онкол. — 1996. — Вып.
18. - С. 435-448.
9. Andreasen P. A., Kgoller L., Christen L., Duffy M. G.// Int. J. Cancer.
- 1997. - Vol. 72. - P. 1—22.
10. Biology of female cancer. /Eds S.P Langton, W. Miller, A. Berchuck.
— New York, 1997.
Поступила 19.03.2001 / Submitted 19.03.2001
© Коллектив авторов, 2001 УДК 616-006.34.04-085.28
Л. И. Смирнова, Н. А. Оборотова, 3. С. Шпрах,
Н. М. Перетолчина, Г. К. Герасимова, Л. М. Михайлова,
Е. И. Зимакова, Г. В. Круглова, Е. А. Демина, А. Ю. Барышников
САРКОЛИЗИН-ЛИО ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ПРИМЕНЕНИЯ
НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей
Значительный удельный вес среди применяемых в настоящее время препаратов для лечения злокачественных опухолей приходится на долю алкилирующих агентов. Они успешно используются в медицинской практике как самостоятельно, так и в комбинированной химиотерапии. Определяющим биологического эффекта подобных соединений является реакция с нуклеиновыми кислотами, особенно с ДНК. В результате этой реакции появляются поперечные связи меаду молекулами ДНК и ДНК-белок. Изменения ДНК и других объектов организма, вызываемые хлорэтиламинами, приводят к значительным нарушениям обмена веществ, что резко сказывается на жизнедеятельности клеток вплоть до полной их гибели [5]. Кроме того, они разобщают дыхание и окислительное фосфо-рилирование в митохондриях и повреждают мембраны митохондрий, микросом и лизосом [4].
Одним из наиболее активных противоопухолевых препаратов широкого класса соединений алкилирующего механизма действия является сарколизин — 4-[ди-(2-хлорэтил)амино]-РЬ-фенилаланин гидрохлорид;
С1-СН2-СН2 X \
'"'N___( ( ) У— СН2-СН-СООН
С1-СН2-СН2 / \ V__У / Inh2-hci
Впервые сарколизин был синтезирован и изучен почти одновременно двумя группами исследователей. В Англии сарко-лизин и его оптически активные изомеры получены Е Веще1 и соавт. [8]. Изомер с Ь-фенилаланином вошел в медицинскую
L.I.Smimova, N.A.Oborotova, Z.S.Shprakh, N.M.Peretolchina, G.K.Gerasimova, L.M.Mikhailova, N.I.Zimakova, G.VKruglova, E.A.Demina, A.Yu.Baryshnikov
SARCOLYSINE-LYO FOR INTRAVENOUS ADMINISTRATION
Institute of Experimental Diagnosis and Therapy of Tumors
Alkylating agents are most common drugs for the treatment of cancer. They are used both as monotherapy or in combination with other chemotherapeuticals. These agents produce their biological effect mainly by reacting with nucleic acids especially DNA. The reaction results in transverse bonds between DNA molecules and DNA protein. Chloroethylamine-induced changes in DNA and other body targets lead to considerable impairment of metabolism and cell damage or death [5]. Besides, they affect mitochondrial breathing and oxidizing phosphorylation and destroy mitochondrial, microsomal and lysosomal membranes [4].
Sarcolysine, 4-[di-(2-chloroethyl)amino]-DL-phenyl alanine hydrochloride, is a most active antitumor agent from the broad range of compounds with alkylating mechanism of action.
Sarcolysine was first synthesized and studied practically simultaneously by two groups of investigators. In the UK sarcolysine and its optically active isomers were synthesized by EBergel et al. [8]. The isomer with L-phenyl alanine is known under the name of melpha-lan. In this country sarcolysine was synthesized by E.N.Shkodinskaya et al. And studied by L.ELarionov [3]. The discovery of sarcolysine confirmed the idea of academician L.ELarionov about the possibility to derive antitumor agents by linking cytotoxic groups to metabolites, i.e. combining the reactive cytotoxic activity of alkylating substances and metabolite transport selectivity.
