Самый тяжелый элемент жизни (к 200-летию открытия йода) Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

УДК 577.1:64 + 612.392.64 © 2012: Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов; ФНИ «XXI век»

САМЫЙ ТЯЖЕЛЫЙ ЭЛЕМЕНТ ЖИЗНИ (К 200-ЛЕТИЮ ОТКРЫТИЯ ЙОДА)

Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов

Медицинский факультет Санкт-Петербургского государственного университета,

Санкт-Петербург, Россия

Эл. почта: svetlanastroeva@mail.ru Статья поступила в редакцию 15.01.2012, принята к печати 24.08.2012

В обзоре литературных и собственных данных о геохимии и экологии йода и его патофизиологической роли с особым вниманием к острым дискуссионным вопросам подробно рассмотрены история открытия и биомедицинского изучения йода, его роль в биогеосфере и ее эволюции, а также в организме с учетом онтогенеза, и саногенное и патогенное действие йода. Дан анализ успехов и неудач йодной профилактики и йодной терапии, показан вред избыточного и недостаточного потребления йода. Отстаивается положение об индивидуализированном и геохимически обоснованном подходе к йодной профилактике.

Ключевые слова: аутоиммунный тироидит, эндемический зоб, биогенная миграция элементов, йод, щитовидная железа, эволюция.

THE HEAVIEST BIO-ELEMENT (ON THE OCCASION OF 200 YEARS SINCE THE DISCOVERY OF IODINE)

Yu.I. Stroev, L.P. Churilov

School of Medicine, Saint-Petersburg University, Saint-Petersburg, Russia

E-mail: svetlanastroeva@mail.ru

A review of literature and original data about iodine geochemistry and ecology and its pathophysiological role with emphasis on thorny and debatable issues covers the history of the discovery and biomedical studies of iodine, the role of iodine in the biogeosphere and its evolution and in human organism, with account of ontogenesis, and the sanogenic and pathogenic effects of iodine. Advances and failures in iodine-based preventive and therapeutic interventions are analysed. Hazards associated with excessive and insufficient iodine consumption are demonstrated. An individualized and geochemically based approach to preventive interventions using iodine is advocated. Keywords: autoimmune thyroiditis, endemic goiter, biogenic migration of elements, iodine, thyroid gland, evolution.

Введение

Наверное, лишь в глубинах Амазонии и иных не тронутых цивилизацией местах еще можно найти людей, которые не знают о йоде. Все прочие узнают о нем с первых ссадин на коленках, и в памяти прочно сохраняется сильное жжение и даже страх перед очередной обработкой неизбежных в детстве царапин. Йод - сильный антисептик. Он прочно вошел в обиход, и многие уверены, что его используют с незапамятных времен. Однако это не так. Помогло открыть йод огнестрельное оружие. Понадобился порох, а для него - селитра, которую стали добывать из такого бросового сырья, как морские водоросли. В 1811 г. французский химик Бернар Куртуа (Bernard Courtois, 1777-1838), организовавший из них добычу селитры, заметил, что получаемый щелок разъедает медные котлы (рис. 1). Когда Б. Куртуа добавил к нему серную кислоту, появились пары фиолетового цвета, которые оседали на стеклянных стенках химической посуды блестящими темными кристаллами, но при нагревании они превращались в фиолетовый пар, вновь оседая на стекле [99]. Ныне возгонка йода известна каждому школьнику. Открытие нового химического элемента удостоверил в 1813 г. французский физик и химик Жозеф Луи Гей-Люссак (Joseph Louis Gay-Lussac, 1778-1850). Он и назвал этот элемент йодом за цвет паров (по-гречески фиолетовый - йо-дос, iœSnç).

Рис. 1. Бернар Куртуа (Bernard Courtois, 1777-1838), французский химик. Кроме йода, совместно с Арманом Сегеном (Armand Seguin, 1767-1835) выделил из опия морфин, первый известный алкалоид.

Иод и эволюция биосферы

Из числа элементов, входящих в состав нормальных биологических структур и выполняющих в них определенные функции, йод, имеющий атомный вес 127 и порядковый номер (число протонов в ядре) 53, является самым тяжелым, далеко опережая в этом смысле ближайших конкурентов1. В 4-м периоде таблицы Менделеева йод - единственный биоэлемент, тогда как в 3-м периоде их не менее девяти, причем все, за исключением селена, - металлы. Йод же не просто неметалл, он, будучи еще и самым тяжелым (кроме благородного газа ксенона) в своем периоде, является галогеном, то есть во многом противоположен металлам. В отличие от них, йод в атомарном со -стоянии служит сильным акцептором электронов, то есть окислителем. В отсутствие доноров электронов два атома йода обобщают имеющиеся у них неспа-ренные электроны и образуют молекулярный йод 12. Но в природе доноры электронов есть всегда, и йод встречается практически всегда в составе соединений с другими элементами [29].

Содержание йода в земной коре составляет всего несколько стотысячных процента, но он вездесущ, так как его атомы находятся в состоянии рассеяния. Под рассеянием В.И. Вернадский (1863-1945) понимал такие формы, к которым «неприменимы наши обычные представления о газообразном, жидком или твердом состоянии материи», почему и назвал йод «микрокосмической смесью» [5, 6]. «Нет ничего в окружающем нас мире, где тончайшие методы анализа, в конце концов, не открыли бы несколько атомов йода», - писал его ученик академик А.Е. Фер -сман (1883-1945) [61]. Им вторят и голоса зарубежных коллег, в частности, нобелевского лауреата Гленна Теодора Сиборга ^.Т. Seaborg, 1912-1999): «Трудно даже представить, какую форму приняла бы жизнь позвоночного животного, если бы в природе отсутствовал йод» [35]. И даже шире того: «Жизнь, какой мы ее знаем, вероятно, не зародилась бы, не будь йода» [100]. Поистине космическую роль йода в развитии и сохранении (а возможно, и зарождении) жизни на Земле не мог и не может взять на себя никакой другой элемент [29, 144].

В эволюции биогеосферы и однонаправленности хода биологического времени В.И. Вернадский придавал большое значение асимметрии, что стало стержнем его неоаристотелевской концепции вселенского эволюционизма. Но, возможно, как раз йод сыграл ключевую роль в закреплении усложняющего и самоорганизующего природу направления развития [144]. Он имеет прямое отношение к основным этапам химической эволюции, возникновению эукари-от, многоклеточности, выходу живых существ в пресные воды и на сушу, к формированию эндокринной регуляции и к развитию мозга. С учетом роли йодированных гормонов в развитии и функционировании мозга и в поддержании сознания, можно сказать, что с йодом увязаны существование антропосферы и сама текущая «психозойская» стадия эволюции биосферы, когда, по предвидению В.И. Вернадского, антропогенная миграция атомов начинает доминировать по отношению к природной [7]. Известная ключевая роль

1 Даже наличие вольфрама в составе некоторых ферментов у бактерий и использование бария определенными водорослями [81] не отменяют того факта, что йод - весомейший элемент жизни, в смысле его незаменимости для живых существ разной степени сложности, живущих в различных условиях.

йодсодержащих производных аминокислот в регуляции метаморфоза и онтогенеза у разных животных - от беспозвоночных и низших хордовых до человека - лишь биогенетическое отражение этапной роли, которую сыграл йод в узловые моменты филогенеза. Существуют представления о ключевой роли йода в самой эволюции биогеосферы [135] вплоть до идеи, что разные пути и степени рассеяния йода на Марсе и Земле определяют вероятную безжизненность пер -вого и несомненную обитаемость второй [120].

В биосфере йод тесно связан с водой. В.И. Вернадский писал: «Я полагаю, однако, что в реальном мире... рассматривая влияние окружающей среды на атомы йода, никак нельзя не учитывать влияния на них воды уже по одному тому, что гигантская масса йода на нашей планете находится в водах океана» [5]. Вода присутствует в атмосфере, литосфере и кри-осфере и опосредует метаболические процессы всей биосферы. За исключением пустынь, наша планета -влажная. Поэтому йод, неорганические соединения которого хорошо растворимы, не может уйти от влияния воды. Это раскрывает загадку рассеяния йода, присутствующего всюду [29]. Он принимает наиболее термодинамически устойчивые окисленную (йо-дат, IO3-) или восстановленную (йодид, I) формы, из которых при определенных условиях может образовываться высокоактивный молекулярный йод (I2). Йодаты тяготеют в море и на суше к глубинам, йоди-ды - продукты биогенного восстановления - больше представлены в почве и в поверхностных и густонаселенных слоях вод. Наиболее известный йодный минерал - Ca(IO3)2, лаутарит. Запасы природных йодных минералов оцениваются в 15 млн тонн, причем 99% находятся там, где горные цепи, вытянувшиеся вдоль побережья океана, тысячи лет задерживали йодные осадки - в частности, в Чили и Японии. Содержание йода в 1 л питьевой воды составляет 0,2-2,0 мкг. Йод из почвы и горных пород, вымываясь и растворяясь при их эрозии, попадает в Мировой океан. Вследствие этого речные равнины влажных климатических зон небогаты йодом [134].

Наибольшие количества йода содержатся в морской воде, в воздухе и почвах приморских районов. Морские организмы, в том числе водоросли (включая фитопланктон), а также беспозвоночные и позвоночные животные океана (включая зоопланктон) захватывают и метаболизируют йод, частично восстанавливая йо-дат до йодида. В их жизненном цикле йод освобождается в нескольких формах (йодид, молекулярный йод, фотолабильные йодированные углеводороды, особенно CH2I2, а также моноксид йода IO и йодноватистая кислота HOI - последние образуются в дневное время). Из-за своей летучести соединения йода попадают в атмосферу и, реагируя с озоном, образуют кислород, йодат и другие реактивные формы йода (рис. 2). При этом исключительно важна роль водорослей, особенно бурых, освобождающих соединения йода при приливах, штормах и экстремальных воздействиях на их клетки [146, 149]. «Океан является резервуаром, откуда черпается весь йод атмосферы и транспортируется на континент.». Велико значение йода в образовании дождя и облаков: содержащие CH2I2 частички являются ядрами конденсации атмосферной влаги. В атмосфере йод повторяет историю воздушных масс и атмосферной влаги: испаряясь над океаном, они обрушиваются на континент, осаждая соли и йод [8].

Рис. 2. Круговорот йода в природе (по S. J. Crockford, 2009 [100]), приводится с разрешения автора.

Дожди переносят в год до 42 000 тонн йода [134]. За год в среднем на 1 га суши выпадает 10 г йода. От -части поэтому почвы и воздух приморских областей благодатны для развития жизни и особенно — для растений. Содержание йода в наземных растениях зависит от места произрастания сильнее, чем от их вида. Еще в 1850 г. много йода было найдено в кресс-салате, белой водяной кувшинке и в других пресноводных растениях [95]. Достаточно много его содержат некоторые морские рыбы и устрицы. Много его в рыбьем жире - до 770 мкг/дл [42]. Особенно богаты йодом морские губки и водоросли: в 1 т сухой морской капусты (ламинарии) - 5 кг (!) йода. В.И. Вернадский подчеркивал, что в силу существования богатых йодом (до 1% веса - в тропических губках Comucospongidae) и бедных йодом (10-4-106 % веса) организмов он может считаться биогенным элементом как 2-го, так и 3-го рода [5-6].

Морские бурые водоросли (Laminaria, Fucus), а также диатомовые и др. - яркий пример участия живого вещества в кругообороте йода в биосфере. Содержание в них йода превышает его концентрацию в морской воде в 30 000 раз и составляет более 1% сухого веса водоросли [82]2. Для этих организмов галоге-нирование, в том числе - йодирование ряда метаболитов служит основой их адаптационной стратегии. Способность к захвату и использованию галогени-дов, растворенных в морской воде, появилась еще в архее в ответ на фотосинтез и обогащение атмосферы кислородом. Эти факторы отбора способствовали по -явлению семейства ферментов галопероксидаз, которые используют перекись водорода, образуемую при фотосинтезе, и пероксиды, возникающие при окислительном стрессе в клетках, чтобы окислять га-логениды до гипогалогенитов (например, I- до Ю2"). Галопероксидазы называют по наиболее электроотрицательному галогениду, который они способны окислять, причем хлорпероксидазы «работают» также с бромом и йодом, бромопероксидазы - с йодом,

2 В водорослях максимум концентрации йода приходится на летне-осенний период, минимум - на зиму [29, 82, 146, 149], подобная сезонная динамика наблюдается и в ЩЖ людей и животных. В крови человека содержание собственно йода, в основном представленного производными тирозина, с сентября по январь несколько снижается, но с февраля вновь нарастает, также достигая максимума в конце лета [172].

а йодопероксидазы, которыми изобилуют бурые водоросли, - исключительно с йодом. Вследствие этого зола бурых водорослей в 90 раз богаче йодом, чем красных, и в 7 раз, чем зеленых [149].

Эффективный механизм накопления йода в бурых водорослях с участием ванадий-зависимых галопероксидаз обеспечивает их запасом йодидов и йодированных органических производных, которыми особенно богаты их клеточные стенки. В водорослях обнаружены йодированные алканы, фенолы, терпены, аминокислоты, флоротаннины и даже полисахариды и жирные кислоты. Водоросли используют I-, освобождая йодиды при окислительном стрессе и нейтрализуя с их помощью активные кислородсодержащие радикалы, причем свободный йод и его летучие органические производные служат одним из продуктов этого процесса и освобождаются в окружающую среду. Считается, что при этом йодные про -изводные могут даже оказывать антибактериальное действие и сдерживать образование микробных пленок на водорослях и в местах их обитания. По мнению ряда авторов, в этом взаимодействии с проокси-дантами и заключается основная биологическая роль йодидов для водорослей [146, 149].

Питающимся водорослями морским животным, например морским ежам, йодированные производные аминокислот, полученные при переваривании водорослей, служат, по сути, витаминами, так как сами эти животные нужного количества йодсодер-жащих аминокислот не производят. Но для успешного метаморфоза личинка морского ежа должна накопить нужное количество йодированных производных аминокислоты тирозина3, в основном - экзогенных. Только тогда произойдет метаморфоз. Таким образом, пищевыми цепями и регуляторными влияниями йод соединяет разных участников биоценозов. В живой природе не редкость, когда биорегулятор, производимый одними организмами как гормон, для других служит незаменимым фактором питания - витамином. Так, некоторые бактерии производят для регуляции своего метаболизма и размножения кобаламин, но для всех остальных живых существ он является витамином В12 [22]. Напротив, кишечные бактерии используют в своих белках йод и йодированные производные тирозина, получаемые из организма хозяина [105]. Видимо, йодсодержащие производные тирозина в биосфере это витамоны, или гормоно-витамины (то есть гормоны - для одних участников пищевых цепей, и витамины - для других). Аналогична ситуация с гормоновитамином D, который, что знаменательно, имеет общий с тироид-ными гормонами механизм действия через ядерный рецептор RXRp [22, 105, 108, 223].

Йодсодержащие биорегуляторы управляют метаморфозом у многих видов, резко меняющих осмотические условия среды обитания при переходе от личинок к зрелым особям (например, миноги и их свободно живущие личинки, мигрирующие на нерест из моря в реки рыбы, головастики и лягушки) [100, 187]. Любопытно, что пресноводные животные содержат в своем теле больше йода, чем растения из этих же мест.

3 Ученик В.И. Вернадского академик А.П. Виноградов (1895-1975) писал о тирозине: «Какими-то никому не известными путями через сотни миллионов, если не миллиардов лет филогенеза эта йодированная аминокислота в организмах, достигших высшей ступени развития, стала играть роль промежуточного звена в процессах создания важнейших гормонов - тироксина и трийодтиронина» [8].

Йодотирозиновые соединения в качестве сигнальных молекул в живых организмах имеют древнюю историю. На тироидные гормоны и дийодтирозин отвечают усилением роста даже некоторые простейшие, например ТеЦ^утепа [101]. При этом считается, что рецепторы тироксина эволюционно древнее рецепторов трийодтиронина [209, 212]. Йод и йодсодер -жащие биорегуляторы нужны и низшим хордовым, и беспозвоночным, и даже некоторым бактериям, а также, вероятно, растениям4. Таким образом, подобия гормонов щитовидной железы (ЩЗ) имеют даже организмы, лишенные кровообращения и, в строгом смысле слова, гормональной регуляции. Так, вещество морских губок (йодом они богаче ламинарии) содержит дийодтирозин. У круглоротых взрослые миноги имеют тироидную (хотя и без фолликулов) ткань, производящую гормоны ЩЖ, однако у их личинок - пескороек - клеток ЩЖ (тироцитов) нет. Они обходятся гомологом ЩЖ - эндостилем - под-глоточной железой, клетки которой захватывают йод, экспрессируют небольшие количества тироглобулина (ТГ) и тироидной пероксидазы (ТПО), йодированные производные тирозина и экскретируют их в кишечную трубку, откуда те всасываются. Интересно, что у пескороек метаморфоз во взрослую форму требует не увеличения продукции тироидных гормонов, а наоборот, - уменьшения и даже индуцируется блока-торами ЩЖ, например, перхлоратом калия. У более сложных позвоночных (и у более простых хордовых) все наоборот. Видимо, это диктуется разным направлением экологической миграции при переходе от личинки к взрослой особи: амфибии мигрируют в сторону большей напряженности солевого гомеостаза (из воды на сушу), а пескоройки, становясь миногами, из пресной воды - в соленую морскую. Уже у низших хордовых - оболочников и асцидий - и в личиночной, и во взрослой стадии есть эндостиль, синтезируются йодопроизводные тирозина, экспрессируются малые количества тироглобулина и ТПО, наблюдаются феномены влияния этих биорегуляторов на метаморфоз. Все они, как и пескоройки, питаются путем фильтрации и используют богатые йодом ил и планктон. Если заглянуть в глубины эволюции, то еще аэробные ци-анобактерии, давшие начало первым колониальным многоклеточным, и а-протеобактерии, которые «изобрели» биологическое окисление, и по некоторым те -ориям, 2,3-2,7 млрд лет назад стали предками митохондрий в симбиотических клетках, использовали йодид и йодированные полифенолы в качестве анти-оксидантов и имели йодтирозиновые биорегуляторы, участвовавшие в фотосинтезе и функциях митохондрий. Видимо, не случайно даже запуск органогенеза ЩЖ и легких (а также переднего мозга!) у высших позвоночных контролируется одним и тем же гоме-

4 В приморских районах отмечается наиболее высокое содержание йода в местных культурных растениях и в животных продуктах: мясе, молоке, яйцах. Хлеба дают здесь высокие урожаи, а деревья - исполинского роста и долговечности. На Сахалине, Курилах и на Камчатке травы достигают 3-4 м высоты, а хлебные злаки - 2,5 м и дают высокие урожаи. Американские секвойи, как полагал создатель йодинола В.О. Мохнач, возможно, обязаны размерами йоду, который поступает на континент с тихоокеанскими туманами и определяет зону распространения секвойи - 30-35 км вглубь материка [29]. А на йодированных почвах Калифорнии установлен гигантизм и желтовато-коричневый оттенок цветков мака [3]. Подкормка йодом повышает урожайность хлопчатника [26], кукурузы, овса, овощей, сахарной свеклы на 6-22% [33]. Эссенциальная роль йода для растений не доказана, но имеются многочисленные подтверждения того, что йод и, особенно, йодаты прямым путем и через взаимодействия с микрофлорой почвы могут ускорять рост многих растений (помидоры, салат, крестоцветные, злаки) и повышать их урожайность, хотя имеются и примеры обратного влияния йода (на рост риса) [59, 85, 134, 150].

озисным геном морфогенеза: nkx2.1, поначалу считавшимся специфичным для ЩЖ [100, 208-209, 212].