Sarcolysine demonstrated clinical antitumor effect in testicular seminoma and its métastasés, reticulosarcoma, malignant angioendothelioma, Ewing’s tumor and myeloma. In non-Hodgkin's lymphoma sarcolysine produced a direct effect as a marked shrinkage or complete disappearance of disease in 22% to 28% of cases. In myeloma sarcolysine gave a 70% clinical response
практику под названием мелфалан. В нашей стране сарколизин был синтезирован Е. Н. Шкодинской с сотрудниками и изучен Л. Ф. Ларионовым [3]. Создание препарата сарколизин подтвердило идею акад. Л. Ф. Ларионова о возможности получения противоопухолевых препаратов путем присоединения цитоток-сических групп к метаболитам, т. е. сочетанием в одной молекуле реакционной цитотоксической способности алкилирующих веществ с избирательностью транспорта метаболита.
В клинических условиях сарколизин давал противоопухолевый эффект при семиноме яичка и ее метастазах, ретикулосарко-ме, злокачественной ангашндотелиоме, опухоли Юинга и мие-ломной болезни. При неходжкинских лимфомах сарколизин вызывал непосредственный эффект, выражающийся в значительном уменьшении и даже исчезновении опухолевых узлов у 22—28% больных. Применение сарколизина при миеломной болезни позволял получить у 70% больных клинический эффект, выражающийся не только в улучшении общего состояния, но и в раде случаев в нормализации белковых фракций сыворотки крови, рентгенологических признаках репарации костных поражений и в восстановлении трудоспособности. При неостеогенных опухолях костей типа ретикулосаркомы и опухоли Юинга эффект достигается у 43% больных, причем 13% прожили более 5 лет, в отдельных случаях без рецидива и метастазов. Наилучшее и наиболее стойкие результаты дает применение сарколизина при семиноме яичка и метастазах этой опухоли. У 26% больных, лечившихся сарколизином по поводу метастазов семиномы в лимфоузлы, в течение 5-летнего срока наблюдения не было признаков рецвдива. При папиллярно-кистозном раке яичков внут-рибрюшинное введение сарколизина позволяло получить объективно регистрируемый эффект в виде уменьшения и даже исчезновения метастатических опухолей и асцита у 70% больных при относительно короткой ремиссии (7—14 мес) [1].
Сарколизин, также, как и мелфалан, в последнее время находит применение и в комбинированной химиотерапии опухолей, в частности при саркоме Юинга в сочетании с адриамицином, блеомицином, прокарбазином, рубомицином, метотрексатом, при опухолях яичка сарколизин (или циклофосфан) используется в сочетании с оливомицином (или дакгиномицином) и метотрексатом, при остеогенной саркоме сарколизин (или мелфалан)
— с циклофосфаном, винкристином, адриамицином и т. д. [2].
Сарколизин является фармакопейным препаратом (ГФХ). Однако используемые ранее в клинических условиях лекарственные формы в виде таблеток и сухого порошка для инъекций, расфасованного во флаконы, имели ряд недостатков и не отвечали требованиям, предъявляемым к современным лекарственным средствам. Все это отрицательным образом сказывалось на его использовании. Практикующие врачи отдавали предпочтение значительно более дорогому зарубежному аналогу, в то время как больные, особенно на периферии, остро нуждаются в высокоактивных и сравнительно недорогих отечественных препаратах. В НИИ ЭДиТО наработана субстанция сарколизина в количестве, необходимом для проведения предклинических и клинических исследований, и на ее основе разработана новая оригинальная лекарственная форма сарколизина —лиофидизированный порошок для инъекций [6].
В состав лекарственной формы входят сарколизин и вспомогательные вещества, позволяющие повысить качество субстанции. Способ получения сарколизина легко воспроизводим, технологичен и доступен; обеспечивает необходимую
as amelioration of general status and normalization of serum protein fractions, radiological signs of bone repair and restoration of performance status. Response in non-osteogenic bone tumors such as reticulosarcoma and Ewing's tumor was 43% including 13% of 5-year survivors, some of them free of disease. Sarcolysine administration gives best and most stable results in testicular seminoma and its metastases. 26% of patients receiving sarcolysine for lymph node metastases of seminoma survive 5 years disease-free. Intraperitoneal administration of sarcolysine in papillocystic testicular carcinoma resulted in clinical response as shrinkage and even disappearance of metastatic disease and ascites in 70% of patients with a rather short remission (7-14 months) [1].
Sarcolysine and melphalan are used in combination chemotherapy for tumors, in particular Ewing's sarcoma, together with adriamycin, bleomycin, procarbasine, rubomycin, methotrexate. In testicular cancer sarcolysine (or cyclophosphamide) is used in combination with olivomycin (or dactino-mycin) and methotrexate. In osteogenic sarcoma sarcolysine (or melphalan) is used together with cyclophosphamide, vincristine, adriamycin, etc [2].
Sarcolysine is included in the Russian Pharmacopeia (X Ed.). However, the conventional dosage forms for clinical application such as tablets and dry powder for injections in vials have certain disadvantages and fail to meet recent requirements to drugs. Therefore, many doctors preferred the much more expensive foreign analog, while many patients need potent and cheaper Russian drugs. The Institute of Experimental Diagnosis and Therapy of Tumors has manufactured a sufficient amount of sarcolysine substance for preclinical and clinical trial and a new original dosage form, i.e. lyophilized powder for injections [6].
The dosage form includes sarcolysine and additional substances that increase quality of the drug. Sarcolysine manufacture technology is well reproducible and relatively simple, meets sterility and mechanical purity requirements, the new form does not require special filters for ex temporae filtration before administration, is readily soluble without heating, demonstrates increased stability in aqueous solution. Substance hydrolysis rate is 5.9-fold as high as in sarcolysine-lyo solution (see the table).
Animal antitumor activity of the new sarcolysine dosage form is equal to that of the substance with respect to both magnitude and range of action.
Pharmacokinetic study of the new sarcolysine dosage form discovered that the its rapid distribution phase in animals was within 30 min after administration, low elimination phase occurred within the following 16 h of study. Sarcolysine half-distribution and half-life were 0.143 h and 1.33 h, respectively, mean retention time was 1.27 h, 30% of the dose was excreted in urine within 24 h with 27% excreted within the first 2 h.
Preclinical safety study of sarcolysine-lyo for intravenous administration has established the following:
- all toxicities are dose-dependent and reversible, reversible toxic effect lasted 30-70 days;
- the drug is not accumulated, accumulation index is 5.6% for rats, 5.1 % for dogs, dogs presenting with the highest sensitivity and mice with the lowest sensitivity to sarcolysine;
- sarcolysine produces toxic and adverse effects on peripheral blood in animals as severe dose-limiting leukopenia and
I thrombopenia;
степень стерильности и механической чистоты фармацевтического препарата; не требует использования специальных фильтрующих насадок для экстемпоральной фильтрации раствора препарата перед введением его больному; обеспечивает в процессе как получения, так и употребления препарата легкую растворимость сарколизина без нагревания (в 60 раз большую, чем в обычной воде), гарантируя высокую надежность полноты растворения; повышает стабильность малоустойчивого вещества сарколизина в водном растворе. Скорость гидролиза субстанции в среднем в 5,9 раза превышает таковую в растворе сарколизина-лио (см. таблицу).
Противоопухолевая активность сарколизина в новой лекарственной форме на животных как по величине, так и по спектру действия соответствует активности субстанции.
При изучении фармакокинетики сарколизина в новой лекарственной форме выявлено, что фаза быстрого распределения сарколизина в организме животного наблюдалась в течение первых 30 мин после введения препарата, фаза медленной элиминации — в течение последующих 16 ч исследования. Периоды полураспределения и полуэлиминации составляли
0,143 и 1,33 ч соответственно, среднее время удерживания — 1,27 ч, в течение 24 ч с мочой было выведено 30% от введенной дозы, при этом 27% за первые 2 ч.