Йод в организме человека

Йод для человека - важнейший среди неметаллов биологически активный микроэлемент. Взрослый человек должен получать минимум 150 мкг йода в сутки (оптимальная в нем потребность - в среднем 3 мкг на 1 кг массы тела в сутки), но в разных регионах суточное поступление йода в организм колеблется от 20 до 700 мкг. Оптимальное им обеспечение 150300 мкг в сутки. В организме человека всего 25 мг йода, в крови - 8,5±3,5 мкг/дл (нормальный диапазон 5-12 мкг/дл), из этого количества 35% находится в плазме крови в виде органических соединений -не только тироидных гормонов (на 99% связанных с транстиретином, тироид-связывающим глобулином и альбумином), но и дийодированных производных тирозина. При повышенной функции ЩЖ в крови может быть до 100 мкг/дл йода.

Йод быстро (в сроки до получаса) всасывается в же -лудке и верхней части кишечника в ионной форме I-. От 5% до 30% йода захватывает щитовидная железа (ЩЖ), некоторую часть - лейкоциты и экзокринные железы, остальное выводится с мочой (см. обзоры: [42, 60, 64]).

Поскольку эволюционно первые примитивные и не отвечающие на тиротропин механизмы концентрации йода появились в клетках передней кишки низших беспозвоночных, мигрировавших против экологического градиента йода - из морской воды в пресную, а далее - на сушу [208-213], механизмом захвата йода из крови обладает не только ЩЖ, но и многие экзокринные железы (слюнные, желудочные, цервикальные маточные и молочные) [31, 42, 109, 162, 212-213]. Некоторые авторы придают этому особое значение, ссылаясь на роль грудного молока в обеспечении потомства йодом и на эпидемиологические данные о связи пониженного содержания йода в молоке и желудочном секрете с повышением часто -ты рака соответствующей локализации. В качестве объясняющей гипотезы фигурирует роль йодидов как агентов, нейтрализующих свободные кислородные радикалы [194, 210-212] и способность йода (и, особенно, образуемого в эпителии молочных желез 6-йодолактона) индуцировать апоптоз опухолевых клеток молочной железы [76, 129, 210].

В отношении роли йода в желудке ссылаются на ингибирование йодидами жизнедеятельности Helicobacter pylori [162, 210-212]. Итальянский гигиенист Себастиано Вентури построил на этом целую медико-экологическую концепцию, ставящую йод в центр антибластомной резистентности применительно к раку желудка и молочных желез [210-213]5.

5 Действительно, аутоиммунный тироидит (АИТ), осложненный гипотиро-зом, сопряжен с явным нарастанием частоты рака молочных желез [123, 225]. Нам, однако, кажется важным обратить внимание не только на антиокислительный и апоптогенный эффекты йодистых соединений, а на следующий эндокринологический факт: гипотироз, сопровождающий дефицит йода, всегда растормаживает секрецию пролактина в силу перекрывающихся эффектов тиро- и пролактолиберина. Значительное большинство лиц с дефицитом йода имеют также и гиперпролактинемию [28, 55, 97], которая служит классическим фактором риска опухолевых заболеваний молочной железы [22]. Что же касается рака желудка, то имеются сведения о повышенной его частоте как в йод-дефицитных, так и в йод-избыточных регионах [213], а данные о высокой частоте предракового атрофического гастрита среди лиц с гипотирозом можно объяснить и не привлекая йодную гипотезу - в связи с принадлежностью как этой формы гастрита, так и вызывающего гипотироз АИТ к единому полиорганному аутоиммунному синдрому [22, 53].

Йод и иммунная система

Примечательно высокое содержание йода в лейкоцитах (0,04% от веса общего лейкоцитарного белка) [198] и в тимусе [205, 213]. Лейкоциты способны даже синтезировать йодированные производные тирозина, в том числе - тироидные гормоны, причем этот процесс усиливается при фагоцитозе. Фагоцитирующие лейкоциты также способны конвертировать тироксин в трийодтиронин и дийодированные производные тирозина, причем активность соответствующих дейодиназ индуцируется воспалением [84, 185, 198, 213]. В воспалительном экссудате при достаточном количестве йода трийодтиронин может превращаться в тироксин при участии миелопероксидазы [178]. Захват йода лейкоцитами чувствителен к тиротроп-ному гормону (ТТГ) и к тироид-стимулирующим ан-тирецепторным аутоантителам, но не стимулируется ими, как в ЩЖ, а ослабляется, что делает использование йода ЩЖ и лейкоцитами до известной степени реципрокным [78, 196-197]. Миелопероксидаза гра-нулоцитов, основным физиологическим субстратом которой служит хлорид, в принципе, способна окислять и йодид, особенно если концентрации йодида достигают 10-6 М, [140-141]. Эта способность повышается в кислой среде, свойственной очагам воспаления [117]. Поэтому нельзя сбрасывать со счетов прямое образование перйодатов в качестве бактерицидных агентов лейкоцитов, тем более что в грану-лоцитах экспрессируется, особенно при воспалении, высокоактивный переносчик монокарбоксилатов, способный избирательно захватывать йодированные производные тирозина [213]. Но миелопероксидазная система - оружие обоюдоострое: галогенированию под ее действием подвергаются не только белки фагоцитированных патогенов, но и собственные белки лейкоцитов [179].

Классические работы 70-80-х гг. прошлого века, продемонстрировавшие, что йодный дефицит снижает активность фагоцитирующих лейкоцитов и противоинфекционный иммунитет, принадлежат нашему соотечественнику М.Е. Зельцеру [68]. Однако, в отличие от ранних представлений о тироидных гормонах как поставщиках йода для прямого бактерицидного использования гранулоцитами [140-141], современная патофизиология придает большее значение не бактерицидности самих йодопроизводных, а непрямому действию йода на антимикробный потенциал лейкоцитов. Речь идет о твердо доказанной стимуляции дыхательного взрыва в фагоцитирующих лейкоцитах гормонами ЩЖ [158]. Давно известно стимулирующее действие йодидов на антителоо-бразование [215].

Важнейшим медицинским аспектом действия йода на иммунную систему служит доказанная стимуляция избытком йода аутоиммунитета, особенно к антигенам ЩЖ [40, 155]. Ныне избыток йода считают главным фактором риска ее аутоиммунных поражений, чему существует много экспериментальных и эпидемиологических доказательств, собранных в недавних обзорах [201, 225]. Патогенетические механизмы провокации антитироидной аутоаллергии избытком йода множественны. Это и индукция у белков с альтернативным процессингом, в частности у тироглобулина, таких вариантов структуры, к которым лимфоциты не толерантны; это и аберрантная экспрессия под действием избытка йода антигенов

главного комплекса гистосовместимости класса II на не экспрессирующих их в норме тироцитах, ведущая к аутопрезентации. Показано, что под действием йода могут происходить повышение активности миелопероксидазы в антигенпредставляющих клетках, повышение эффективности презентации пептидов из состава тироидных антигенов, снижение активности супрессорных лимфоцитов и активация «молчащих» аутореактивных клонов лимфоцитов, обычно присутствующих у любого клинически здорового индивида.

Йод и щитовидная железа

Заслуга первого описания анатомии ЩЖ (1510) принадлежит Леонардо да Винчи (1452-1519). Известен его рисунок, сделанный во время занятий анатомией в больнице Санта Мария Нуова. Его комментарий на полях гласит, что этот орган призван заполнять пространство перед трахеей, отделяя ее от грудины [214]. Позже (1543) «ларингеальную железу» описали Андрей Везалий (1514-1564) и Бартоломео Евста-хий (1520-1574), отводя ей роль увлажнять вдыхаемый воздух. Но уже голландский ученый Фредерик Рюйш (Ruysch Frederik, 1638-1731), дававший уроки анатомии Петру I, высказал революционную по тем временам идею, что ЩЖ выделяет некий секрет не в трахею, а в кровь. В 1841 г. немецкий хирург Гей-нрих-Адольф Барделебен (Bardeleben H.-A., 1819-1885) обнаружил в ЩЖ несообщающиеся фолликулы, заполненные коллоидом. Но представления о функциях ЩЖ оставались на уровне гипотез: слизеобразующая роль, участие в лимфообразовании (английский хирург и анатом Эшли П. Купер - Cooper А.Р., 1768-1841) и даже пластико-косметическая роль (знаменитый анатом Томас Вартон - Wharton Thomas, 1610-1673), первым назвавший ее щитовидной [74, 216]6.

В ЩЖ содержится около 10 мг йода - большая его часть. Он входит в состав тироидных гормонов - дефинитивного трийодтиронина (Т3) и его предшественника тетрайодтиронина или тироксина (Т4), приобретших, вероятно, свою сигнальную роль не менее 600 млн лет назад у примитивных хордовых, которые сформировали в передней кишке первые диффузные «пратироциты» [208].

У позвоночных основным местом синтеза тироид-ных гормонов из ионов йода и аминокислоты тирозина является щеточная кайма клеток ЩЖ. Синтез происходит при участии перекисных соединений и особого фермента, вырабатываемого в щитовидной железе - гем-содержащей ТПО (рис. 3).

Тироциты захватывают йод из плазмы крови и концентрируют его в 25-50 раз, а при необходимости - и в сотни раз! Энергозависимый йодный насос позволяет поглощать йод против градиента концентрации. Котранспорт йодида и натрия на кровяной стороне тироцитов происходит с участием особого транспор -тного белка, а K+ZNa+АТФаза при этом нормализует натрий-калиевое соотношение в клетке, затрачивая АТФ на поддержание трансмембранного электрохимического градиента ионов натрия. Однако эта система не строго специфична. Антагонистами

6 Любопытно, что английский врач Томас Кинг (King T.W., 1809-1847) стоял на правильном пути к важнейшему открытию: он высказал догадку, что должна существовать железа, выделяющая в кровь жизненно важные вещества в экстраординарной аварийной ситуации. И это почти за 100 лет до открытия стресса! Но на эту роль Т. Кинг выдвигал именно ЩЖ [139]. Смерть прервала его поиски, опубликованные к тому же с большим опозданием.

/=\ I " г/ *** \>с,ь-а,-сооп -\ I >г

\-CHi-CU—

С]|)-СИ—СОО![

ореоднцлэыы (МИТ) ХПг

сосш

> -.1 V.!' о ;'. ,1^1.1 (ЛИТ)

з Но-<0 СШ-с! I—СОО! I-*- НО-^

мь

но-<\ />-о-(ч ,)-си,-сн—тон +

>=х Г' >=\ Г

Ь-СИг-Са— СООИ + НС) Л— СИ)—СН—СООН ■

1 1

I >],5,3',3 •тсминодгцнашш

т. + Г1:С-СН—СООИ I

ОН ТгСГрНИ

НОЧч />-С]1з-СИ—СООН + но ■

1 -3,а дти роиш

СПОК +- -серил

^ -3 , 3 '-тр н I юд Г11 ]Н......

Т:

Рис. 3. Биосинтез гормонов щитовидной железы (по А.Ш. Зайчику и Л.П. Чурилову [22]).

Рис. 4. Встречный конвейер в цитофизиологии клеток щитовидной железы (по А.Ш. Зайчику и Л.П. Чурилову [22]).

транспорта йода могут быть, например, ионы брома -знаменитого «успокоительного», седативный эффект которого, в отличие от антиконвульсивного, не сводится к прямому действию на нейроны, а включает понижение функции ЩЖ, особенно при пролонгированном применении. Транспорт йода блокируют также тиоцианаты, тиооксизолидоны и роданиды (детальнее см. в [22]).

В сутки ЩЖ поглощает не менее 120 мкг йода. Далее он органифицируется (рис. 4): его атомы вклю -чаются в молекулу маркерного белка тироцитов - го -модимера тироглобулина, который богат тирозином7. До 1/4 всех тирозильных остатков ТГ, синтезируемый в клетках ЩХ, направляется во внеклеточный колло -ид, находящийся внутри фолликулов. Йодирование ТГ происходит на щеточной кайме тироцитов, обращенной к коллоиду, и катализируется ТПО (см. обзор [53]). Дефекты ТПО и ТГ ведут к различным формам наследственной гипофункции ЩЖ. Йод также должен попасть на обращенный к коллоиду полюс тиро -цита и форсировать его мембрану с помощью белка пендрина, представляющего собой независимый от натрия хлоридно-йодидный переносчик8.

Органификация йода в коллоиде приводит к образованию как монойодтирозина (МИТ), так и дийодти-розина (ДИТ). Следующий этап, также зависящий от ТПО, - конденсация йодтирозиновых остатков с обра -зованием тирониновых структур - ведет к образованию на тироглобулиновой молекуле Т4 (3,5,3,5-тет-райодтиронина) и Т3 (3,5,3-трийодтиронина). Первый формируется путем конденсации двух остатков ДИТ, а второй - из МИТ и ДИТ. Благодаря альтернативному сплайсингу мРНК ТПО, структура этого фермента у одного и того же организма может меняться так, чтобы оптимизировать его сродство к йоду применительно к обеспеченности им. На моль ТГ приходится в норме 6-7 остатков МИТ, 4-5 моль ДИТ, 4 моля Т4 и 0,2-0,3 моля Т3. Чем хуже ЩЖ обеспечена йодом, тем выше доля МИТ и Т3, что считается компенсаторным явлением, так как Т3 гормонально намного более активен. По необходимости тироциты с помощью пиноцитоза захватывают капельки коллоида и переваривают его в фаголизосомах (что гомологично секреции тироглобулина в переднюю кишку и его пе -ревариванию у пескороек). Продукты переваривания - гормоны ЩЖ - поступают в кровь, причем происходит частичное дейодирование Т4, повышающее в крови долю высокоактивного Т3 [53].

Продукцией гормонов ЩЖ у позвоночных, кроме круглоротых, у которых контроль осуществляют в основном экзогенные факторы, управляет гипофиз с помощью митогенного и функционального стимулятора тироцитов - тиротропного гормона (ТТГ). Как впер -вые установил американский физиолог и военный врач Р. Хоскинз (1949), этот сервомеханизм организован по принципу отрицательной обратной связи: уровень ТТГ повышается, если содержание гормонов ШЖ в крови

падает и снижается - при их избытке [129-130]. Это наблюдение относится к первым применениям биокибернетики в эндокринологии, и позже оказалось принципиально приложимым практически ко всем системам гормональной и аутакоидной регуляции.

Над гипофизом расположен отдел промежуточного мозга - гипоталамус. У высших позвоночных и человека это - регулятор балансовых метаболических констант организма (температура и масса тела, давление крови, осмолярность межклеточной жидкости, костная масса и др.), а также дирижер аффективного поведения и вегетативных нервных реакций, своего рода интерфейс между нервной и эндокринной регуляцией (см. обзор [21]). Здесь находятся нейроны, экспрессирующие стимулятор продукции и выделения ТТГ - трипептид тиролиберин, связанный с ТТГ и гормонами ЩЖ такими же петлями отрицательной обратной связи, как и вышеописанная [22]9.

Недавно были обнаружены и прямые нервные связи между высшим центром суточных биоритмов организма - супрахиазматическим ядром подбугорья - и ЩЖ, а значит, и возможность прямых парагипофизарных нейрогенных влияний на активность ЩЖ. Это отвечает давним наблюдениям врачей-практиков о возможности экстренных изменений состояния тироид-ной регуляции при нервных потрясениях и природных циклических изменениях освещенности [137, 142].

На функцию ЩЖ влияет эпифиз, причем разными авторами получены противоречивые данные о направлении этого влияния [9, 38]. И.А. Виноградовой в 2009 г. показано в эксперименте на крысах, что наибольшая функция ЩЖ соответствовала периоду сплошной освещенности, а наименьшая - полному затемнению, хотя при естественном освещении в приполярном регионе максимум содержания тироксина, как и в наших клинико-патофизиологиче-ских исследованиях, напротив, приходился на осенне-зимний период [9, 52]10. Сезонность признают и в течении аутоиммунных тиропатий [201].

Рецепторы к тироидным гормонам имеются во всех клетках тела, в том числе - в центральной нервной системе (ЦНС) и необходимы как для ее онтогенеза, так и для нормального функционирования. Они действуют на различные метаболические процессы и влияют на рост и дифференцировку тканей. Длительное действие гормонов ЩЖ осуществляется на генном уровне путем дерепрессии почти 200 генов и активации более сотни ферментов в ядрах и митохондриях клеток-мишеней. Но гормоны ЩЖ, особенно тироксин и лишенный большинства геномных эффектов реверсивный Т3, обладают также многочисленными эпигеномными механизмами действия, в том числе - срочными (на мембранный транспорт и

7 В последнее время обнаружена экспрессия тироглобулина, ранее считавшегося уникальным для ЩЖ, и вне тироцитов, в частности, в фиброцитах ретроорбитальной соединительной ткани, что патогенетически связано с сочетанным поражением ЩЖ и глаз при аутоиммунных тиропатиях [115].

8 Пендрин не уникален для ЩЖ - он имеется еще и во внутреннем ухе, где регулирует путем переноса упомянутых анионов густоту бронхиальной слизи [201]. При наследственном дефекте пендрина возникает синдром Пендреда -аутосомно-рецессивная форма недостаточности функций ЩЖ с врожденной глухотой. При его избыточной экспрессии бронхиальная слизь густеет, что способствует бронхитам и бронхиальной астме, в том числе аллергической.

9 Интересно, что результаты ранних работ С.Дж. Райхлина и соавт. о биосинтезе тиролиберина были интерпретированы как свидетельствующие о возможности его нерибосомального биосинтеза in vivo [163, 181]. Хотя последующие работы показали возможность возникновения этого либерина из полученного рибосомальным путем предшественника, С.Дж. Райхлин подчеркивал неоднозначность данных о возможности ингибирования синтеза тиролиберина блокаторами рибосомального белкового синтеза [180]. Такая приверженность эндокринолога первоначально полученным данным не удивительна: теоретически нерибосомальный биосинтез тиролиберина кажется подходящим для регулятора, концентрации которого должны меняться крайне быстро.

10 По нашему мнению, это связано с сезонными изменениями продукции гормонов ЩЖ. В период резких колебаний зимних температур в 2006-2008 гг. мы показали, что функция ЩЖ у пациентов зависела в большей мере не от сезонной температуры окружающей среды, а от длины светового дня [52].

электрические свойства мембран, модуляцию актив -ности ряда ферментов, некоторые сигнальные пути, судьбу долгоживущих РНК и скорость трансляции, на продукцию свободных радикалов, освобождение нейротрансмиттеров). Большое значение в срочной адаптации имеет прямое действие Т3 на митохонд-риальные мишени. Тироидные гормоны оказывают пермиссивный эффект на действие катехоламинов, а трийодтиронин может выполнять роль котрансмит-тера в норадренергических синапсах. Тироидным гормонам как метаболитам присуще опосредованное дейодированием и продукцией йодида антиоксидан-тное действие [106, 158, 187, 190, 206, 209, 220].

Один из наиболее изученных эффектов гормонов ЩЖ - их «калоригенное действие». Увеличивая потребление кислорода клетками организма, интенсифицируя работу калий-натриевых АТФаз (главных потребителей энергии во всех клетках), они в каждой клетке увеличивают окисление с образованием тепла, повышают утилизацию липидов и углеводов как субстратов окисления, ускоряют обмен белков, стимулируя их обновление, влияют на обмен ряда других биорегуляторов, в частности, стероидных гормонов, гормонов островков поджелудочной железы и тимуса, витамина А и каротиноидов, а также катехоламинов (см. обзор [22]). Большие дозы трийодтиро-нина способны активировать рецепторы витамина D (VDR), играющие ключевую роль в активации механизмов врожденного иммунитета человека и высших приматов [176].

В целом, эволюционно-экологическое значение ти-роидных гормонов и ТТГ животных и их аналогов у растений11 связано с сезонным пробуждением, подъемом сопротивляемости и витальных функций организма, преодолением узловых точек онтогенеза, в частности, с метаморфозом, с регуляцией жизненного тонуса [52, 209].

Йод и эндемический зоб

При дефиците йода, нарушении продукции йод-тирозиновых производных, разрушении ЩЖ (чаще всего - в исходе аутоиммунного тироидита, АИТ), блокаде (в том числе - аутоантителами) ТПО, натрий-йодного котранспортера, пендрина или рецепторов тироидных гормонов формируется недостаточность тироидной регуляции - гипотироз [22]. Ни одно не содержащее йодированных производных тирозина вещество не замещает в полной мере физиологические эффекты гормонов ЩЖ [22]12.

Самая частая форма гипотироза, известная с глубокой древности, - следствие йодного дефицита, который проявляется так называемым эндемическим зобом (ЭЗ), компенсаторным разрастанием ЩЖ (рис. 5). Главная причина ЭЗ - дефицит поступления в организм йода, практически всегда сочетающий-

11 Структурным аналогом тироидных гормонов у растений служит лишенный йода фитоалексин ресвератрол, способный конкурировать с ними за одни и те же лиганды и разделяющий с тироксином способность индуцировать экспрессию сиртуинов [107, 111]. В растительном царстве имеются регуляторы со свойствами ТТГ (форсколин из лавандового кустарника Coleus forskohllei и ксантогумол из хмеля) и безйодные аналоги тироидных гормонов - 5-гидроксибензофураны (из лейбниции бестычиночной), которые при йодировании воспроизводят действие тироидных регуляторов на метаморфоз и их антиоксидантные эффекты [177, 190, 207]. Наконец, тироксин оказывает на высшие растения ауксиноподобное действие [58].

12 Токсические эффекты, состоящие в разобщении окисления и фосфорилирования [19-20], воспроизводятся динитрофенолом, напоминающим по структуре Т4.

Рис. 5. Типичный эндемический зоб у трех женщин -жительниц Гималаев (по DeLange F.M. Iodine deficiency / Braverman L., Utiger R.D., eds. Werner and Ingbar's The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. - Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2000. - Р. 295-316).

ся с нехваткой кобальта, марганца, меди, молибдена, цинка, брома, фтора и некоторых витаминов. Лишь в очень малых изолированных популяциях, при близкородственном скрещивании или эффекте общего родоначальника значение в возникновении очагов ЭЗ могут иметь локально превалирующие наследственные дефекты ТПО, тироглобулина или йодных насосов [22, 115].

Йодный дефицит исключают близость моря, черноземы, преобладание испарения над поглощением влаги, использование артезианских вод и морепродуктов в пище. Но на удаленных от морей территориях потребность в йоде обеспечивается недостаточно [29], и ЭЗ, а также гипотироз наблюдаются гораздо чаще. В России ЭЗ распространен, в основном, в неприморских районах, к северу от 55-й параллели. Это весьма малая часть территории страны, а отнюдь не «вся территория России», как это безосновательно подчеркивается в рекламных проспектах фирм, распространяющих йодсодержащие биологически активные добавки (БАДы). Если уж говорить о природном йодном дефиците, то площадь подверженных ему территорий особенно велика в США: знаменитый «зобный пояс Огайо», где D. Marine и O.P. Kimball в 1917-1920 гг. внедрили йодную профилактику в школах и где до этого свыше 87% девушек имели ЭЗ [154], а также в западной части Китая, где располагается самый удаленный от морей крупный город мира - Урумчи. Там проблема дефицита йода стоит гораздо острее. Так, в КНР 510 млн человек живут в йод-дефицитных регионах [226].

На территории бывшего СССР эндемическими по зобу являлись Полесье, Западная Украина, Сва-нетия и Кабардино-Балкария, Нагорный Дагестан, Урал, Алтай, часть Казахстана и Средней Азии, отдельные районы континентальной Сибири (Саяны, Забайкалье) [32].

Самые йод-дефицитные территории, куда преимущественно входят высокогорные районы и зоны выщелоченных подзолистых лесных почв, в мире населяют до 250 млн человек. Классические зоны ЭЗ (рис. 6) захватывают Скандинавские горы, Альпы, Пиренеи, Анды, Гималаи, Тибет, горы Папуа, район Великих озер в Америке и Кордильеры [29]. Тяжелый дефицит йода обнаружен в Родопах в Болгарии (потребление йода - всего 20-60 мкг/сут.), от умеренного

Рис. 6. Очаги эндемического зоба в мире (ВОЗ, 1965) [53].

до тяжелого - в Карпатах в Румынии (40-130 мкг/сут.) [191] и в Польше (40-70 мкг/сут.), в отдельных районах Венгрии и Хорватии. в богатых торфом районах восточной Германии (20-70 мкг/сут.). Обследование 1700 детей в Германии [182] выявило ЭЗ с разной частотой в разных возрастных группах - от 5,3 до 35,6%!

На суше особенно богаты йодом мхи и торфяники. Мхи извлекают йод из воды, задерживают его, и он становится недоступен произрастающим на торфяниках культурным растениям и, значит, человеку. Полагают, что нерастворимая, прочно фиксированная часть йода находится в решетке алюмосиликатов, но также йод в любых формах образует очень прочные комплексные соединения с белками и продуктами их распада. Это и предопределило йодный дефицит в болотистом Полесье. К несчастью, именно в этом регионе, где ЩЖ особенно жадно захватывает йод, произошла Чернобыльская авария с выбросом йодных радионуклидов и последовавшей массовой йодной нагрузкой для профилактики инкорпорации радионуклидов [15, 54].

Среди подростков ЭЗ чаще имеют девушки. На Южном Урале даже на фоне йодной профилактики ЭЗ наблюдается у 25,5%, а в Предуралье - у 33,5% подростков. Значительная доля подростков поражена ЭЗ в Полесье, Средней Азии, горах Кавказа, Туве. Эндемическими считаются районы, где частота ЭЗ превышает 10% населения [24, 45, 53].

Зоб описывается с глубокой древности. Сведения о нем имеются в Аюрведе (за 1500 лет до Р.Х.), в трудах Гиппократа, считавшего в V в. до н.э. зоб результатом употребления талой воды [16, 74, 138, 214]. ЭЗ раньше встречался столь часто, что «толстая шея» считалась скорее нормой, чем болезнью, а в некоторых культурах зоб считали признаком красоты. В отдельных районах Африки девушек без зоба не брали в жены [74].

До Х11 в. заболевание называлось «гонгрона», затем - «ботиум», а с XVIII в. - «струма». ЭЗ в России в 1731 г. впервые научно описал на реке Киренга (Восточная Сибирь) врач, натуралист и этнограф Второй камчатской экспедиции И.Г. Гмелин (1709-1755).

Зоб описан не только медиками, но и поэтами, писателями, изображался архитекторами, скульпторами и художниками, в частности, на древнеегипетских фресках божества Тота, в средневековых «Житиях святых» [157]. Зоб представлен на многих картинах и портретах художников эпохи Ренессанса, особенно творивших в приальпийских регионах: Пьетро делла Франческа, Рафаэль д'Урбино, Леонардо да Винчи, Франческо Мель-ци, Сандро Боттичелли, Брамантино, Микеланджело Буонаротти. Последний в 39 лет изобразил себя самого с зобом и прокомментировал это как в прозе («мой зоб от моих трудов»), так и в стихах, где он сравнивает себя с «кошками, наживающими зоб от ломбардской воды». Интересна явно геохимическая основа гипотезы Микеланджело о природе ЭЗ. Не был ли он провозвестником представлений о йодном и профессиональном зобе? Впрочем, художник прожил с зобом бурно и творчески еще полвека, так что его болезнь была, видимо, полностью компенсированной. Зоб мы находим и на полотнах П.-П. Рубенса, А. Дюрера, А. Ван-Дейка, Рембрандта, Х. Гольбейна, Х. де Риберы и других мастеров, где мужчины, а чаще женщины изображены с увеличенной ЩЖ [214]. Даже евангелические персона -жи на иконах древних церквей изображались с зобом (например, Иуда Искариот на фреске «Тайная вечеря» в швейцарской часовне Сан-Мартино ди Дито).

Рассматривая историю ЭЗ в искусстве, итало-американские ученые Фернандо Весциа и Лоренцо Бас-со [214] делают интересное замечание, которое мы вполне разделяем: на картинах XV-XVIII столетий точно и ярко изображен зоб, наиболее сходный по виду с ЭЗ. Но нигде у наблюдательнейших великих живописцев этого периода нет изображений пациентов с аутоиммунным заболеванием ЩЗ - аутоаллер-гической тиропатией, крайним проявлением которой служит болезнь фон Базедова [201]. А ведь лица (пучеглазие) и шеи таких пациентов тоже очень характерны. Не потому ли их нет на картинах, что до введения в обиход йода эти болезни встречались крайне редко, а современная их распространенность знаменует эпоху высокого его потребления[214]?

В развитии ЭЗ имеют значение период полового созревания, беременность [143] и болезни, когда растет потребность в гормонах ЩЖ. Определенную роль играет наследственность [57]. На частоту ЭЗ оказывает влияние экономика страны. Так, дефицит йода может возникать в популяциях, не имеющих доступа к привозным продуктам питания. Экологические сдвиги, неблагоприятные демографические процессы, загрязнение радионуклидами, плохо поставленная йодная профилактика привели в постсоветской России к росту пораженности ЭЗ по сравнению с 70-80-ми годами ХХ в. [53-54].

ЩЖ, располагаясь поверхностно вблизи перекреста дыхательных путей и пищеварительного тракта, весьма доступна для инфекционных и неинфекционных природных и антропогенных патогенных факторов окружающей среды. Поэтому в настоящее время даже общее социально-экологическое состояние конкретного региона оценивают по состоянию ЩЖ у его населения как важному интегральному критерию.

Для лечения зоба еще Гиппократ [16] рекомендовал использовать целебные свойства морской губки и водорослей. В Аюрведе рекомендована от зоба тра -ва маканди, известная нам сейчас как источник фор-сколина (см. выше). В древнекитайской литературе (Цуй Шицы, 85 г. н.э., цит. по [214], Ке Хун (281-361), цит. по [138]) уже вводится понятие о «солидном, неизлечимом» и «мягком, излечимом» зобах, и содержатся рекомендации по употреблению при нем морской капусты в целях сохранения здоровья жите -лей. Средневековый китайский врач Ван Тао в IX в. привел прописи 36 противозобных средств, 27 из ко -торых содержали водоросли [138]. Позже император Циньского Китая Канси (1654-1722), просвещенный устроитель жизни своего народа, на научных началах повелел каждому жителю Мукдена съедать по 2 кг морской капусты в год. И вот уже триста лет в Мукде -не неукоснительно выполняется этот указ. Благодаря ему жители Мукдена, несмотря на дефицит йода, не страдают ЭЗ. Древнегреческий патолог Клавдий Гален (Galenus Claudius, 129/131-200/210 гг. н.э.) во II веке н.э. отождествлял зоб с расширением бронхов, а его византийский коллега Павел Эгинский (625-690) считал зоб жировым разрастанием. Позже хирург английского короля Чарльза II Ричард Уайз-мен (1622-1672) связал ЭЗ с «чахоточной золотухой», то есть туберкулезным шейным лимфаденитом. Гюи де Шольяк из Монпелье (1300-1370) придерживался при ЭЗ хирургической тактики лечения [74, 214]. В XIII в. в Испании врач Касамида успешно применял при зобе золу морской губки [29]. А позже врач-алхимик и философ Арнольд Бачероне де Вилланова (Arnau de Vilanova, 1235/40-1311), с именем которого связывают знаменитый «Салернский кодекс здоровья», описал лечебный эффект морских губок при свежем зобе у молодых лиц, но его отсутствие при застарелом зобе у взрослых. Этим он предвосхитил современное понимание множественности причин и форм зоба [157]. Полагают, что ему же принадлежит и исторический приоритет в применении йоди-дов при сифилисе [29]. Кресс-салат, белую водяную кувшинку и другие водные растения эмпирически применяли при ЭЗ еще в Средние века.

Первым доказал, что ЭЗ - это гиперплазия только ЩЖ, швейцарский врач, натуралист и поэт Альбрехт

фон Галлер (von Haller A., 1708-1777), не оставивший, впрочем, гипотез о его причинах [214]. Через 4 года после открытия йода английский врач и религиозный философ Уильям Праут (Prout William, 1785-1850), открывший, в частности, соляную кисло -ту в желудочном соке, испытал на себе йодид калия и, убедившись в отсутствии у него острой токсичности, применил его раствор для лечения ЭЗ [74]. А в 1813 г. швейцарский врач Жан-Франсуа Куанде (Coindet J.-F., 1774-1834) предположил, что йод является действующим началом в лечении ЭЗ морской губкой. Он провел в Женеве (вопреки скептикам, предрекавшим пациентам острое отравление, а врачу - самосуд) настоящие клинические испытания спиртовой настойки йода на 150 лицах с ЭЗ и показал, что хотя лекарство в дозе от 165 мг/сут. помогает не всем, но и ухудшения не вызывает [73, 98, 228]. Такое же лечение применил тогда же Иоганн Штрауб (Johann Straub), доказавший (1819), что губки богаты йодом [103]. И уже в 1821 г. корифей патофизиологии и фар -макологии Франсуа Маджанди (François Magendie, 1783-1855) первым включил йод в фармакопею, а вскоре там уже насчитывались десятки и сотни йо-досодержащих лекарств [73, 138].

Эмпиризм порой идет далеко впереди теории, но вслепую. Так, в 1829 г. французский химик Жан Лю-голь (Lugol Jean Guillaume Auguste, 1786-1851) предложил 3%-ный раствор йодида калия, ныне носящий его имя, однако для лечения не ЭЗ, а... туберкулеза. Но пендрин и его роль в бронхах тогда были неизвестны, и обостряющее воспаление действие раство -ра Люголя расценили как ухудшение течения чахотки. А ведь именно подавление экспрессии пендрина йодидом калия лежит в основе доныне используемого отхаркивающего действия этого раствора. Вместе с тем уже Ж.-Ф. Куанде столкнулся со случаями «йо -дизма», то есть с реакцией на токсические дозы йода, и первым их описал [98].

Присутствие йода в дождевой воде и даже в росе и его летучесть привели пытливого французского ботаника, фармацевта и миколога Гаспара Адольфа Шатена (Chatin G.A., 1813-1901) (рис. 7) к предположению, что йод должен находиться и в воздухе. Так, он первым обнаружил его в воздухе Парижа (1/500 мг в 4 м3). Его содержание зависело от влажности, температуры и многих других условий, в том числе от его количества в верхних слоях почвы и в водоемах. Анализы воздуха и воды на содержание йода позволили Г.А. Шатену в 1850-1854 гг. найти несомненную связь между распространением зоба и содержанием йода в окружающей среде. Он установил факт: чем выше в горы, тем меньше йода в воде и воздухе горных долин, а в горных селениях Альп и Пиренеев все больше зоба и. кретинизма. Так появилась гипотеза о йод-дефицитном происхождении ЭЗ [94-95].

Французская академия наук (ранее вознаградившая Б. Куртуа премией в 6000 франков за открытие йода) признала исследования Г.А. Шатена важными и для их проверки создала комиссию из виднейших химиков, которая подтвердила его данные о повсеместном распространении йода, но связь дефицита йода с зобом была ею подвергнута сомнению. К тому времени полагали, что ЭЗ могут вызвать 42 причины, но в этом перечне, к сожалению, дефицит йода не значился [228]. И все же французское правительство, несмотря на сомнения академиков, разрешило

M, GASPARD CHATIN

Membre de l'Institut

Рис. 7. Гаспар Адольф Шатен (Chatin G.A., 1813-1901), первооткрыватель йод-дефицитной природы ЭЗ (http:// www.biusante.parisdescartes.fr/histmed/image?CIPB0506).

пилотную программу по борьбе с ЭЗ в Савойе (1869), основанную на применении йодных таблеток и йодировании соли, полагая, что йод как антисептик поможет бороться с плохими гигиеническими условиями, которые и считались тогда главной причиной ЭЗ. Хотя программа была успешной (из 5000 детей у 80% отметили улучшение в течении болезни) и стала предметом статьи «Искоренение зоба» в престижном журнале «Lancet» (1869), ее прикрыли. Крестьяне, опасаясь, что их избавленные от зоба дети станут рекрутами французской армии, программу саботировали, к тому же применялись «лошадиные» дозы йода (от 100 до 500 мг на 1 кг соли), основанные на неверных расчетах Г.А. Шатена. Это спровоцировало такие осложнения, как йодизм и йод-индуциро-ванный гипертироз, то есть «йод-базедов». В 1855 г. А. Хирш (Hirsch A.) заключил, что йодотерапия чре -вата побочными эффектами и помогает не при всяком зобе [73, 138, 228]. Исследования Г.А. Шатена были окончательно забыты вплоть до переоткрытия найденных им закономерностей в работах Т. von Fellenberg в Швейцарии [113] и W.M. Ord в Англии [169]. Г.А. Шатен не дожил до торжества своей идеи, но славное его имя навсегда будет связано с важнейшей главой эндокринологии - патологией йодной недостаточности: он первым доказал, что ЭЗ развивается в результате дефицита йода [29, 94-95, 228].

Однако еще до Г.А. Шатена французский горный инженер и агрохимик, первооткрыватель кругооборота азота в природе и соавтор понятия «азотистый баланс» Ж.-Б. Буссиньоль (Boussingault J.B., 1802-1887) [88], изучая в 1833 г. природу ЭЗ в Колумбийских Андах, установил, что ЭЗ проходит у тех, кто рано меняет место жительства. И, наоборот, ЭЗ возникает у мигрантов в эндемичные районы после

5-6 лет проживания там, причем Буссиньоль отметил присутствие зоба не только у жителей этих районов, но даже у тамошних кроликов. Он предположил, что причиной ЭЗ служит нехватка кислорода в горном воздухе. Несмотря на «не йодную» рабочую гипотезу, Ж.-Б. Буссиньоль и его соавтор Ф.-Д. Рулен успешно пытались лечить ЭЗ, завозя поваренную соль «с морским запахом» из неэндемичных примор -ских провинций и назначая ее в таблетированном виде. Это первая в истории попытка использовать йодированную соль для профилактики ЭЗ, далеко опередившая фундаментальные исследования ЩЖ, хотя они тем временем тоже продвигались [73].

В стране ЭЗ - Швейцарии, где еще медики Наполеона Бонапарта в кантоне Вале на 70 000 обитателей выявили 4000 кретинов - интерес к ЩЖ был самым большим. Именно французский император первым приказал исследовать наличие зобов у подданных, так как большое число новобранцев из горных районов страдало тугоухостью и слабоумием. Не зная природы недуга, медики часто имели лишь одну возможность справиться с уродующим больных зобом -удаляли его. Так поступал еще в X в. арабский хирург из Кордовы Абу-аль-Касима аз-Захрави (Альбукасис, 936-1013), а позже - и Гюи де Шольяк [74]. Но именно в Берне в 1856 г. Морицем Шиффом (Schiff M., 1823-1896) [189] было показано, что удаление ЩЖ смертельно для собак и морских свинок. Однако в 1891 г. француз Эжен Глей (Gley Е., 1857-1930) открыл околощитовидные железы и показал, что именно их случайное (вместе со щитовидной железой) удаление ведет к судорогам и быстрой гибели [73].