При доклиническом изучении токсических свойств (безвредности) сарколизина-лио для внутривенного применения установлено:
— все токсические проявления сарколизина-лио дозозависимы и имеют обратимый характер, обратимый токсический эффект 30—70 дней;
— препарат не обладает кумулятивными свойствами, индекс кумуляции для крыс 5,6%, для собак 5,1%, наиболее чувствительны к токсическому действию сарколизина собаки, наименее чувствительны — мыши;
— сарколизин-лио оказывает токсическое и побочное действие на периферическую кровь животных, гематологическая токсичность выражается в развитии глубокой лейкопении и тромбоцитопении и является дозолимитирующей для сарко-лизина-лио;
— в высокой токсической и максимально переносимой дозах препарат вызывает гастроинтестинальную токсичность и оказывает токсическое действие на печень;
— препарат в высоких токсических и летальных дозах способен вызывать кардиотоксическое, пневмотоксическое и не-фротоксическое действие, а также геморрагический синдром и нарушать функцию ЦНС;
— препарат в низкой и высокой нетоксической дозах не влияет на органы и ткани животных.
В клинических условиях сарколизин-лио рекомендован при однократном и многократном применении.
Эффективность клинического действия сарколизина-лио была подтверждена в отделении химиотерапии гемобластозов РОНЦ РАМН у больных с миеломной болезнью и лимфосаркомами.
Сарколизин и мелфалан, используемые для лечения множественной миеломы до настоящего времени, являются основными препаратами у больных с этой локализацией [2, 7, 9,10].
Длительный спор о преимуществах многокомпонентной химиотерапии или классического сочетания мелфалана с преднизолоном был решен в пользу последнего [9]. Авторы
• high toxicity and maximally tolerated doses demonstrate gastrointestinal and hepatic toxicity;
• high toxic and lethal doses induce cardiotoxic, pneumotoxic and nephrotoxic effects as well as hemorrhage syndrome and CNS impairment;
• low and high non-toxic doses have no adverse effects on tissues and organs.
Sarcolysine-lyo is recommended for single- or multiple-dose clinical application.
Clinical efficacy of sarcolysine-lyo was confirmed in patients with multiple myeloma and lymphosarcoma in a study performed by the Department of Chemotherapy for Hematological Malignancies, CRC RAMS.
Sarcolysine and melphalan are standard therapies for multiple myeloma [2,7,9,10].
The long lasting dispute about advantages of multiple chemotherapy over classical melphalan/prednison regimen ended in favor of the latter [9]. The authors analyzed results of 18 pivot randomized studies comparing these two regimens for the treatment of multiple myeloma. It appeared that multiple therapy is more effective in patients with poor prognosis only. The melphalan/prednison therapy is a «gold standard» for a vast majority of primary multiple myeloma cases [10].
The Department of Chemotherapy for Hematological Malignancies, CRC RAMS, studied sarcolysine-lyo in 12 patients with multiple myeloma (4 males, 8 females) aged 49-70 years (mean 59 years). All the 12 patients had stage III multiple myeloma including 8 primary and 4 recurrent disease cases.
Таблица Table
Данные гидролиза сарколизина / Sarcolysine hydrolysis
2% раствор сарколизина-лио 2% раствор субстанции
время, ч % гидролиза время, ч % гидролиза
0,01 0 0,01 0
1,1 2,0 0,5 3,6
1,9 3,5 1,8 13,6
3,4 6,3 3,0 23,0
4,1 7,3 5,0 36,3
4,9 8,7 — —
6,1 10,3 — —
17,2 25,9 — —
20,7 30,3 — —
23,6 33,4 —
time, h % of hydrolysis time, h % of hydrolysis
2% sarcolysine-lyo solution 2% substance solution
проанализировали данные 18 наиболее крупных рандомизированных исследований по сравнительной оценке этих двух методов лечения миеломной болезни. Проведенный анализ показал, что многокомпонентная терапия имеет преимущество только у больных с неблагоприятным прогнозом. Сочетание мелфалана с преднизолоном для лечения большинства первичных больных с миеломной болезнью признано «золотым стандартом» [10].