А чем же грозит отсутствие собственно ЩЖ? В 1850 г. британский хирург Томас Близзард Керлинг (Curling T.B., 1811-1888) заметил и описал связь отсутствия «тироидного тела» с отеками и нарушением развития мозга у двух больных [102]. В 1873 г. у пяти взрослых пациенток маститый клиницист той эпохи лейб-медик сэр Уильям Уитни Галл (Gull William, 1816-1890) обнаружил и впервые описал болезнь, когда сочетались системный слизистый отек, снижение умственных способностей и увеличение ЩЖ [122]. Через 5 лет Уильям Орд (Ord W.M., 1834-1892), увидев на аутопсии в тканях таких больных скопление слизистых веществ, предложил называть болезнь Галла «микседемой» («слизистым отеком») [169]. В Швейцарии разгорелась острая полемика. Хирург Жак-Луи Реверден (Reverdin J.L.,1842-1929) заподозрил, что у лиц с удаленной ЩЖ возможна аналогичная «микседема» [184]. Ему возражал корифей оперативного лечения зоба Эмиль Теодор Кохер (КоЛег Е. Th., 1841-1917), который истолковал свои 30 случаев миксе -демы после 100 операций по удалению ЩЖ как недуг, вызванный «хронической асфиксией от долго существовавшего зоба». Он дал болезни название «стру-мипривная кахексия» и все равно настаивал на удалении зобов [148]. Специальная комиссия, опираясь на данные британца Виктора Хорсли (Horsley Victor, 1857-1919) и немца Ф. фон Хофмайстера (von Hofmeister F., 1867-1926), подтвердила, что «чистое» удаление ЩЖ при сохраненных околощитовидных железах дает картину «микседемы», а «микседема», «струмиприв-ная кахексия» и эндемический кретинизм детей, описанный шотландцем Чарльзом Хилтоном Фагге (Fagge Ch.H., 1838-1883), - суть проявления одной болезни, связанной с гипофункцией ЩЖ [157, 228]. Это этапное

для медицины заключение первым обосновал оториноларинголог королевы Виктории сэр Феликс Семон (Semon Felix, 1849-1921). Тогда же М. Шифф вернулся к опытам по удалению ЩЖ и доказал, что подсадка ЩЖ под кожу лишенным ее животным достаточна, чтобы обратить вспять развитие микседемы до той поры, пока подсаженная ЩЖ не отторгнется (1884). Это было веское доказательство выделения ЩЖ какого-то «антимиксидематозного» начала [189].

В 1896 г. немецкий химик Ойген Бауман (Baumann Eugen, 1846-1896) [79] установил, что йод входит в состав полученного им концентрата йодотирина -гормонального начала ЩЖ, и что у больных ЭЗ ее коллоид беден йодом. Стоит отметить и ранний (1883-1884) вклад в выделение йодированных белков из коллоида ЩЖ петербургского ученого Н.А. Бубнова [93]. В 1896 г. английский педиатр Роберт Хат-чисон (Hutchison R., 1871-1960) показал, что йод накапливается именно в тироидных фолликулах [133]. Большое значение имели работы Адольфа Магнуса-Леви (Magnus-Levy А., 1865-1955) [167], показавшего роль тогда еще не выделенных гормонов ЩЖ в энер -гетическом обмене и предложившего объективный параметр оценки функции ЩЖ in vivo: по уровню энергозатрат («основной обмен»). Он обнаружил, что йодотирин воспроизводит эффекты ЩЖ. В 1899 г. А. Oswald [170] выделил из коллоида ЩЖ гомогенный йодсодержащий белок - тироглобулин.

Хотя в период дискуссий о микседеме Эмиль Теодор Кохер занимал ошибочную позицию, именно он разработал методику и провел 7000 струмэктомий, снизив смертность с 13% до 1% и обеспечив развитие хирургии ЩЖ [148]. Между прочим, в 1913 г. он оперировал страдавшую зобом Н.К. Крупскую. Его исследования ЭЗ на школьных контингентах окончательно доказали эффективность йода при гипоти-розе. Значимость проблемы «йод — ЩЖ» подтвердил Нобелевский комитет, удостоивший в 1909 г. Э.Т. Кохера премии именно за работы об ЭЗ. По свидетельству другого нобелевского лауреата, Альберта Сент-Дьердьи (1893-1986), который в начале XX столетия был студентом-медиком, раствор Люголя в этот период стал одним из самых часто прописываемых лекарств. Кохер, на себе испытавший негативные последствия избыточного поступления йода в организм, использовал весь свой авторитет, чтобы ограничить бездумное прописывание йодистых препаратов всем вообще пациентам с заболеваниями ЩЖ и другими формами патологии, и по праву считается первым борцом с медицинским «йодным лобби». Во всяком случае, в публикациях апологетов массированного применения йода именно он назван «первым йодофобом» [73].

В 1914 г. Эдвард Кендалл (Kendall E.C., 1886-1970) [147] получил щелочным гидролизом из ткани ЩЖ и очистил перекристаллизацией ее йодсодержащий гормон, дав ему название тироксин. Через 12 лет (1927) химики Чарльз Хэррингтон (Harrington Ch., 1878-1965) и Джордж Барджер (Barger G., 1878-1939), установив формулу тироксина, его синтезировали [124]. Но лишь существенно позже (1952) Дж. Гросс и Р. Питт-Риверс (Gross J., Pitt-Rivers Rosalind) [121] установили, что в ЩЖ вырабатывается и другой гор -мон - трийодтиронин, значительно превосходящий прогормон тироксин по активности.

Все новое - хорошо забытое старое. Почти 75 лет

спустя после колумбийского опыта Ж.-Б. Буссиньо-ля и Ф.-Д. Рулена и около полувека после правительственной французской программы 1869 г. швейцарский врач Г. Хунцикер-Шильд (Hunziker-Schild H.) вновь предлагает йодированную соль для профилактики ЭЗ (1915) [132]. Он отверг инфекционную теорию ЭЗ и показал, что потребление такой соли ведет к дозозависимому регрессу болезни. Замечательный швейцарский сельский врач общей практики О. Бай-ярд (Bayard O.) [80] провел в 1918 г. в своей деревне первое в мире полугодовое клиническое контролируемое исследование, установившее зависимость эффекта от дозы, и при лечении ЭЗ йодированной солью подобрал оптимальные дозы йода. В те же годы (1917-1920) опыт йодной профилактики был широко внедрен в США Д. Мэрайном и О.П. Кимбелом (Marine D., Kimball O.P.) [154].

В начале 1920-х гг. в Швейцарии появились первые правительственные программы йодной профилактики ЭЗ (кантон Аппенцель), и был принят первый закон о йодировании поваренной соли (1922) [228]. Но лишь в 1951 г. в Аргентине окончательно подтвер -дили связь между количеством йода, попавшего в организм, и наличием ЭЗ [195].

В СССР первые работы по получению йода из морских водорослей для медицинских целей принадлежат выдающемуся отечественному мыслителю и естествоиспытателю Павлу Александровичу Флоренскому (1882-1937) и были им выполнены в 1934-1936 гг. в заключении на Соловецком лагерном заводе йодной промышленности. Полученное незадолго до расстрела П.А. Флоренского авторское свидетельство было, вероятно, его последним вкладом в науку [62]. Между 20-ми и 80-ми гг. прошлого века во всем мире, в том числе в СССР, были достигнуты большие успехи в борьбе с йод-дефицитными болезнями. В 30-е гг. в СССР были организованы экспедиции в эндемические районы, обследовано все население, разработана и успешно реализована государственная программа адресной дифференцированной йодопрофилактики [1]. Огромный вклад в это внесли один из корифеев эндокринологии О.В. Нико -лаев, руководивший программой искоренения ЭЗ в СССР [32], и известный детский гигиенист М.Г. Ко-ломийцева, предложившая количественную оценку пораженности ЭЗ [24].

Йод - элемент ноосферы

По В.И. Вернадскому, закономерная эволюция природы, а затем живого вещества приводит к появлению ноосферы13 и наступлению «психозойской эры» [7]. Роль гормонов ЩЖ в онтогенезе и функциях высшего продукта эволюции и необходимого условия формирования ноосферы - головного мозга - особенно важна [209] и подлежит более детальному рассмотрению.

13 Ноосфера - совокупный информационный продукт человеческих умов. Если

говорить о подлинном олицетворении идеи В.И. Вернадского о ноосфере, то реальный информационно-физический феномен, в котором в первую очередь воплощается ноосфера в наши дни - это глобальная информационная сеть Интернет. Но как же она далека по своему содержанию от того возвышенного образа сферы разума, который рисовался творческим гением философов и естествоиспытателей-космистов! И это неизбежно потому, что в создании реальной ноосферы Интернета в условиях свободы on-line принимает участие не Высший Разум или разум мудрейших, а всякий, в том числе -средний индивид или даже адаптированный к электронике функциональный дебил. А далее действует закон большинства, определяющий количественно содержимое реальной ноосферы [65].

Роль йода в развитии и функциях нервной системы

Механизмы памяти и обучения основаны на пластичности синаптических структур ЦНС, обеспечиваемой, в частности, изменениями синтеза РНК и белков в нейронах, которые вовлекаются в потенци-ирование синаптической передачи [37, 90, 128, 153, 165]. Возникающие при этом паттерны долговременного усиления связей между нейронами создают структурно-функциональный коррелят опыта или, по выражению К. Прибрама [37], «энграмму памяти». Еще в ранний период исследований механизмов памяти внимание привлекали тироидные гормоны, и не только в силу наблюдений клиницистов о нарушении обучаемости при гипотирозе и ускорении ассоциативного мышления при гипертирозе. Долговременное потенцирование синаптической передачи зависит от трансляции, а способность гормонов ЩЖ увеличивать активность аминоацил-т-РНК-синтетаз практически для всех аминокислот в разных органах и тканях [173] или уменьшать ее в органах, атрофирующихся при метаморфозе [187], известна давно. Работы последних лет показали, что от тироидных гормонов зависит продукция нейротрофических факторов, которая нарушается в гиппокампе, мозжечке и коре больших полушарий при гипотирозе, а введение ТГ частично обращает вызванные гипотирозом изменения в развитии мозга и функционировании механизмов обучаемости и памяти [114, 145, 151, 168, 203]. Тироидные гормоны, наряду с ретиноидами, в насто -ящее время признаны как ключевые сигналы, регулирующие нейрональную пластичность, связанную с обучением, а изменения в экспрессии транстиретина, переносящего эти биорегуляторы, служат характерным коррелятом консолидации следов памяти [165]. Эти аспекты действия гормонов ЩЖ актуальны и для развивающегося, и для взрослого мозга, не только при йодном дефиците, но и при регенерации мозга после повреждений, а также гипотирозе, вызванном, например, свинцовым отравлением [119, 202-203, 221].

Еще в годы, когда лишь макроанатомия мозга подлежала патоморфологическим исследованиям, было установлено, что нервно-психические нарушения при гипотирозе могут сопровождаться микроцефалией и асимметрией мозга, уменьшением числа и конфигураций мозговых извилин, утолщением твердой и мягкой мозговых оболочек. Масса мозга и особенно мозжечка может быть резко снижена, а серое вещество мозга по массе превышать белое [39]. Теперь мы знаем, что при гипотирозе нарушены не только ростовые процессы в мозге, но и программированная гибель клеток, необходимая для его правильного органогенеза [192].

Тироидные гормоны контролируют судьбу стволовых клеток мозга [227], причем недостаточность ЩЖ в эмбриональном и начале фетального периодов вызывает задержку дифференцировки коры мозга в критической стадии его формирования и торможение развития психики ребенка вплоть до тяжелого слабоумия - кретинизма. Кретинизм - синдром с нарушениями нервного, психического и соматического развития, в

" " 14

той или иной степени торпидными к лечению14.

14 Интересно, что у анэнцефалов - уродов, лишенных высших отделов головного мозга, ЩЖ развивается нормально. Возникает риторический вопрос «о самом главном органе»: ведь закладка ЩЖ предшествует закладке легких и органогенезу мозга.

Борьба с кретинизмом

Кретинизм - термин, образованный со старофранцузского «chretien» (христианин). Термин «кретин» ввел в 1614 г. швейцарский врач Феликс Платтер (Platter Felix, 1536-1614). Он соответствует, по сути, русскому «божий человек» (юродивый, чудаковатый, ненормальный). В обиходе слово «кретин» в значительной мере утратило свой изначальный смысл. У медиков же термин «кретин» употребляется именно в милосердном смысле, когда речь идет о тех, кто неспособен самостоятельно заботиться о своих нуждах в силу болезни — гипотироза. Кретинизм проявляется как в легкой форме (дебильность, когда человек слабоумен, но ограниченно обучаем и может себя обслужить), так и в более тяжелой (имбецильность, когда способность к самообслуживанию сохранена лишь частично), вплоть до идиотии (полная неспособность к обучению и самообслуживанию). Замечено, что кретинизм, как ЭЗ, носит эндемический характер, то есть он распространен неравномерно, в определенных регионах. Так возник тер -мин «эндемический кретинизм». Еще Парацельс (Para -celsus, 1493-1541), родившийся и выросший в Альпах, указал в XVI в. на сочетание зоба и эндемического кре -тинизма в герцогстве Зальцбургском и даже полагал, что ЭЗ сходен с наростами на коре деревьев и зависит от «распределения минералов» (!) [171]. Средние показатели IQ в регионах с выраженным дефицитом йода на 15-20% ниже, чем в обеспеченных йодом [126]. «Зобная комиссия», работавшая в 1848 г. на Сардинии, выявила на этом острове 370 403 больных зобом, из них около 120 000 были официально признаны кретинами! Это исследование имело большой резонанс и послужило доказательством связи ЭЗ с кретинизмом для медиков и широкой общественности [136].

Если ЭЗ возникает с детства, то преобладают нарушения нервно-психического развития с выраженной умственной неполноценностью в пубертатном периоде. По данным ВОЗ, в 1997 г. в мире насчитывалось 16,5 млн случаев кретинизма с рождения. Явная гипофункция ЩЖ дает у подобных пациентов четкую картину гипотироза с характерным интеллектуальным недоразвитием. Даже начальная степень гипотироза, не приводя собственно к кретинизму, отражается на умственной активности и интеллектуальной сфере индивида с легкими и легчайшими формами дебильности. Отечественный психиатр П.Б. Ганнушкин (1875-1933) подчеркивал, что даже минимальная функциональная дебильность проявляется замедлением мышления, утратой чувства юмора, неспособностью к неординарной творческой деятельности, хотя может быть полная социальная адаптация за счет накопленных стереотипов поведения или в микросоциуме, где творческое и парадоксальное начало не востребовано [12].

У кретинов увеличена ЩЖ, но соответствия ее раз -меров с функцией нет. Скелет у них непропорциональный. Типична их осанка - лордоз, выступающие ягодицы, иногда - полусогнутые колени. Они низкорослые, вплоть до карликовости, чаще - 90-110 см15.

15 Для объяснения патогенеза низкорослости при эндемическом кретинизме привлекаются цитированные выше данные о зависимости активности различных аминоацил-т-РНК-синтетаз от гормонов ЩЖ, в том числе - в тканях опорно-двигательного аппарата. К этому добавляется на удивление мало: имеются сведения о стимуляции синтеза ДНК и ряда белков в костях и хрящах через рецепторы Т3, данные о снижении продукции инсулиноподобного фактора роста I при гипотирозе и многочисленные факты тироид-зависимой экспрессии различных белков-регуляторов клеточного цикла в тех или иных тканях [53, 127, 204, 218].

Движения кретинов неуклюжи, ходят они «вразвалочку», часто косноязычны и тугоухи, говорят громко. Бывает даже глухонемота, которая обязана своим возникновением задержке развития нервных центров и недостаточности функций внутреннего уха, где присутствует пендрин и используется йод. Лицо их одутловатое, бледное, морщинистое, что даже подросткам придает старческий вид. Череп может быть как небольших размеров, так и ненормальной величины, с низким, скошенным лбом. Шея короткая и толстая, губы пухлые. Выражение лица тупое, часто имеется седловидность носа (рис. 8) [34, 53, 70, 72].

Рис. 8. 16-летняя девушка с врожденной микседемой и тяжелой идиотией (по И. Пенчеву с соавт., 1968) [34].

Рис. 9. Группа эндемических кретинов из приюта в Аарау (Швейцария). По W. Falta, 1928 [112].

Рис. 10. Врожденный (спорадический) кретинизм -Фагге. По W. Falta, 1928 [112].

болезнь

Нередки аденоиды. Кожа сухая, серовато-желтая, утолщена, особенно в области голеней. Часто имеется пупочная грыжа. Волосы грубые, но не ломкие. Вообще эндемические кретины лысеют редко, хотя рост волос слабый. Наружная треть бровей часто выпадает. Наблюдаются общая вялость, зябкость, запо -ры, редкий пульс. Мышцы развиты плохо, в тяжелых случаях больные не могут ходить, а только ползают, что объясняется и недостаточностью координации [39]. Волос в подмышках и на лобке у них вообще может не быть. Гениталии развиты слабо. У девушек могут отсутствовать ареолы молочных желез, нередки нарушения месячных. Половая активность у них снижена и может вообще не проявляться. Изредка сохраняется способность к зачатию. Дети у них родятся обычно слабыми, с признаками врожденной недостаточности ЩЖ. Эндемические кретины обычно спокойные, безразличные, незлобивые, склонны к безобидным шуткам (рис. 9). Их можно научить читать, писать, выполнять кустарную работу, иногда они хорошо рисуют, но все у них совершается механически. Отмечается страсть к собиранию (карандашей, открыток, безделушек, тетрадок и пр.), а также к подражанию. Отличная память на лица и на местность так долго маскирует их умственную отсталость, что окружающие даже могут принять их (особенно в детстве) за вундеркиндов [53, 112].

Врожденный недостаток гормонов ЩЖ тем сильнее нарушает развитие организма, чем раньше проявляется. До формирования у плода с 11-12-й недели беременности собственной секреции ЩЖ большое значение имеет ее функция у матери [143]. Слабоумие при врожденном (спорадическом) кретинизме - болезни Фагге - глубокое, до степени имбе-цильности и даже идиотии с неспособностью к обучению и самообслуживанию. Заболевание редкое (рис. 10). Психоэмоциональная сфера при нем часто формируется с преобладанием негативных эмоций, контакт с больными достигается нелегко. Многие симптомы болезни Фагге необратимы или устойчивы к лечению. Ранние ее проявления - затянувшаяся желтуха новорожденных, плохое сосание, запоры, сонливость, сухая кожа. В горах острова Папуа и в Андах описана особая эндемическая форма врожденного кретинизма с проявлением церебральных параличей, косоглазия, глухоты. Сто лет назад эта болезнь была нередкой причиной массового нарушения физического и психомоторного развития детей при йодной недостаточности (Швейцария и Тироль, Карпаты, Тянь-Шань, Карачай, Сванетия, Верхняя Волга, Кордильеры, Синьцзян, горные Индонезия и Папуа).

В отличие от болезни Фагге, при болезни Галла («кретиноидное состояние взрослых») речь идет об ухудшении функционирования мозга, который сформировался в основном правильно. Поэтому кретинизм при болезни Галла не столь глубок, умственная активность понижена, но эти проявления хорошо корректируются лечением. Эмоциональный фон у больных при этом более позитивный. Мимика обычно бедная. Появляются общие отеки («гипо-тироидное ожирение»), лицо обычно одутловатое и сонливое. На запястьях и голенях — микседемные «браслеты», над ключицами, на тыле кистей и стоп -отечные подушечки. Такие отеки из-за избытка гидрофильных гликозаминогликанов не оставляют

Рис. 11.* Микседемные «браслеты» при болезни Галла. Собственные наблюдения.

Рис. 12.* Гиперкератоз (избыточное ороговение) кожи локтей при гипотирозе (геродерма). Собственные наблюдения.

Рис. 13.* Трофические расстройства кожи стопы (геродерма) при гипотирозе (собственное наблюдение).

* Рисунки в полноцветном исполнении доступны в электронной версии статьи.

V_

ямок после надавливания пальцем, что давно считается классическим признаком гипотироза (рис. 11). С развитием болезни нарастают запоры, зябкость (больные обычно спят в теплых носках или под дву-мя-тремя одеялами), гиперхолестеринемия. Пациенты плохо потеют, даже в сауне. Кожа сухая, избыточно ороговевает (гиперкератоз, геродерма), локти и колени пигментируются, могут возникать даже кровоточащие трещины (рис. 12-13). Гликозаминогли-каны, катаболизм которых при гипотирозе нарушен, при накоплении способствуют отеку всех органов, даже головного мозга. Посему черты лица грубеют, отечный язык «мешает», речь маломодулирована, замедлена, невнятна («каша во рту»), голос низкий и хриплый. С трудом надеваются и снимаются кольца. Отек носослезного канала вызывает слезотечение, особенно на холоде, а отек евстахиевых труб -«закладывание» ушей и глухоту.

Практически у всех больных наблюдаются менее или более частые и прикусы слизистых оболочек щек, реже — губ и языка (симптом Строева) [44], что сами пациенты и их врачи ошибочно объясняют, как правило, стоматологическими проблемами. Этот симптом может быть самым ранним признаком гипотироза и критерием адекватности его лечения. Вторичные нарушения усвоения железа и витамина В12 вызывают малокровие. Тяжкое осложнение гипотироза, при котором ослабляется электрогенез всех возбудимых тканей, включая нервную, - кома, развивающаяся чаще зимой. Ей способствуют холод, отсутствие адекватного лечения, травмы, операции, наркоз, применение снотворных, нейролептиков, наркотиков. Острая недостаточность Т3 и Т4 вызывает глубокий патологический сон с утратой базаль-ных рефлексов и такую гипотермию, когда измерить температуру тела обычным термометром невозможно. Больные погибают при явлениях острой почечной недостаточности и перераспределительного шока.

Многие проявления гипотироза, относящиеся к коже и ее производным (волосы, ногти, зубы), а также к органам зрения, обусловлены дефицитом кальция из-за сопутствующего АИТ аутоиммунного ги-попаратироза [43, 47, 53, 66], что порождает судороги, «затекание» ног и рук, «ползание мурашек». Волосы становятся сухими, ломкими, истончаются и грубеют, секутся и выпадают вплоть до полного облысения, появляется перхоть, редеют и выпадают брови и даже ресницы. Ногти растут плохо, слоятся, ломки, деформируются, на них бывают белые точки и продольная исчерченность («полоски Бо»). Возникает и быстро прогрессирует кариес: ведь зубы к костям не относятся, как порой ошибочно думают пациенты, это также дериваты кожи. Типичны различные фобии, особенно клаустрофобия [47, 66].

Диета, лекарства и приобретенный гипотироз

Гипотироз может возникать не только из-за геохимической нехватки йода, наследственного или ау-тоаллергического поражения органа, являющегося главным йодным потребителем, но и при воздействии на ЩЖ ряда химических соединений. Выше говорилось о блокаде правильного усвоения йода ти-роцитами, которую могут вызвать одновалентные анионы (тиоцианаты, перхлораты и нитраты), известен также «свинцовый» гипотироз. Тиростатики

(перхлорат калия, 6-метилтиоурацил, мерказолил, тирозол, тиамазол, пропилурацил, тиомочевина и др.), которыми можно полностью подавить синтез гормонов ЩЖ и вызвать лекарственный (ятроген-ный) гипотироз, содержат упомянутые ионы. Создана тиомочевинная модель гипотироза и гипотироид-ной комы на грызунах. Транспорт йода блокируют также тиооксизолидоны и роданиды, содержащиеся в продуктах с антитироидным («струмогенным») действием. Это не только экзотические тапиока, маниока, арахис, но и привычные нам репа, брюква, редька, турнепс, бобовые, горчица, кабачки, цветная и, особенно, краснокочанная капуста. Доказан зобоген-ный эффект продуктов, которые содержат роданиды и цианиды: персики, морковь, фасоль, шпинат. Диета, перенасыщенная ими, даже молоко вскармливаемых ими коров - способствуют гипотирозу [22]. К струмогенам относят такие вещества и лекарства, как анилин, полифенолы, урохром, кордарон (амио-дарон), этионамид, нитраты, дифенин, димекалин, ß-адреноблокаторы, некоторые антибиотики и др. При этом увеличению ЩЖ способствуют высокое содержание в воде фтора и ее жесткость. Массовый гипотироз на этой почве из-за струмогенной диеты и избытка струмогенов в воде отмечен в Центральной и Юго-Восточной Африке, Колумбии, Чили, а также в других регионах планеты. Так, в Танзании описан особый гипотироз с микседемой, полиневритом и энцефалопатией - болезнь «конзо» [131]. Реформы Петра I, после которых в России с ее йод-дефицитными зонами репа - один из основных средневековых продуктов питания (в русских сказках фигурирует репка!) — уступила место неструмогенной картошке, еще предстоит оценить потомкам как нежданную заботу императора об эндокринологическом здоровье своего народа!

Аутоиммунный тироидит - социальная болезнь современности

В наше время основная причина гипотироза в регионах без дефицита йода - АИТ, описанный впервые ровно век назад, в 1912 г., на острове Кюсю (Япония) Хакару Хасимото (Hashimoto Hakaru, 1881-1934) [101, 140] (рис. 14). ЩЖ при АИТ инфильтрируется Т- и В-лимфоцитами, возникают антитела к ряду ее ау-тоантигенов: тироглобулину, реже - к пендрину, но особенно - к ТПО, что приводит к нарушению синтеза гормонов в ЩЖ. Аутоантитела вырабатываются происходящими из В-лимфоцитов плазматическими клетками. В то же время Т-лимфоциты таких лиц при контакте с тироцитами индуцируют их апоптотиче-скую гибель. Происходит убыль тироцитов, а в ЩЖ образуются скопления лимфоцитов в виде узелков и даже лимфоидные фолликулы. В ответ на это гипофиз выделяет ТТГ, который заставляет оставшиеся тироциты размножаться, что происходит, в зависимости от особенностей каждого клона и его микроокружения, неравномерно. ЩЖ увеличивается, фор -мируется «зоб», причем неоднородный по структуре (в отличие от «диффузного», однородного зоба при болезни фон Базедова): к микрогранулемам (хроническое аутоиммунное воспаление) добавляются истинные узелки регенерации тироцитов. Поэтому Х. Хасимото назвал заболевание «лимфоматозным зобом». Аутоантитела против ЩЖ встречаются и при других ее заболеваниях, и в норме, но в низких

Рис. 14. Хакару Хасимото (1881-1934), описавший в 1912 г. первое клеточно-опосредованное аутоиммунное заболевание человека (АИТ). Фото 1912 г. Источник: дар доктора Хироши Танаки, Университет Кюсю.

титрах. Это - проявление физиологического регуля-торного «здорового» аутоиммунитета. Но в семьях, предрасположенных к АИТ, их титры выше, и они появляются раньше [175]. Одни из этих аутоантител служат, по-видимому, лишь свидетелями иммунопатологических процессов, но другие могут нарушать синтез тироидных гормонов, способствуя развитию болезни - АИТ.

Заболеваемость АИТ с 60-х гг. ХХ в. неуклонно растет [36], составляя львиную долю всех болезней ЩЖ. Чаще поражаются женщины молодого и среднего возрастов (95% случаев) - вплоть до вовлечения 10-15% всей женской популяции! [60, 217]. Видимо, этому способствуют подавляющее действие на аутоиммунитет андрогенов и его стимуляция про-лактином. Нередко АИТ развивается у подростков на фоне предшествующей ювенильной гиперплазии ЩЖ, с которой АИТ патогенетически связан [23, 53]. Так, до 20% подростков с увеличенной ЩЖ имеют АИТ. К АИТ предрасполагает и ЭЗ [17]. Особая группа риска по АИТ - лица с марфаноидным фенотипом и синдромом Марфана, у которых хронически нарушено системное содержание ряда цитокинов, важных для регуляции иммунного ответа. У них ау-тоантитела против ЩЖ в высоких титрах могут выявляться даже в раннем детстве, а АИТ прогрессирует быстрее, чем у лиц с нормальной соединительной тканью [48, 55, 175].

В генетике предрасположенности к АИТ особенно значимы некоторые аллельные варианты генов главного комплекса гистосовместимости, тироглобули-на, ТПО, некоторых регуляторов иммунного ответа, рецепторов витамина D и др. Но твердо установлено [201, 225], что у большинства лиц аутоиммунитет к ЩЖ может усиливаться до патологического уровня и перейти в аутоаллергию лишь под влиянием различных пороговых эпигенетических факторов: например,

при травмах шеи [92], хронических инфекциях [176], при воздействии ионизирующей радиации, при инкорпорации радионуклидов (особенно изотопов йода, избирательно поглощаемых тироцитами) [15, 66]. Все что приводит к потере целостности ЩЖ и к стимуляции аутопрезентации ее антигенов, может индуцировать АИТ. Даже грубая пальпация ЩЖ и неоправданная ее биопсия небезопасны [53, 92]! Важно отметить, что тироглобулин - продукт альтернативного сплайсинга, а первичный транскрипт его гена может по-раз -ному редактироваться в тироците в зависимости от доступности и количества йода (см. выше) [201, 222]. Эта эволюционно сложившаяся особенность нужна для того, чтобы иметь лишний уровень адаптивной эпигенетической регуляции такого важного процесса, как синтез и хранение гормонов ЩЖ. Вариантов ти-роглобулина насчитывают многие десятки. Показано, что именно такие белки с альтернативным редактиро -ванием транскриптов их генов наиболее часто служат объектами аутоаллергии [222].

Злоупотребления йодом в итоге неадекватных йо-допрофилактики и йодотерапии могут провоцировать аутоиммунитет к тироглобулину и другим ау-тоантигенам ЩЖ [10, 40, 51. 54, 56, 92, 116, 201, 224]. Провокаторами аутоаллергии к ЩЖ могут быть персистирующие в клетках вирусы и бактерии (ре-тровирусы, вирус гепатита С, вирус Эпштейна-Барр, иерсинии, боррелии), а также токсоплазмы (при наличии антигенов, перекрестно реагирующих с рецепторами антитироидных лимфоцитов) [176, 201]. По новейшим данным, важную роль играет блокада инфекционными агентами, способными к хроническому внутриклеточному персистированию, витамин-Б-зависимых механизмов врожденного иммунитета, не дающая избавиться от антигенной провокации и способствующая активации адаптивного иммунитета к патогенам в условиях антигенной мимикрии. Достигаемая фармакологическими агентами реактивация рецепторов витамина Б (как указывалось выше, чувствительных к высоким дозам тироидных гормонов), способствует излечению АИТ [176]. В то же время показано, что вакцинация БЦЖ и некоторые перенесенные острые инфекции и инвазии скорее препятствуют развитию аутоиммунных тиропатий, которых гораздо больше в популяциях с минимальной инфекционной заболеваемостью [201]. Физиологические аутоиммунные процессы нарастают до степени патологической аутоаллергии к ЩЖ под влиянием широко применяемых иммуностимуляторов - интерферонов (особенно - а и у), ин-терлейкинов (ИЛ-2), колониесимулирующих факторов (GM-CSF) [201, 224]. Итальянский патофизиолог Джан-Франко Боттаццо [86] показал, что интерфе-роны и другие иммуностимуляторы (как и избыток йода!) способствуют экспрессии на поверхности ти-роцитов белков главного комплекса гистосовмести-мости (ГКГС) II класса, которые являются важными регуляторами силы и репертуара иммунных ответов организма. Под их влиянием тироциты, не будучи конституциональными антиген-представляющими клетками, начинают продуцировать белки ГКГС II класса, что ведет к презентации лимфоцитам их соб -ственных антигенов и к аутоаллергии, а в итоге ЩЖ себя «подставляет под удар».

Если в ЩЖ был запущен аутоаллергический процесс, то иммунная система с помощью аутоантител

и аутореактивных лимфоцитов в течение всей последующей жизни индивида «воюет» с собственной ЩЖ. Рано или поздно число тироцитов уменьшается, в ЩЖ формируется фиброз, наступает явный гипо-тироз [36].

Патогенез тиропатий

Гипотироз и гибель клеток

Гипотироз повсеместно вызывает симптомы, связанные с задержкой обновления клеток, в частности, в эпидермисе, что не случайно, поскольку гормоны ЩЖ имеют самое прямое отношение к регуляции за -программированной гибели клеток.

Еще в середине 1970-х гг. А.Ш. Зайчик показал, что гипотироз замедляет скорость запрограммированной атрофии коры надпочечников после удаления гипофиза [19, 224]. В настоящее время процессы запрограммированной гибели клеток, лишенных ростового фактора, зависимость которых от гормонов ЩЖ он первым продемонстрировал, принято называть «апоптозом по умолчанию».

Конечная дифференцировка самых разных клеток, включая эпидермис, нейроны и лимфоциты, завершается именно апоптозом. Зависимость его скорости в ЦНС от гормонов ЩЖ подтверждена [192]. Это позволяет говорить о нарушении запрограммированного формирования нейронных популяций при развитии мозга как одной из основных причин раннего гипотироидного слабоумия. Становятся понятными некоторые проявления гипотироза (например, геродерма) как результат нарушения самообновления популяций клеток. Так как жизнь аутореактив-ных лимфоидных клеток в норме также завершается апоптозом [21], то можно полагать, что характерное для аутоиммунного поражения ЩЖ расширение спектра и увеличение тяжести аутоаллергии зависит не только от избытка пролактина, стимулирующего аутоиммунитет [28, 55], но и от нарушения апоптотического устранения аутореактивных клонов при гипотирозе [96]. При гипотирозе мы добивались значимого снижения титров различных (в том числе, экстратироидных по специфичности) аутоантител не иммунодепрессантами, а гормонами ЩЖ, не обладающими иммунодепрессорным эффектом. Имеется и прямое экспериментальное подтверждение зависимости апоптоза Т-лимфоцитарных клонов от гормонов ЩЖ [159].

Гипотироз и репродуктивные функции

У девушек с гипотирозом часто нарушаются месячные (до аменореи), у юношей задерживается половое развитие, могут отсутствовать поллюции. Воз -никает безразличие к противоположному полу. Это отметил еще Н.А. Шерешевский: «особенно интересно резкое падение полового влечения, доходящее до полного отвращения к сексу» [70]. Как уже упоминалось выше, это вызвано тем, что при гипотирозе всег -да возрастает продукция не только ТТГ, но и другого аденогипофизарного гормона - пролактина, который так же, как и ТТГ, реагирует на тиролиберин (имеющий свойства пролактолиберина). Пролактин вызывает состояние, подобное статусу кормящей матери, при котором секреция гонадотропинов подавлена, а зачатие невозможно. К тому же женщин пролактин, в силу стимуляции им стероидогенеза в сетчатой зоне коры надпочечников, отчасти маскулинизирует, а

мужчин - из-за развития гинекомастии - феминизирует. Поэтому гипотироз и вторичная гиперпролак-тинемия - ведущие на сегодня причины женского и мужского бесплодия [28, 97]. Интересно, что аналогичная проблема известна и в зоологии: А. Milews-Ы полагает, что обеспеченность йодом и адекватная функция ЩЖ - лимитирующий фактор размножения в популяциях африканского слона и китайской панды [160-161]. В нашей практике число детей, рожденных после лечения гормонами ЩЖ в семьях пациентов с АИТ, много лет безуспешно лечивших бесплодие всеми другими методами, включая экстракорпоральное оплодотворение, уже перевалило далеко за сотню [28].

Мы полагаем, что высокая частота гипотироза и ги-перпролактинемии может быть также одной из причин расстройств сексуальной ориентации у современной молодежи, употребляющей наркотики и прочие психотропные средства, стимулирующие продукцию пролактина. Вторичная гиперпролактинемия создает при гипотирозе порочный круг, «подстегивая» ауто-аллергический процесс. Данное иммуноэндокринное звено патогенеза АИТ впервые было выявлено нами [28, 97]. Таким образом, гормоны ЩЖ, взявшие на себя у древних животных ряд функций, обеспечивающих размножение, метаморфоз и онтогенез, тесно связаны и с репродукцией человека.

Гипотироз и преждевременное старение

Еще в XIX столетии упоминавшийся выше Виктор Хорсли первым обратил внимание на сходство изменений кожи при старении и микседеме. В развитие этого наблюдения в 1911 г. австрийский терапевт Ар -нольд Лоран (А. Lorand) связал старение с угасанием функций ЩЖ [152]. По свидетельству редакции «Бюллетеня Гериатрического центра Университета Сент-Луиса», гормоны ЩЖ - существенный компонент эндокринного «фонтана юности» [110], поскольку среди лиц старше 80 лет характерно повышение уровня ТТГ, и не менее 5% лиц, доживших до этого возраста, имеют явный гипотироз. С возрастом развивается относительная резистентность к действию гормонов ЩЖ на отдельные метаболические процессы, в частности, это касается обмена липопротеидов, патогенетически связанного с развитием главного ге -риатрического недуга - атеросклероза [166].

Наши многолетние исследования показали, что АИТ и связанный с ним гипотироз служат важным фактором риска развития раннего метаболического синдрома и способствуют трансформации в него некоторых распространенных подростковых заболеваний (синдром Симпсона-Пейджа), особенно, у лиц марфаноидного фенотипа [48, 55]. В связи с этим в клинической практике мы успешно используем гормоны ЩЖ, чтобы затормозить и даже обратить вспять развитие симптомов преждевременного пато -логического старения, характерных для пациентов с АИТ и ранним метаболическим синдромом [96, 97]. В этой связи внимание привлекает зависимость экспрессии сиртуинов от тироидных гормонов и структурно схожего с ними ресвератрола [111]. С другой стороны, ресвератрол через сиртуины активирует экспрессию в ТТГ аденогипофизе, функцию ЩЖ и захват ею йода [107]. Эти данные подтверждают то, что профилактика и адекватное лечение йоддефицитных и аутоиммунных заболеваний ЩЖ может быть в ге-

риатрии средством предупреждения патологического старения.

Психосоматические аспекты тиропатий

При АИТ долгие годы функция ЩЖ частично сохраняется, поэтому явная микседема (болезнь Галла), ныне встречается редко (рис. 15-16). Однако во всех случаях гипотироза присутствуют типичные жалобы, описанные выше. Важно подчеркнуть, что один из постоянных симптомов любого гипотироза - изменения психики. Гипотироз и депрессия «идут рука об руку». У некоторых пациентов на фоне АИТ описана даже новая болезнь, связанная с прогрессирующим гипотирозом, церебральным иммуноком-плексным васкулитом и прямым влиянием некоторых аутоантител (к нейроноспецифической енолазе) на мозг - энцефалопатияХасимото [75, 89, 156, 164]. Возникают быстрая утомляемость, замедление процессов высшей нервной деятельности, медлительность и персеверация мышления и речи, снижение памяти, утрата навыков и способностей, нарастают адинамия, акинезия [77, 188]. Иногда адинамия напо -минает ступор, развиваются астенический синдром и картина органического слабоумия [18, 34, 39, 46, 53, 63]. В коре головного мозга доминируют тормозные процессы. Гипотироз ускоряет развитие нейродеге-неративных заболеваний (особенно при сочетании АИТ с синдромом Дауна и болезнью Альцгеймера).

Наши совместные исследования с учеными Университета Кюсю (Япония) выявили большое значение

Рис. 15.* Гипотироз (болезнь Галла) в исходе АИТ. Больная К-ва, 60 лет. До лечения (слева) и через 6 мес. лечения тироидными гормонами. Собственное наблюдение.

Рис. 16.* Выраженная микседема конечностей (болезнь Галла). Собственное наблюдение. * Рисунки в полноцветном исполнении доступны в электронной версии статьи (pdf).

гормонов ЩЖ в фагоцитарном поведении микроглии, которая при этих заболеваниях играет ключевую роль [199]. У глии обнаружена способность к трансформации тироидных и стероидных регуляторов функций нейронов, в том числе - при явлениях длительного потенцирования и запоминания [118].