В отделении химиотерапии гемобластозов РОНЦ РАМН изучали сарколизин-лио для лечения больных с миеломной болезнью в стандартной разовой дозе 30 мг/м2 в неделю.
Лечение сарколизином-лио получили 12 больных с миеломной болезнью (4 мужчин, 8 женщин) в возрасте от 49 до 70 лет (средний возраст 59 лет). Все больные имели III стадию множественной миеломы, из них 8 первичных больных и 4 с рецидивом заболевания, у 3 больных имела место почечная недостаточность, связанная со специфическим поражением почек, у 3 больных выявлялось поражение мягких тканей и у 2 больных исходно имела место анемия II степени. Статус по ВОЗ II — у 6 больных и III — у 6 больных. 9 больных достигли фазы «плато», стабилизация отмечалась у 8 больных и у 3 больных эффект не оценен.
Длительность фазы «плато» составила от 14 до 77 нед при медиане наблюдения 10,5 мес. Медиана фазы «плато» не достигнута, а медиана выживаемости всех 12 больных составила 19 мес (разброс от 0,5 до 22 мес). Согласно данным литературы, медиана выживаемости больных с III стадией миеломной болезни не достигает 1 года.
Миелосупрессия различной степени выраженности отмечалась у всех больных. Зависимость частоты анемии от дозы сар-колизина-лио не выявлена.
Диспептические проявления были выражены незначительно: рвота II степени отмечалась лишь у 1 больной при проведении 3 из 10 курсов, а тошнота I—III степени отмечалась у 4 больных при проведении 6 курсов. Другие токсические проявления, кроме миелосупрессии и диспептических явлений, не отмечались. Таким образом, эффективность сарколизина-лио в группе больных с III стадией миеломной болезни оказалась высокой — фазы «плато» достигли 9 (75%) из 12 больных.
При лечении лимфосарком сарколизин получили 15 больных (8 мужчин и 7 женщин в возрасте от 33 до 68 лет). Подавляющее большинство больных получали сарколизин в составе полихимиотерапии: в сочетании с циклофосфаном и винкристином (схема СОП — 4 больных), теми же препаратами с добавлением к ним адриабластина или другого антрациклина (схема АСОП — 7 больных), сарколизином вместе с блеомицином (1 больная). Трое больных получали сарколизин в монорежиме по 40—50 мг
1 раз в неделю. Все больные имели гистологически доказанные лимфосаркомы высокой (9 больных) или промежуточной (6 больных) степени злокачественности. За исключением 2 больных, все остальные до лечения сарколизином получали различные виды химиотерапии и таким образом сарколизин применялся в качестве терапии второй и даже третьей линии у больных с рецидивами или рефрактерными опухолями.
Несмотря на прогностически неблагоприятный в отношении получения ремиссии контингент больных, у 4 больных были получены полные ремиссии, у 9 — частичные и только у
2 больных лечение закончилось безрезультатно. Однако длительность полученных ремиссий у большинства больных была
Three patients had renal failure due to specific renal involvement, 3 had soft-tissue involvement and 2 patients had grade II anemia at diagnosis. WHO status was II in 6 and III in 6 cases. Nine patients achieved the plateau phase, 6 patients had stable disease and 3 patients were unevaluable.
Plateau duration was 14 to 77 weeks, median follow-up was 10.5 months. Median plateau was not achieved, while median survival for 12 patients was 19 months (range 0.5-22 months). According to the literature median survival in stage III multiple myeloma is less than 1 year.
Myelosuppression of different severity was found in all the patients. There was no correlation between anemia severity and sarcolysine-lyo dose.