При тяжелом гипотирозе возможны психозы с агрессивностью. Детальное медицинское описание «микседематозного безумия» оставил классик британской медицинской литературы Ричард Эшер (Asher R., 1912-1969) [77]. В 1881 г. специальная комиссия Лондонского терапевтического общества опубликовала результаты обследования 109 больных микседемой, у которых в 50% случаев были обнаружены тяжкие психические расстройства: делирий, бред, галлюцинации, депрессия и др. [183]. Поэтому, наверное, так блестяще и образно описал картину психоза у заболевшего гипотирозом валлийского шахтера Имриса в романе «Цитадель» британский врач-писатель Арчибальд Джозеф Кронин (1896-1981) [25], несомненно, знакомый с этой публикацией. Ныне интерес к этому только нарастает, что показано в обзоре Т. В. Хайнриха и Г. Грэма (Heinrich Th. W., Grahm G.) [126], утверждающих: «несомненно, тироидные гормоны играют важную роль в регуляции настроения, познавательной деятельности и поведения». Не удивительно, что лица с гипотирозом нередко ошибочно попадают не к эндокринологу, а к психиатру, но психотропные средства и антидепрессанты при гипотирозе не дают должного эффекта и даже не показаны: ведь некоторые из них (литий, нейролептики, ингибиторы моноа-миноксидазы) способствуют гипотирозу [83, 200]. А вот своевременное лечение гипотироза гормонами ЩЖ может полностью нормализовать психику таких больных. Поэтому врачи любой специальности и, особенно, психиатры должны помнить о том, что у каждого пациента есть гормоны ЩЖ, рецепторы к которым имеются и в ЦНС [46].

Первооткрыватель гипофизарно-тироидного сервомеханизма и автор термина «тиростат», ученик основоположника биокибернетики У. Б. Кеннона (Cannon Walter Bradford, 1871-1945) Ральф Хоскинз (Hoskins R.G., 1880-1964) именно на материалах исследований лиц с расстройствами ЩЖ первым сфор -мулировал эндокринологический подход в психосоматике так: «Если беспристрастно рассмотреть соотношение разума и тела, то надо придать важное значение гормонам как определяющим факторам личности. Но также, к несчастью, правда и то, что компетентных психологов мало привлекает эндокринология как поле для серьезной работы, а эндокринологи чураются нематериальных активов психологии. В результате одна из основополагающе значимых глав эндокринологии, в значительной мере, остается еще не написанной» [129].

Патогенное и саногенное действие йода

Выше уже отмечалось, что в последние годы важную роль в развитии АИТ стали отводить именно йоду. Точка зрения, ныне представленная даже в СМИ [11], восходит к экспериментам первооткрывателя аутоиммунной природы тироидита Хасимото - Ноэля Роуза [186]. Доказано, что чрезмерное поступление в ЩЖ йода, влияя на альтернативный сплайсинг ти-роглобулина, презентацию аутоантигенов, и в силу

действия целого ряда других механизмов может индуцировать развитие АИТ [40, 155, 201, 224].

Йод способствует развитию АИТ у предрасположенных к аутоаллергии мышей линии NOD [87, 186]. У лиц, принимающих амиодарон (кордарон), высокоэффективное средство от аритмий сердца, часто развиваются аутоиммунные тиропатии [201], так как в каждой его таблетке содержится годовая (!) потреб -ность в йоде [41, 174]. АИТ в районах без дефицита йода встречается значительно чаще, чем в йод-дефицитных, особенно у лиц, предрасположенных к аутоаллергии, так как растет иммуногенность насыщенного йодом тироглобулина [87, 92, 201, 224].

Еще в конце XIX в. было обнаружено, что применение йода при патологии ЩЖ может приводить не к улучшению, а к ухудшению ее функции (см. выше). В середине XX в. описан эффект Вольффа-Чайкова (Wolff J. and Chaikoff I.L., 1902-1966) [219] или «ускользание ЩЖ от влияния йода». При избытке йодидов происходит угнетение йодид-натриевого котранспор-та, сменяемое его мощной реактивацией. Это наблюдается не только в эксперименте, но и у человека. У восприимчивых лиц йод может даже вызвать острый гипотироз. Не случайно АИТ впервые был описан Ха-кару Хасимото именно на острове Кюсю - регионе с традиционно высоким потреблением морских водорослей и с богатейшими залежами минералов йода. Следует считаться как с мнением выдающегося канадского ученого Роберта Вольпе (Volpe R., род. 1926) [10] о том, что «возросшее потребление йода за последние десятилетия почти наверняка играет основную роль в увеличении частоты АИТ», так и с новейшими руководствами, признающими первостепенную значимость в развитии АИТ йодного фактора [201].

Выясняя значение избыточного потребления йода в дисфункции ЩЖ, мы проанализировали уровни Т3, Т4 и ТТГ у пациентов с АИТ, которые на фоне компен -сированной функции ЩЖ преднамеренно (по совету несведущих врачей или обывателей) либо случайно употребляли йод в виде лекарств, йодсодержащих пищевых продуктов, БАДов, йодных полосканий, кожных аппликаций («йодных сеток»), обертываний морскими водорослями. Контрольную группу составили также страдавшие АИТ лица, которые к подобным средствам и процедурам не прибегали. У больных с АИТ, принимавших йод, в сравнении с контрольной группой снизились уровень Т4 в крови (до 75,5±4,2 нМ/л при 114,3±1,6 нМ/л в контроле, р<0,001) уровень Т3 (до 1,80±0,18 нМ/л при 2,09±0,04 нМ/л в контроле, р<0,05), а уровень ТТГ вместо ожидаемого (в силу отрицательной обратной связи) прироста, парадоксальным образом падал — иногда до неопределяемых значений, составив в среднем лишь 0,05±0,02 мкЕд/мл при 2,06 ± 0,05 мкЕд/мл в контроле (р<0,001). Следовательно, у лиц, страдающих АИТ и на этом фоне подвергавшихся йодной нагрузке, йод подавлял продукцию тироидных гормонов с нарушением физиологического сервомеханизма, связывающего ЩЖ и аденогипофиз [49, 56] (Рис. 17). У отдельных больных при злоупотреблении йодом развивалась микседема. Эти данные подтверждают роль йодной перегрузки как фактора риска АИТ. Поэтому лицам с АИТ дополнительное «йодирование» нежелательно.

Йодная токсичность не сводится к провокации поражений ЩЖ. Организм человека весьма чувствите -

Рис. 17. Функция гипофизарно-тироидной системы у здоровых лиц, больных АИТ с йодной нагрузкой и больных АИТ без таковой (* помечает p<0,05 с контролем). Собственные данные [49].

Рис. 18. Случаи йододермы после употребления внутрь ламинарии. Собственные наблюдения. * Рисунки в полноцветном исполнении доступны в электронной версии статьи (pdf).

лен к йоду и его солям. Наиболее токсичен элементар -ный йод. Йодиды менее ядовиты. При хроническом отравлении парами йода и его соединениями (йодиз-ме) возникают слезотечение, насморк, кашель (пенд-рин-зависимая симптоматика!), слюнотечение, тошнота, рвота, головные боли, угревая сыпь. В коже йод стимулирует презентацию антигенов и, будучи гаптеном, может вызвать йодный дерматит - йодо-дерму [31, 45, 50, 109, 162] (рис. 18). Тяжелая форма йододермы описана в 1894 г. немецким дерматоло-

гом П.Г. Унной (Unna Paul Gerson, 1850-1929), первооткрывателем плазматических клеток и создателем кремов "Nivea". Йододерма может возникать даже от малых доз йода при повышенной к нему чувствитель -ности. Типичная форма йододермы - йодистые угри (акне). Их подростки по незнанию усердно обрабатывают именно йодом, не подозревая о возможных последствиях такого «лечения» [53]. Могут быть сыпи (на лице, шее, конечностях, реже — на туловище и волосистой коже головы) типа крапивницы, краснухи, коревой и скарлатинозной экзантемы, рожистого воспаления, пузырчатки, пурпуры, экземы. узловатой эритемы. Глаза поражаются редко. После отмены йода и йодидов йододерма постепенно исчезает. Смертельные исходы редки. При отравлении свободным йодом выдыхаемый воздух пахнет им, окраска языка и слизистых рта бурая, во рту и в пищеводе — жжение, наблюдаются слюнотечение, головная боль, отек гортани, носовые кровотечения, сыпь, в моче — белок и гемоглобинурия, надолго остается слабость [31, 42, 109, 162].

Для препаратов элементарного йода характерно местное раздражающее воздействие на ткани. В высоких концентрациях они вызывают прижигающий эффект за счет способности йода денатурировать тканевые белки. Под воздействием йода нарастают процессы диссимиляции. При всасывании препараты йода наиболее выраженное влияние оказывают на функцию ЩЖ. В малых дозах (препарат «Ми-кройод») они тормозят функцию ЩЖ, а в больших — стимулируют. При повышенной чувствительности к йоду с участием комплексов йода как гаптена с био -полимерами организма (носителями) возникают анафилактические реакции (крапивница, отек Квинке и др.). Тяжелые аллергические реакции на йод возможны при злоупотреблении продуктами и лекарствами, богатыми йодом и его соединениями [31, 42, 49]. Возможны и неиммунозависимые аллергоидные реакции, вызванные прямым эффектом йода (например, неатопическая бронхиальная астма от его паров). В тяжелых случаях при приеме йода внутрь и даже йодистой ирригации ран может развиться токсико-аллергический шок [104]: острая недостаточность кровообращения, лихорадка, гематурия, возбуждение, а затем — угнетение центральной нервной системы, отек гортани, вздутие легких, рвота коричневыми или голубыми массами, последнее — если в желудке одновременно с йодом находились крахмал-содержащие продукты.

Препараты с высвобождением йода (повидон, йодоформ), оказывают действие только при контакте с тканями и микроорганизмами, вызывающими восстановление йода до элементарного. Все соединения йода в других степенях окисления не обладают ни биоэффектами, ни цветностью [29]. Йодиды вообще не бактерицидны [42].

Органические соединения с прочно связанным йодом используется в рентгенодиагностике, так как тяжелые ядра атомов йода не пропускают рентгеновские лучи (йодолипол, билитраст, билигност, ве-рографин, кардиотраст, йопагност, омнипак), а также в радиологии (бенгал-роз1131 и др.) [42], что важно помнить в плане возможных тироидологических осложнений у получавших их пациентов.

Накопление йода в сифилитических гуммах способ -ствует их размягчению и рассасыванию, что экспе-

риментально показал нобелевский лауреат П. Эрлих (Ehrlich Paul, 1854-1915) [71].

На заре кардиологии йод применялся в лечении атеросклероза (порошок ламинарии, препараты «Каль-цийод» или «Сайодин»). Противопоказаниями для применения йода служат туберкулез легких, заболевания почек, гемостазопатии, беременность, некоторые кожные заболевания (особенно гнойничковые -пиодермии, фурункулез) и гиперчувствительность к йоду. Йодистый калий выпускается в виде таблеток «Антиструмин», которые используются для профилактики ЭЗ [32] и предупреждения инкорпорации ра -диоактивных изотопов йода [193]. Йодинол - соединение йода с поливиниловым спиртом - замедляет выделение йода, удлиняет его действие на организм, уменьшает его раздражающий эффект и используется при тонзиллитах, обработке ран, язв, инфицированных ожогов [29]. Детям до 5 лет препараты йода не назначают [42].

Йодная профилактика и «йодное лобби»

В наше время населению с помощью явной и скрытой рекламы порой навязывается потребление йода без учета в нем истинной потребности [11, 13, 45, 73]. Всем, даже при заболеваниях ЩЖ, рекомендуют ежедневно принимать «Йодомарин», «Йод-актив», синий йод16 и др. Это может явиться причиной нарастания частоты АИТ и, соответственно, гипотироза буквально со школьной скамьи, когда особенно злоупотребляют «Йодомарином» или «Йод-активом» из-за рекламы, сулящей повысить с их помощью умственные способности у детей. Вызывает озабоченность и нынешняя мода на японскую кухню. Ведь Япония - «родина» АИТ. Высокая частота АИТ, который, по данным аутопсии, уже в 1962 г. имели 1015% британок, погибших от случайных причин [217], требует особого отношения к рекомендациям поголовного «йодирования» населения России. Поэтому решение выпускать в России лишь йодированную соль, которое время от времени лоббируется в органах власти, было бы крайнее удивительным [2, 11, 14-15, 27]. Подобные меры могут быть только экологически строго районированными и индивидуализированными. Следует прислушаться к мнению одного из ведущих российских эндокринологов - профессора М.И. Балаболкина:

«На территории России степень тяжести йодного дефицита неодинакова. Даже в тех районах, которые в течение многих лет считались эндемичными по зобу, необходимы повторные исследования для подтверждения степени выраженности йодной недостаточности, и только с учетом этих данных должна быть разработана стратегия и тактика профилактических и лечебных мероприятий» [2].

Неоспорима эффективность лечения йодом больных ЭЗ [14, 91, 115]. Однако далеко не вся Россия эндемична по зобу. Развитие ЭЗ невозможно в приморских районах, где почва и воды более богаты йодом. Санкт-Петербург, в частности, йоддефицитным не является. Еще пионер йодной профилактики О.В. Николаев

16 На одном из таких рекламных сайтов авторы с изумлением обнаружили обширные несанкционированно заимствованные фрагменты своей статьи 2005 г. [45], дополненные апологией синего йода и выдаваемые канд. биол. наук А.А. Мальцевым за собственное произведение: http://siniy-yod.ru/down/JOD_Problemy_ego_difecita_i_primenenija.pdf. (дата доступа: 27.08.2012)

отмечал: «...следует указать на очаги эндемического увеличения ЩЖ в отдельных [курсив наш] районах Ленинградской области (Тихвин и др.).» [32]. Включающая побережья 13 морей Россия едва ли может быть, вопреки заявлениям в некоторых ангажированных СМИ [11, 13], «страной гипотироидных кретинов»

В СССР с его тщательно разработанной, разумно районированной йодной профилактикой никому не приходило в голову без разбора потчевать антистру-мином поголовно всех жителей страны, особенно лиц из так называемых «организованных контингентов» (дети) [1, 32]. Даже власти социалистического общества, которое современные историки описывают как царство несвободы, не навязывали йодированную соль сплошь всем гражданам. Откуда же вдруг появилась такая умопомрачительная потребность в йоде? Ведь в результате распада СССР страна лишилась обширных йоддефицитных районов Средней Азии, Кавказа, Полесья и Карпат, а новых уж никак не приобрела. К сожалению, после 1991 г. в России была практически разрушена нормативно-законодательная база проведения йодной профилактики, а усердную «заботу» о ликвидации ЭЗ взяли на себя далекие от научной медицины расторопные фирмы17.

Между тем, доказано, что поголовное употребление йодированной соли уже привело к росту в ряде регионов пораженности не йоддефицитными болезнями ЩЖ [97, 201]. Этот путь прошла, в частности, страна морских побережий Греция, где именно изме -нение «йодной среды» под влиянием бесконтрольного массового применения йодных добавок привело к патоморфозу заболеваний ЩЖ: от превалирования ЭЗ в горных районах - к массовому АИТ; этот печальный результат проанализирован греческими эндокринологами, и нам ни к чему этот опыт повторять [116]. Массовое (и часто несвоевременное) бесконтрольное употребление йодидов после аварии на ЧАЭС оказалось в перспективе не менее вредоносным для нее, чем воздействие радионуклидов, что мы проследили в ходе 20-летних наблюдений за миг -рантами из зоны Чернобыльской аварии [45, 50, 51, 54, 56, 66, 67]. В мире уже проведены обстоятельные исследования о последствиях злоупотребления йодом [4, 10, 69, 87, 91, 201].

17 Вот характерный пример [13]: «.практически на всей территории нашей страны. йододефицит - нам в организме не хватает йода. В результате многие дети рождаются с умственными и физическими отклонениями, страдают кретинизмом. При таком раскладе лет через 50 Россия в прямом смысле слова рискует превратиться в страну дураков. Решить эту проблему можно очень просто - использовать в пищу йодированную соль. Этой проблемой в нашей стране занимается чемпион мира по шахматам А.Е. Карпов» (?! - примечание авторов). Небывалый упадок результатов отечественных шахматистов должен был бы волновать гроссмейстеров гораздо больше. Или в их провале на шахматной олимпиаде 2011 г. виноват тоже йодный дефицит? В Индии и Болгарии доля йоддефицитных районов намного больше, чем у нас, тем не менее, и индус Вишванатан Ананд, и болгарин Веселин Топалов оспаривали шахматную корону, принадлежавшую ранее отечественным гроссмейстерам. Уверены, что великий шахматист, чье имя всуе упомянуто в газете, не имеет к созданию цитированной статьи прямого отношения.

Не всегда, конечно, и масс-медиа столь ненаучны и необъективны. Заслуживает внимания и нашей поддержки экспертное мнение Т. Тихомировой, приведенное в широкой печати [27]:

«...В стране уже не осталось человека, который добровольно не прошел бы йодопрофилактику в виде витаминных комплексов, БАДов или регулярного поглощения йодированной соли и продуктов с ней... В общем, вся общественность в курсе: без йода и щитовидка не работает, и вообще станешь дурачком... А так ли безвреден сам йод? По статистике, дефицит гормона ЩЖ (имеются в виду случаи, когда уже требуется лечение) связан с грубым дефицитом йода лишь в 5% случаев. А в России профилактика йододефицита — массовая! ...массовый и бесконтрольный прием йода в качестве профилактики увеличивает риск аутоиммунных заболеваний... в регионах с успешно побежденным дефицитом йода резко выросла заболеваемость АИТ... 30 лет назад в Греции примерно у 60% подростков обнаружили зоб, связанный с нехваткой йода. Ввели профилактику. Зоба стало в 5 раз меньше. Но зато теперь резко возросло число подростков с диагнозом АИТ. В отделениях эндокринологии детских больниц регулярно оказываются дети — жертвы родительского желания сделать их самыми умными... А вот известная самодиагностика — намазать кожу йодом на руке и смотреть, как быстро он всосется (если за 1—3 часа, то у вас вроде как йододефицит), — не работает! ... Однажды я случайно капнула йодом себе на ботинок — пятно исчезло за пару часов. Щитовидки у ботинка не было: я проверяла! ... И сейчас начинается обсуждение, не стоит ли пересмотреть необходимость этой самой массовой профилактики? Лет че-рез пять, я думаю, соберутся конференции, подведут итог, ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) выпустит рекомендации прекратить бесконтрольно давать населению йод. Другое дело, когда эти рекомендации примут к сведению в России. И как быстро начнут адекватно реагировать... ».

Конечно, ЭЗ и другие заболевания, вызванные дефицитом йода, представляют собой всемирную медико-социальную проблему. Ослаблять внимание к ним нельзя [13-14, 57, 91, 226]. Но не меньшей проблемой стал и АИТ. Следует помнить мудрое изречение Гиппократа: «Ни насыщение, ни голод и ничто другое не хорошо, если переступает меру природы» [16].

Йод - важный элемент биогеосферы - является для человека и незаменимым другом, поддерживающим здоровье, и опасным патогенным фактором. Каждый год приносит новые данные о роли йода как в Макро -косме, так и в Микрокосме - то есть человеческом организме. Самый тяжелый элемент жизни за 200 лет стал предметом интереса представителей всех наук о природе и человеке - от физиков до психиатров, и интерес к нему не исчерпан.

Литература

1. Абер В.Я. Организация эндокринологической службы. - М. : Медицина, 1972. - 200 с.

2. Балаболкин М.И. Эндокринология. -М. : Универсум, 1998. - 583 с.

3. БолговаИ.В., ШапошниковаИ.А., Фандо Р.А. Таблица Менделеева в живых организмах // Биология. Прил. к газете «Первое сентября». - М. : ИД Первое сентября, 2008. -№ 7. (URL: http://bio.1september.ru/article. php?ID=200800706)

4. Велданова М.В., Скальный А.В. Йод -знакомый и незнакомый. - М. : ОНИКС 21 век, 2001. - 111 с.

5. Вернадский В.И. Геохимия йода и брома. - М. : Наука, 1967. - 240 с.

6. Вернадский В.И. Химические элементы, их классификация и формы нахождения в земной коре / Избр. соч. Т. 1. - М., 1954.

7. Вернадский В.И. Химическое строение биосферы Земли и ее окружения. - М. : Наука, 1987. - С. 242.

8. ВиноградовА.П. Биогеохимия / БСЭ. 3-е изд. - М. : Сов. энциклопедия, 1970. - Т. 3. -С. 329-330.

9. Виноградова И.А. Влияние препаратов «мелатонин» и «эпиталон» на возрастную динамику тиреотропной активности гипофиза и функции щитовидной железы в разных световых режимах// Усп. геронтол. -2009. - Т. 22. - С. 631-638.

10. Вольпе Р. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы // Болезни щитовидной железы (пер. с англ.). / Браверман Л.И. (ред.). - М. : Медицина, 2000. - С. 140-172.

11. Гаврилина С. Как накормить нацию йодом / Санкт-Петербургские ведомости. - Вып. 216. - 16 ноября 2011 г. -URL: http://www.spbvedomosti.ru/print. htm?id=10282382@SV_Articles

12. Ганнушкин П.Б. Клиника психопатий, их статика, динамика, систематика: Избр. труды. - М. : Медицина, 1964. - С. 116-252.

13. Гарматина Ю. Йод против идиотизма нации // Аргументы и факты. - 2004. -№ 16. - С. 20.

14. Герасимов Г.А. Йодирование соли - эф -фективный путь ликвидации йоддефицит-ных заболеваний в России // Пробл. эндо-кринол. - 2002. - Т. 48. - № 6. - С. 7-10.

15. ГерасимовГ.А., ФигеДж. Чернобыль -20 лет спустя // Роль дефицита йода в развитии заболеваний щитовидной железы после аварии на Чернобыльской АЭС / Под ред. Г.А. Мельниченко. - М., 2006. - 32 с.

16. Гиппократ. Избранные книги (пер. с греч.). - М. : Биомедгиз, 1936. - 736 с.

17. Дедов И.И., Юденич О.Н., Герасимов Г.А., Смирнов Н.П. Эндемический зоб. Проблемы и решения // Пробл. эндо-крин. - 1992. - № 3. - С. 6-15.

18. Добржанская А.К. Психические и нейрофизиологические нарушения при эндокринных заболеваниях. - М. : Медицина, 1973. - 192 с.

19. ЗайчикА.Ш. Изменение специфических функций клеток под влиянием антител // Цитология. - 1978. - Т. 20 - С. 1070-1074.

20. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Ч. I. Основы общей патофизиологии. - СПб. : ЭЛБИ-Спецлит, 1999. - 624 с.

21. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Патофизиология. Т. 1. Общая патофизиология с основами иммунопатологии. Изд. 4-е. - СПб. : ЭлБи-СПб., 2008. - 656 с.

22. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Тиротроп-ный гормон и нарушения тироидной функции // Патохимия. Эндокринно-метаболи-ческие нарушения. Изд. 3-е, дополн. и испр. / Ред.: А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. - СПб. : ЭлБи-СПб., 2007. - С. 544-571.

23. Касаткина Э.П., Соколовская В.Н. Гиперплазия щитовидной железы у подростков: патогенез и лечение // Пробл. эндо-крин. - 1988 .- № 2. - С. 38-42.

24. Коломийцева М.Г., Неймарк И.И. Зоб и его профилактика. - М. : Изд-во мед. лит.,1963. - 298 с.

25. Кронин А. Цитадель / Пер. с англ. М. Абкиной. - Вятка : Волго-Вятское книжн. изд-во, 1991. - 336 с.

26. Кулиев Ш.М. Влияние новых йодных удобрений на углеводный обмен в растениях // Микроэлементы в сельском хозяйстве и медицине // Тез. докл. V Всезоюзн. совещан. -Улан-Удэ : Кн. изд-во, 1966. - С. 137-139.

27. КучукА. Нам весной полезен йод... Или все наоборот? // Комсомольская правда. -14 апреля 2010 г. - С. 15.

28. МаксимоваА.В., ПинигинаЮ.И., Стро-ев Ю.И., Чжао Вэньлун, Чурилов Л.П. Ауто-иммунный тироидит Хасимото, гипотироз, пролактин и женская репродуктивная система // Актуальн. пробл. транспортн. мед. -2011. - № 2(24). - С. 122-130.

29. Мохнач В.О. Йод и проблемы жизни. -Л. : Изд-во «Наука», Лен. отд., 1974. - 254 с.

30. Муджикова О.М., Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Соединительная ткань, соматотип и щитовидная железа // Вестник СПбГУ. Серия 11. Медицина. - 2009. - Вып. 2. - С. 35-47.

31. Николаева В. Йод // Большая медицинская энциклопедия, Т. 11. — М. : АО «Сов. энциклопедия», 1930. — С. 670-690.

32. Николаев О.В. Эндемический зоб. -М. : Медгиз, 1949. - 180 с.

33. Пейве Я. В. Руководство по применению минеральных удобрений. - М. : Сель-хозиздат, 1963. - 224 с.

34. Пенчев Ив. (ред.) Ендокринно-обменна диагностика. - София : Медицина и физкул-тура, 1962. - С. 496-500.

35. Перлмен А., СиборгГ.Т. Синтетические элементы. Новая химия. - М., 1959.

36. Петунина Н.А. Клиника, диагностика и лечение аутоиммунного тиреоидита // Пробл. эндокринол. - 2002. — № 6. - С. 16-21.

37. Прибрам К. Языки мозга: экспериментальные парадоксы и принципы нейропси-

хологии / Пер. с англ. М.: Прогресс, 1975. -598 с.

38. Ром-Бугославская Е.С. Эпифиз и щито-видная железа // Вестн. АМН СССР. - 1985. -№ 8. - С. 88-92.

39. Российский Д.М. Зобная болезнь (кретинизм) // В.Д.Шервинский, Г.П. Сахаров. Основы эндокринологии. - Л. : Практическая медицина, 1929. - С. 540-547.

40. Роти Э., Браверманн Л.И. Заболевания щитовидной железы, индуцируемые йодом // Болезни щитовидной железы (пер. с англ.) / Браверманн Л.И. (ред.).- М. : Медицина, 2000. - С. 401-417.

41. Свириденко Н.Ю., ПлатоноваН.М., Мо-лашенко Н.В. Нарушения функции щитовидной железы при приеме амиодарона // Пробл. Эндокринол. - 2002. - № 2. - С. 22-27.

42. Старосельцева Л.К., Бочкарев В.В., Му-ратов В.К., Хесин Я.Е. Йод / Большая медицинская энциклопедия. Изд. 3-е. Т. 9. - М. : «Сов. энциклопедия», 1978. - С. 473-477.

43. Строев Ю.И. Гипокальциемия - красный семафор на рельсах внутренней гармонии // 85 лет на страже здоровья: Матер. юбилейной научно-практической конференции, посвященной 85-летию Дорожной клинической больницы, 24 дек. 1999. - СПб., 1999. - С. 129-132.

44. Строев Ю.И. Новый симптом старой болезни // Тез. Всерос. научн.-практ. конф. «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы», посв. 80-летию со дня рожд. проф. Д.Я. Шурыгина. 17-18 апреля 2003 г., СПб. - СПб. : ВМедА, 2003. -С. 242-243.

45. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Йод и интеллектуальный потенциал России // Медицина - XXI век. - 2005. - № 1 (1). - С. 14-21.

46. Строев Ю.И., Фесенко Ю.А., Чурилов Л.П. Стрессологический подход к дефиниции неврозов, наркоманий и токсикоманий // Мнухинские чтения: Взаимодействие специалистов в области психического здоровья детей и подростков по преодолению агрессивных факторов социальной среды: Конференция, посвященная памяти проф. С.С. Мнухина. - СПб. : ООО «Литография», 2011. - С. 231-236.

47. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Гипокаль-циемия и фобии в клинической картине аутоиммунного тироидита // Сибирский мед. ж. - 2011. - Т. 26, Прил. 1. - С. 239- 240.

48. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Дисплазия соединительной ткани и эндокринная регуляция // Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей / Под ред. Т.И. Ка-дуриной, В.Н. Горбуновой. - СПб. : Элби-СПб, 2009. - С. 493-517.

49. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. О диагностическом значении определения тире-отропного гормона: всегда ли уровень ти-реотропного гормона служит объективным критерием функции щитовидной железы? // Медицина - XXI век. - 2006. - № 4(5). -С. 58-66.

50. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Плюсы и минусы очередной кампании поголовной йодной профилактики в современной России // Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики заболеваний: Труды Мариинск. б-цы (СПб). - 2004. - Вып. III. - С. 101-112.

51. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Спорные вопросы йодотерапии при болезнях щитовидной железы // Материалы I Российского съезда по хронобиологии и хрономедицине с международным участием. - Владикавказ : ИПО СОИГСИ, 2008. - С. 154-155.

52. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Фотопериодизм, щитовидная железа и здоровье // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: Тр. III Всерос -сийской научно-практической конференции с международным участием 25-27 ноября 2008 года. - СПб. : Изд-во Политехн. ун-та, 2008. - С. 272-280.

53. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Эндокринология подростков. - СПб. : ЭлБи-СПб., 2004. - С. 119-207.

54. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Эхо Черно -быля в России: проблемы йодопрофилакти-ки и йодотерапии // Чернобыль: 25 лет спустя: Социально-правовые и медицинские проблемы граждан, пострадавших в радиационных авариях и катастрофах (материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, 8 апр. 2011 г.). - СПб., 2011. - С. 320-322.

55. СтроевЮ.И., Чурилов Л.П., АгаповМ.М., Кононова Ю.А., Каминова О.М.. Садов С.А., Сердюк И.Ю. Клиническая патофизиология ювенильного метаболического синдрома: роль юношеского диспитуитаризма, диспла-зии соединительной ткани и аутоиммунного тироидита // Патол. физиол. эксперим. те-рап. - 2011. - № 3. - С. 3-15.

56. Строев Ю.И., Чурилов Л.П., Кравцова А.А., Добрякова М.В. Йод как патогенный фактор: о йодной профилактике и злоупотре -блении йодом // Бюлл. IV читань iм. В.В. Шд-висоцького, 26-27 травня 2005 року. Мат-ли науков. конф-ii. - Одеса, 2005. - С. 100-101.

57. Талантов В.В. Эндемический зоб. Сущность. Экология и генетика в этиологии. Дефиниция // Пробл. эндокринол. - 1989. -№ 4. - С. 43-46.

58. ТонкихА.К., Бабаев Т.А., Маркова И.А., Ли А.В., Гагельганс А.И. Механизм ауксино-подобного действия тироксина // Физиол. растений. - 1995. - Т. 42. - № 2. - С. 195-200.

59. Федоров А.В., Собенникова М.В. Влияние форм микроудобрений селена, йода и кобальта на урожайность и качество салата при выращивании в условиях гидропоники //Аграрная наука — сельскому хозяйству: сб. статей: в 3 кн. / IV Международная научно-практическая конференция (5-6 февр. 2009 г.). Барнаул : Изд-во АГАУ, 2009. Кн. 2. - С. 186-189.

60. Фелиг Ф., Бекстер Дж.Д., Бродус А.Е., Нромен Л.А. (ред.). Эндокринология и метабо-

Ю.И. СТРОЕВ, л.П. чуРИлОВ

лизм. Т. 1-2. - М. : Медицина, 1985. - 1360 с.

61. Ферсман А.Е. Очерки по минералогии и геохимии. Изд. 2-е. - М. : Наука, 1972. - 192 с.

62. Флоренский П.А., Литвинов Р.И., Брян-цев И.Я. Способ комплексной переработки во -дорослей. А/с СССР / Заявлено 27 марта 1935 г. за № 190231. Опубликовано 31 мая 1937 г. // Филиал РГАНТД. Ф. Р-1. Оп. 13-5. Д. 4036.

63. Целибеев Б.А. Психические нарушения при эндокринных заболеваниях / Ред. Г.В. Морозов. - М. : Медицина, 1966. - 206 с.

64. Чурилов Л.П. Патофизиология обмена важнейших микроэлементов-неметаллов // Патохимия: Эндокринно-метаболические нарушения. Изд-е 3-е / Ред. А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. - СПб. : ЭлБи-СПб., 2007. -С. 457-458.

65. Чурилов Л.П., СтроевЮ.И., Тюкин В.П. Хронобиомедицина и философия русского космизма // Новые технологии в рекреации здоровья населения: Материалы V Научно-практической конференции «Новые технологии в рекреации здоровья населения», Владикавказ, 14-15 декабря 2011 г. - Владикавказ : УРАН ИБМИ ИПО СОИГСИ, 2011. - С. 94-99.

66. Чурилов Л.П., Строев Ю.И., Смирнов В.В., Муджикова О.М., Писарева С.В., Утехин В.И., Цой М.В. Аутоиммунный ти-роидит - актуальная проблема современной эндокринологии // Вестник СПбГУ. Сер. 11. Медицина. - 2006. - Вып. 2. - С. 3-25.

67. Чурилов Л.П., Строев Ю.И., Муджикова О.М. Йод, конституция и аутоиммунный тироидит // Патогенез. - 2006. - Т. 4. - № 4. -С. 15-20.

68. Шарманов Т.Ш., Зельцер М.Е., Ников П.С. Устойчивость к инфекции в условиях хронического дефицита йода в питании. -М. : Медицина, 1983. - 144 с.

69. Шахтарин В.В., Цыб А.Ф., Прошин А.Д. и соавт. Оценка йодной обеспеченности территорий, пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС // Пробл. эн-докринол. - 2002. - № 1. - С. 25-31.

70. Шерешевский Н.А. Миксэдема // В.Д. Шервинский, Г.П. Сахаров. Основы эндокринологии - Л. : Изд-во Практическая медицина, 1929. - С. 239-252.

71. Эрлих П. Матерьялы к учешю о химю-терати. - С.-Петербург : Издаше К. Л. Рик-кера, 1911. - 228 с.

72. Юлес М., Холло И. Диагностика и патофизиологические основы невроэндокрин-ных заболеваний (пер. с венгерск.). - Будапешт : Akademiai Kiado, 1967. - С. 475.

73. Abraham G.E. The History of Iodine in Medicine Part I: From Discovery to Essentiality // Orig. Internist. - 2006. - Ш. 13. - P. 29-36.

74. Ahmed A.M., Ahmed N.H. History of disorders of thyroid dysfunction // East Mediterr. Health J. - 2005. - Vol.11 . - P. 459-469.

75. Arrojo M., Perez-Rodriguez M.M., Mota M. et al. Psychiatric presentation of Hashimoto's encephalopathy // Psychosom. Med. -2007. - Vol. 69. - P. 200- 201.

76. Arroyo-Helguera O., Rojas E., Delgado G., Aceves C. Signaling pathways involved in the antiproliferative effect of molecular iodine in normal and tumoral breast cells: evidence that 6-iodolactone mediates apoptotic effects // Endocr. Relat. Cancer. - 2008. - Vol. 15. -P. 1003-1011.

77. AsherR. Myxoedematous madness // Brit. Med. J. - 1949. - Vol. 2. - P. 555-562.

78. Balázs C, Bokk A, Kiss E. Inhibition of metabolic activity of polymorphonuclear granulocytes by thyroid stimulating antibodies // J. Endocrinol. Invest. - 1992. - Vol. 15. -P. 465-469.

79. Baumann E. Über das normale Vorkommen von Jod in Thierkörper // Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. - 1895. - Bd. 21. - S. 319-30.

80. Bayard O. Über das Kropfproblem // Schweiz. Med. Wschr. - 1923. - Bd. 53. -S. 732-737.

81. Bjorn L.-O. Comment: Evolutionary roots of iodine and thyroid hormones in cell-cell signaling // Integrat. Compar. Biol. - 2010. -Vol. 50. - P. 138-140.

82. Black W.A.P. The seasonal variation in chemical constitution of some of the sublittoral seaweeds common to Scotland. 1. Laminaria cloustoni; 2. Laminaria digitata; 3. Laminaria saccharina and Saccorhiza bulbosa // J. Soc. Chem. Ind. - 1948. - No. 67. - P. 165.

83. Bleuler M. Endocrinologische Psychiatrie. - Stuttgart : Georg Thieme, 1954. - 498 S.

84. Boelen A., Boorsma J., Kwakkel J., Wieland C. W. et al. Type 3 deiodinase is highly expressed in infiltrating neutrophilic granulocytes in response to acute bacterial infection // Thyroid. - 2008. - Vol. 18. - P. 1095-1103.

85. Borst Pauwels G.W.F.H. Iodine as a mi-cronutrient for plants // Plant and Soil. - 1961. -Vol. 14. - P. 377-392.

86. Bottazzo G.-F., Hanafusa T., Pujol-Borrell R., Feldmann M. Role of aberrant HLA-DR expression and antigen presentation in induction of endocrine autoimmunity // Lancet. - 1983. -Vol. 322. - No. 8359. - P. 115-1119.

87. Bournaud C., Orgiazzi J.J. Iodine excess and thyroid autoimmunity // J. Endocrinol. Invest. - 2003. - Vol. 26. - Suppl. 2. - P. 49-56.

88. Boussingault J.B. Recherches sur la cause qui produit le goitre dans les Cordilieres de la Nouvelle-Grenade // Ann. Chim. Phys. - 1833. -Vol. 48. - P. 41-69.

89. Brain L., Jellinek E.H., Ball K. Hashimoto's disease and encephalopathy // Lancet. -1966. - ii. - P. 512-514.

90. Bramham C.R. Local protein synthesis, actin dynamics, and LTP consolidation// Curr. Opin. Neurobiol. - 2008. - Vol. 18. - P. 524-531.

91. Braverman L.E. An adequate iodine intake - the good far outweighs the bad // Europ. J. Endocrinol. - 1998. - Vol. 139. - P. 14-15.

92. Brown T.R., Zhao G., Palmer K.S., Sun-dick R.S. Thyroid injury autoantigen availability, and the initiation of autoimmune thyroiditis // Autoimmunity. - 1998. - Vol. 27. -P. 1-12.

93. Bubnow N.A. Beitrag zu der Untersuchung der chemischen Bestandtheile der Schilddrüse des Menschen und des Rindes // Z. Phys. Chem. - 1884. - Bd. 8. - S. 1.

94. Chatin A. Existence de l'iode dans les plantes d'eau douce. Conséquenses de ce fait pour la géognosie, la physiologie végétable, la thérapeutique et peut-etre pour l'industrie // C. R. Acad. Sci. - 1850. - Vol. 30. - P. 352.

95. Chatin A. Presence de iode dans les eaux pluviales, les plantes des Antilles et des cotes de la Mediterranee //C. R. Acad. Sci. -1853. -Vol. 37. - P. 723-724.

96. Churilov L. P., Stroev Yu. I., Mudzhikova O.M. Ageing, thyroid and autoallergy: new insight into pathogenesis and treatment // Wiener Klin. Wschr. - 2009. - Vol. 121. - No. 7-8 [Suppl. 1]. - P. 70-71.

97. ChurilovL.P., Stroev Yu. I., WenlongZhao. Sanogenic vs pathogenic effect of iodine on the organism and ageing// Int. Conf. Prevention of Age-Related Diseases, Fudan Univ., Shanghai, China, October 28-31, 2009, Abstract book. -Shanghai : EPU Publ., 2009. - P. 50-52.