There were mild dyspeptic events as grade II vomiting in 1 patient during 3 of 10 cycles and grade I-III nausea in 4 patients during 6 cycles. There were no toxicities other than myelosuppression or dyspepsia. Thus response to sarcolysine-lyo in stage III multiple myeloma was high: 9 (75%) of 12 patients reached plateau.
Sarcolysine-lyo was administered to 15 patients with lymphosarcoma (8 males, 7 females, age 33 to 68 years). A vast majority of the patients received sarcolysine in combination with cyclophosphamide and vincristine (COP, 4 patients), with cyclophosphamide, vincristine and adriablastine or another anthracycline (ACOP, 7 cases), sarcolysine with bleomycin (1 case). Three patients received sarcolysine monotherapy at 40-50 mg once weekly. All the patients had histologically verified high-(9) or intermediate-grade (6) lymphosarcomas. Except 2 cases all patients before sarcolysine had prior chemotherapy and sarcolysine was therefore given as second or even third line therapy to patients with recurrent or refractory disease.
In this prognostically poor population there were 4 complete and 9 partial responses with only 2 non-responders. However, duration of response was short in most cases (2-6 months), especially in previously treated patients.
Hemopoiesis inhibition is the main dose-limiting toxicity.
In conclusion, the new dosage form of sarcolysine is a high-effica-cy antitumor drug with moderate toxicity. The therapy may be conducted on an out-patient basis with practically no extra morbidity.
короткой — 2—6 мес, особенно у многократно леченных прежде больных.
Основным дозолимитирующим токсическим действием препарата было угнетение гемопоэза.
Таким образом, можно считать, что сарколизин в новой лекарственной форме является высокоэффективным противоопухолевым препаратом с весьма умеренной токсичностью, что позволяет проводить лечение не только в стационарных, но и в амбулаторных условиях практически без дополнительных осложнений.
ЛИТЕРА ТУРА/КЕЕЕКЕТЯСЕЯ
1. Блохин П. Н. // Вопр. онкол. — 1959. — № 3. — С. 299—302.
2. Блохин Н. Н., Переводчикова Н. И .//Химиотерапия опухоле-
вых заболеваний. — М., 1984. — С. 43.
3. Ларионов Л. Ф., Хохлов А. С., Шкодинская Е. Н. и др. // Бюл.
экспер. биол. — 1955. — № 1. — С. 48—52.
4. Ларионов Л.Ф. // Химиотерапия злокачественных опухолей. — М.,
1962. - С. 250—254.
5. Росс У. // Биологические алкилирукяцие вещества. — М., 1964. —
С. 30-68.
6. Хайдуков Э. Я., Оборотова Н. А., СыркинА. Б. и др. // Пат. №
2060031, 1996 Россия.
7 ■ Alexanian R., HautA., Khan А. // Cáncer. — 1984. — Vol. 53. — P. 583-588.
© Коллектив авторов, 2001 УДК 615.277.3:038
B. А. Горбунова, Н. А. Оборотова, П. А. Челъцов,
А. Ю. Барышников, Б. П. Матвеев, Б. В. Бухаркин,
C. Г. Багрова, Н. Ф. Орел, М. Ю. Бяхов, Н. Н. Грицун
НОВЫЙ ПРЕПАРАТ ПЛАТИНЫ ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ -ЦИКЛОПЛАТАМ ЛИОФИЛИЗИРОВАННЫЙ
НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухоли, НИИ клинической онкологии, Институт общей и неорганической химии им. Н. С. Курнакова РАН, Москва, Центральная клиническая больница №4 им. Н. А. Семашко МПС, Москва
В настоящее время комплексные соединения платины наряду с антрациклинами составляют основу в схемах полихимиотерапии, в медицинской практике широко используются инъекционные лекарственные формы препарата первого поколения цисплатина и второго — карбоплатина [12] в жидком и лиофилизированном виде.
Противоопухолевый препарат платины второго поколения циклоплатам — 8-малато(аммин)циклопентиламинплатина (И) синтезирован в Институте общей и неорганической химии им. Н. С. Курнакова РАН в 1982 г. П. А. Чельцовым и соавт. [6] и отобран в отделе экспериментальной химиотерапии НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН [5, 6, 8, 9,10,14,15].
В плоскоквадратной структуре циклоплатама присутствует несимметричный цис-диаминовый фрагмент (аммиак и циклопен-тиламин) и несимметричный анион природной Б-яблочной кислоты, образующий 7-членный лабильный (легко размыкающийся при акватации) хелатный цикл. В результате как в растворах цик-лоппатама, так и в твердом виде существуют два геометрических изомерных хелагных комплекса и очень большое число моно- и биядерных аквакомплексов, способных в растворе к легкому взаимопревращению. По этой причине ставший рутинным метод высокоэффективной жидкостной хроматографии неприемлем для контроля качества препарата. Тем не менее использование традиционных интегральных характеристик (спектрофотометрия, поля-риметрия и др.) позволяет обеспечить стандартность препарата.
Необходимо подчеркнуть, что образование аквакомплексов, обычно рассматриваемое в литературе как «деградация», является необходимой и зачастую скоростьлимитирующей
8. Bergel F., Butnop V. С. Т., Stock Y. А. // J. chem. Soc. — 1955. —
Vol. 77. - P. 1223-1230.
9. Gregary W. М., Richards M. A., Malpas Y. S. // J. clin. Oncol. —
1992. - Vol.10. - P. 334-342.
10. Woodruff R. K., Wadsworth Y. etal. // Br. J. Haemat. — 1979. — Vol. 42. - P. 199-205.
Поступила 19.03.01 / Submitted 19.03.01
V.A.Gorbunova, N.A.Oborotova, P.A.Cheltsov, A. Yu.Baiyshnikov,
B.P.Matveyev, B.V.Bukharkin, S.G.Bagrova, N.F.Orel, M.Yu.Byakhov, N.N.Grytsun
LYOPHILIZED CYCLOPLATAM-A NEW SECOND GENERATION PLATINUM COMPLEX
Institute of Experimental Diagnosis and Therapy of Tumors, Institute of Clinical Oncology; N.S.Kumakov Institute of General and Non-Organic Chemistry, RAS, Moscow; N.A.Semashko Central Clinical Hospital No. 4.
Platinum complexes together with anthracyclines are principal components of polychemotherapy for cancer. First and second generation injection drugs cisplatin and carboplatin [12] in liquid and lyophilized forms are widely used in the treatment for cancer.
An antitumor, second generation platinum complex, cyclo-platam (S-malato(ammine)cyclopentylaminoplatinum(II) was synthesized at the Institute of General and Non-Organic Chemistry, RAS, in 1982 by P.A.Cheltsov et al. [6] and screened at the Experimental Chemotherapy Department, Institute of Experimental Diagnosis and Therapy of Tumors, N.N.Blokhin CRCRAMS [5,8,9,10,14,15].
The cycloplatam flat square structure contains a non-symmet-rical cis-diamine fragment (ammonia and cyclopentyl amine) and a non-symmetrical anion of natural S-malic acid that produces a 7-member labile chelate cycle. As a result there are two isomeric chelate complexes of cycloplatam in solutions and in solid state and a large number of mono- and binuclear aqueous complexes that can readily turn one into another. By this reason the routine HPLC cannot be used to control the drug quality. However, the use of traditional integral characteristics (spectrophotometry, polarimetry etc.) ensures the drug standard condition.
It should be emphasized that the production of aqueous complexes generally considered as degradation in the literature is a necessary and often velocity-limiting stage in the interaction of antitumor diamine platinum complexes(II) with the target DNA molecule. This means that all the numerous aqueous complexes existing in cycloplatam water solutions are the reactive particles that directly act on DNA molecules and generate N7 intrastrand bridges of neighbor guanines and therefore the