98. Coindet J.F. Découverte d'un nouveau remède contre le goître // Ann. Chim. Phys. -1820. - V.15 (Ser. 2). - P. 49-59.

99. Courtois B. Découverte d'une substance nouvelle dans le Vareck // Ann. chim. - 1813. -Vol. 88. - P. 304.

100. Crockford S.J. Evolutionary roots of iodine and thyroid hormones in cell-cell signaling // Integrat. Compar. Biol. - 2009 - Vol. 49. -P. 155-166.

101. Csaba G., Németh G. Effect of hormones and their precursors on protozoa -the selective responsiveness of tetrahymena // Compar. Biochem. Physiol. Pt B: Compar. Biochem. -1980. - Vol. 65. - P. 387-390.

102. Curling T.B. Two cases of absence of the thyroid body, and symmetrical swellings of fat tissue at the sides of the neck, connected with defective cerebral development // Medico-Surgical Transact. - 1850. - Vol. 33. - P. 303-306.

103. Darmstaedter E. Aus der Geschichte des Jods und der Jodtherapie // Schweiz. Med. Wschr. - 1932. - No. 62. - S. 98.

104. DAuria J., Lipson S., Garfield J.M. Fatal iodine toxicity following surgical debridement of a hip wound: case report // J. Trauma. -1990. - Vol. 30. - P. 353-355.

105. DiStefano J.J., de Luze A., Nguyen T.T. Binding and degradation of 3,5,3'-triiodothyro-nine and thyroxine by rat intestinal bacteria // Amer. J. Physiol. - 1993. - Vol. 264. - P. 966-972.

106. Dratman M.B., Gordon J.T. Thyroid hormones as neurotransmitters // Thyroid. -1996. - Vol. 6. - P. 639-647.

107. Duntas L.H. Resveratrol and its impact on aging and thyroid function // J. Endocrinol. Invest. - 2011. -Vol. 34. - P. 788-792.

108. Eales J.G. Iodine metabolism and thyroid-related functions in organisms lacking thyroid follicles: are thyroid hormones also vitamins? // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1997. -Vol. 214. - P. 302-317.

109. [Editorial]. Iodine. Monograph // Altem. Med.Rev. - 2010. - Vol. 15 - P. 273-278.

110. [Editorial]. The hormonal fountain of youth // Aging successfully (Bullet. St. Louis Univ. Geriatr. Centre).- 2006. - Vol. 16. -No. 4. - P. 17 (http://aging.slu.edu/newsletters/ assum06.pdf )

111. Engel N., Mahlknecht U. Aging and anti-aging: unexpected side effects of everyday medication through sirtuin1 modulation // Int. J. Mol. Med. - 2008. - Vol. 21. - P. 223-232.

112. Falta W. Die Erkrankungen der Blutdrüsen. 2 Auflage. - Berlin und Wien : Julius Springer Verlag, 1928. - 568 S.

113. Fellenberg T. Untersuchungen über das Vorkommen von Jod in der Natur. I. // Biochem. Ztschr. - 1923. - No. 139. - S. 371.

114. Fernández-Lamo I., Montero-Pedrazue-la A., Delgado-García J.M. et al. Effects of thyroid hormone replacement on associative learning and hippocampal synaptic plasticity in adult hypothyroid rats // Eur. J. Neurosci. - 2009. -V. 30. - P. 679 - 692.

115. Fernando R., Atkins S., RaychaudhuriN., Lu Y., Li B., Douglas R.S., Smith T.J. Human fibrocytes coexpress thyroglobulin and thyro-tropin receptor // Proc. Natl Acad. Sci. USA. -2012. - Vol. 109. - P. 7427-7432.

116. Fountoulakis S., Philippou G., Tsatsou-lis A. The role of iodine in the evolution of thyroid disease in Greece: from endemic goiter to thyroid autoimmunity // Hormones (Athens). -2007. - Vol. 6. - P. 25-35.

117. Furtmüller P.G., Burner U., Obinger C. Reaction of myeloperoxidase compound I with chloride, bromide, iodide, and thiocyanate// Biochemistry. - 1998. - No. 37(51). - P. 17923-17930.

118. Garcia-Segura L.M., Chowen J.A., Naf-tolin F. Endocrine glia: roles of glial cells in the brain actions of steroid and thyroid hormones and in the regulation of hormone secretion// Front. Neuroendocrinol. - 1996. - Vol.17. -P. 180-211.

119. Gilbert M.E. Alterations in synaptic transmission and plasticity in area CA1 of adult hippocampus following developmental hypothyroidism // Brain Res. Dev. Brain. Res. -2004. - Vol. 148. - P. 11-18.

120. Gilmour J.D., Whitby J.A., Turner G. Comparative iodine geochemistry of Earth and Mars: a possible biomarker? / / Lunar Planet Sci. Conf. XXX - 1999. - Abstr. 1661.

121. Gross J., Pitt-Rivers Rosalind. 3:5:3'-Tri-iodothyronine. 1. Isolation from thyroid gland and synthesis // Biochem. J. - 1953. - Vol. 53. -P. 645-652.

122. Gull W.O. On a cretinoid state supervening in adult life in women // Transact. Clin. Soc. Lond. - 1873. - Vol. 7. - P. 180-185.

123. HardefeldtP.J., Eslick G.D., Edirimanne S. Benign thyroid disease is associated with breast cancer: a meta-analysis // Breast Cancer Res. Treat. - 2012. - Vol. 133. - P. 1169-1177.

124. Harrington C.R., Barger G. Constitution and synthesis of thyroxine // Biochem. J. -1927. - Vol. 21. - P. 169-181.

125. Hashimoto H. Zur Kenntnis der lympho-matösen Veränderung der Schilddrüse (Struma lymphomatosa) // Archiv Klin. Chir. (Berlin). -1912. - Bd. 97. - S. 219-250.

126. Heinrich Th. W., Grahm G. Hypothyroidism Presenting as Psychosis: Myxedema madness Revisited // J. Clin. Psychiatry. - 2003. -Vol. 5. - P. 260.

127. Hnikova O. Rust u deti s poruchou funkce stitne zlazy //Cas. Lek. Cesk. - 1995. -T. 134. - C. 170-172.

128. Horn G. Learning, memory and the brain // Indian J. Physiol. Pharmacol. - 1991.-Vol. 35. - P. 3-9.

129. Hoskins R.G. An endocrine approach to psychodynamics // Psychoanal. Q. - 1936. -Vol. 5. -P. 87-107.

130. Hoskins R.G. The thyroid-pituitary apparatus as a servo (feed-back) mechanism // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1949. - Vol. 9. -P. 1429-1431.

131. Howlett W.P., Brubaker G.R., Mlingi N., Rösling H. Konzo, an endemic upper motor neuron disease studied in Tanzania // Brain. -1990. - Vol. 113. - P. 223-235.

132. Hunziker-Schild H. Der Kropf, Eine Anpassung An Jodarme Nahrung. - Bern : A. Franke Verlag, 1915.

133. Hutchison R. The chemistry of the thyroid gland and the nature of its active constituents // J. Physiol. - 1896. - Vol. 20. - P. 474-496.

134. Johanson K.J. Iodine in soil. Technical report. TR-OO-21. Uppsala :Svensk karn-branslehantering AB., 2000. - 45 p. URL: http://193.235.253/upload/publications/pdf/TR-00-21webb.pdf

135. Johnson LG. Thyroxine's evolutionary roots // Perspect. Biol. Med. - 1997. - Vol. 40. -P. 529-535.

136. Joseph G., Hannon H. Teratogen update: Iodine deficiency, a community teratogen // Teratology. -1997. - Vol. 55. - P. 389-405.

137. Kalsbeek A, Fliers E., Franke A.N. et al. Functional connections between the suprachi-asmatic nucleus and the thyroid gland as revealed by lesioning and viral tracing techniques in the rat // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141. -P. 3832-3841.

138. Kelly F.C. Iodine in medicine and pharmacy since its discovery - 1811-1961 // Proc. R. Soc. Med. - 1961. - Vol. 54. - P. 831-836.

139. King T.W. Observations on the thyroid gland // Guy's Hosp. Rep. - 1856. - Vol. 1. - P. 429-447.

140. Klebanoff S.J. Iodination of bacteria: a bactericidal mechanism // J. Exp. Med. - 1967. -Vol. 126. - P.1063-1078.

141. Klebanoff S.J, Green W.L. Degradation of thyroid hormones by phagocytosing human leukocytes // J. Clin. Invest. - 1973. - Vol. 52(1). - P. 60-72.

142. Klieverik LP, Kalsbeek A, Fliers E. Auto -nomic innervation of the thyroid gland and it's functional implications. // Online-J. Europ. Thyroid Assoc. - 2005. - issue dec. Available from: www.hotthyroidology.com/editorial 152 .htm.

143. Knudsen N., Bülow I., Laurberg P. et al. Parity is associated with increased thyroid volume solely among smokers in an area with moderate to mild iodine deficiency // Europ. J. Endocrinol. - 2002. - Vol. 146. - P. 39-43.

144. Kobayashi K., Ponnamperuma C. Trace elements in chemical evolution // J. Origins Life Evol. - 1985. - Vol. 16. - P. 41-55.

145. Koibuchi N, Fukuda H., Chin W.W. Promoter-specific regulation of the brain-derived neurotropic factor gene by thyroid hormone in the developing rat cerebellum // Endocrinology. - 1999. - Vol. 140. - P. 3955-3961.

146. Küpper F.C., Carpenter L.J., McFig-gans G.B., Palmer C.J. et al. Iodide accumulation provides kelp with an inorganic antioxidant impacting atmospheric chemistry // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105. -P. 6954 -6958.

147. Kendall E. Thyroxine. - N.Y. : Chem. Catalog Co Inc , 1929. - P. 44.

148. Kocher Th. Über Kropfextirpation und ihre Folgen // Arch. Klin. Chirurg. - 1883. -Bd. 29. - S. 254.

149. LaBarre S., Potin Ph., Leblanc C., Delage L. The halogenated metabolism of brown algae (Phaeophyta), its biological importance and its environmental significance// Mar. Drugs. -2010. - Vol. 8. - P. 988-1010.

150. Lehr J. J., Wybenga J. M., Rosanow M. Iodine as a micronutrient for tomatoes // Plant. Physiol. - 1958. - Vol. 33. - P. 421-427.

151. Liu D., Teng W., Shan Z., Yu X., et al. The effect of maternal subclinical hypothyroid-ism during pregnancy on brain development in rat offspring // Thyroid. - 2010. - Vol. 20. -P. 909-915.

152. Lorand A. Old age deferred. 5th ed. -Kessinger Publ. : Whitefish, MT, 2003. - 532 p.

153. Lu Y., Christian K., Lu B. BDNF: a key regulator for protein synthesis-dependent LTP and long-term memory? // Neurobiol. Learn. Mem. - 2008. - Vol. 89. - P. 312-323.

154. Marine D., Kimball O.P. The prevention of simple goitre in man //Arch. Internal Med. -1920. - Vol. 25. - P. 661-674.

155. Mariotti S. The thyroid and iodine // Merck European Thyroid Symposium. - Warshaw, 1996. - P. 16-18.

156. MatsunagaA., YonedaM. [Аутоантите-ла к NAE и спектр клинических проявлений энцефалопатии Хасимото] (япон.) // Rinsho Byori. - 2009. - Vol. 57. - No. 3. - P. 271-278.

157. Merke F. History and iconography of endemic goitre and cretinism. - Berne : Hans Huber, 1984. - 292 p.

158. Mezosi E., Szabo J., Nagy E.V. et. al. Nongenomic effect of thyroid hormone on free-radical production in human polymorpho-nuclear leukocytes // J. Endocrinol. - 2005. -Vol. 185. - P. 121-129.

159. Mihara S., Suzuki N., Wakisaka S., Suzuki S. et al. Effects of thyroid hormones on apoptotic cell death of human lymphocytes // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 84. - P. 1378-1385.

160. Milewski A. Iodine as a possible control-

ling nutrient for elephant populations // Pachyderm. - 2000. - No. 28. - P. 78-90.

161.MilewskiA.V., DierenfeldE.S. Supplemental iodine as a key to reproduction in pandas? // Integrat. Zool. -2012. - Vol. 7. - P. 175-182.

162. Miller J. Extrathyroidal benefits of iodine // J. Amer. Phys. Surg. - 2006. - Vol. 11 (4).

- P. 106-110.

163. Mitnick M.A., Reichlin S. Enzymatic synthesis of thyrotropin releasing hormones (TRH) by hypothalamic TRH synthetase // Endocrinology. - 1972. - Vol. 91. — P. 1145-1153.

164. Mocellin R., Walterfang M., Velakoulis D. Hashimoto's encephalopathy: epidemiology, pathogenesis and management // CNS Drugs. -2007. - Vol. 21. - P. 799-811.

165. Monopoli M.P., Raghnaill M.N., Loscher J.S. et al. Temporal proteomic profile of memory consolidation in the rat hippocampal dentate gyrus // Proteomics. - 2011. - Vol. 11. -P. 4189-4201.

166. Mooradian A.D., WangN.C. W. Age-related changes in thyroid hormone action // Eur. J. Endocrinol. - 1994. - V. 131. - P. 451-461.

167. Magnus-Levy A. Über den respiratorischen Gaswechsel unter dem Einfluss der Thyroidea sowie unter verschiedenen pathologischen Zustanden // Berl. klin. Wochenschr. -1895. - No. 32. - S. 650-652.

168. Neveu I, Arenas E. Neurotrophins promote the survival and development of neurons in the cerebellum of hypothyroid rats in vivo // J. Cell. Biol. - 1996. - Vol. 133. - P. 631-646.

169. Ord W.M. On myxoedema, a term proposed to be applied to an essential condition in the cretinoid affection occasionally observed in the middle-aged women // Medico-Chirurgical Transact. - 1878. - Vol. 61. - P. 67-78.

170. Oswald A. Die Eiweisskörper der Schilddrüse // Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. -1899. - Bd. 27. - S. 14-21.

171. Paracelsus (Bombastus ab Hohenheim A.P.T.). De generative stultorum. Liber theo-phrasti / In: Omnia opera tractatus. - Strassburg, 1603. - Opera. II. - P. 174-182.

172. Pasquali R., Baraldi G., Casimirri F., Mattioli L. et al. Seasonal variations of total and free thyroid hormones in healthy men: a chronobiological study // Acta Endocrinol. - 1984.

- Vol. 107. - P. 42-48.

173. Pasternak K., Szimonik-Lesjuk S., Brzuszckiewicz-Zarnowska H., Borkowski T. Activity of aminoacyl-tRNA-synthetases in experimental hyperthyroidism in muscle tissues of the rabbit // Acta Biochim. Pol. - 1994. - Vol. 41. -P. 35-38.

174. Perez-Silva A., Merino J.L. Treatment with amiodarone: How to avoid complications with amiodarone // The e-Journal of the ESC Council of Cardiology Practice. - 2011. - Vol. 3. - No. 2.

175. Poletaev A.B., Churilov L.P., Stroev Yu.I., Agapov M.M. Immunophysiology versus immu-nopathology: natural autoimmunity in human health and disease// Pathophysiology. - 2012. -Vol. 19. - No. 3. - P. 221 - 231. URL: http://dx.doi. org/10.1016/j.pathophys.2012.07.003.

176. Proal A.D., Albert P.J., Marshall T.G. Chapter 12. Autoimmune disease and the human metagenome // Metagenomics of Human Body (ed.: Nelson K.E.) - Amsterdam : Springer, 2011. - P. 231-275.

177. Radovic B., Schmutzler C., Kohrle J. Xan-thohumol stimulates iodide uptake in rat thyroid-derived FRTL-5 cells // Mol. Nutr. Food Res. -2005. - Vol. 49. - P. 832-836.

178. Rao M.K., Sagone A.L., Jr. Extracellular metabolism of thyroid hormones by stimulated granulocytes // Infect. Immun. - 1984. - Vol. 43. -P. 846-849.

179. Reeves E.P., Nagl M., Godovac-Zimmer-mann J., Segal A.W. Reassessment of the microbicidal activity of reactive oxygen species and hy-pochlorous acid with reference to the phagocytic vacuole of the neutrophil granulocyte // J. Med. Microbiol. - 2003. - Vol. 52. - P.643-651.

180. Reichlin S. Neural functions of TRH //Acta Endocrinol. - 1986. - Vol. 113. - P. S21-S33.

181. Reichlin S. Function of the hypothalamus in regulation of pituitary-thyroid activity // Brain Thyroid Relationship / Eds: Cameron M.P., O'Connor M. - Boston : Little Brown, 1964. -P. 17-34.

182. Reinhardt W., Luster M., Rudorff K.H. et al. Effect of small doses of iodine on thyroid function in patients with Hashimoto's thyroiditis residing in an area of mild iodine deficiency // Eur. J. Endocrinol. - 1998. - Vol. 139. -P. 23-28.

183. Report of the Committee of the Clinical Society of London to investigate the subject of myxoedema // Trans. Clin. Soc. (Lond.). -1888. - Vol. 21. Suppl. - P. 1-215.

184. Reverdin J.L. Accidents consécutifs à l'ablation totale du goitre // Rev. Méd. Suisse Rom. (Genève). - 1882. - Vol. 2. - P. 539.

185. Root R. K., Stossel Th.P. Myeloperoxi-dase-mediated iodination by granulocytes: Intracellular site of operation and some regulating factors // J. Clin. Invest. - 1974. - Vol. 53. -P. 1207-1210.

186. Rose N.R., Rasooly L., Saboori A.M. et al. Linking iodine with autoimmune thyroiditis // Environ. Health Perspect. - 1999. -Vol. 107, Suppl. 5. - P. 749-752.

187. Saleem M., Atkinson B.G. Thyroid hormone regulation of translation in tadpole tail muscle// Can. J. Biochem. - 1980. - Vol. 58(6). -P. 461-468.

188. Schiess N., Pardo C.A. Hashimoto's encephalopathy // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2008. -Vol. 1142. - P. 254-265.

189. Schiff M. Resume d'une nouvelle se'rie d'expe'riences sur les effets de 1'ablation des corps thyroids // Rev. Mèd. Suisse Rom. (Genève). - 1884. - Vol. 4. - P. 436.

190. Siegel S. M., Giza C. A.,Davis G., Hin-man R. L. Thyro-activity in iodo-derivatives of phytohormonal 5-hydroxybenzofurans // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1963. - Vol. 49. -P. 107-108.

191. Simescu M., Varciu M., Nicolaescu E. et al. Iodized oil as a complement to iodized salt in

schoolchildren in endemic goiter in Romania // Horm. Res. - 2002. - Vol. 58(2) - P. 78-82.

192. Singh R., Upadhyay G., Kumar S. et al. Hypothyroidism alters the expression of Bcl-2 family genes to induce enhanced apoptosis in developing cerebellum // J. Endocrinol. -2003. - Vol. 146. - P. 39-46.

193. Singh S.N. Nutrition in emergencies: Issues involved in ensuring proper nutrition in post-chemical, biological, radiological, and nuclear disaster// J. Pharm. Bioallied Sci. - 2010. -Vol. 2(3). - P. 248-252.

194. Smyth P.P. Role of iodine in antioxidant defense in thyroid and breast disease // Biofac-tors. - 2003. - Vol. 19(3-4). - P.121-130.

195. Stanbury J.B. Исследования по эндемическому зобу в странах Латинской Америки // Хроника ВОЗ. - 1971. - Т. 25(4) - С. 151.

196. Stole V. Iodine metabolism in leukocytes: Effect of graded iodide concentrations // Bio-chem. Med. - 1974. - Vol. 10(3) - P. 293-299.

197. Stole V. Regulation of iodine metabolism in human leukocytes by adenosine 3',5'-mo-nophosphate // Biochim. Biophys. Acta. Gen. Sub. - 1972. - Vol. 264. - P. 285-288.

198. Stole V. Stimulation of iodoproteins and thyroxine formation in human leucocytes by phagocytosis // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1971. - Vol. 45. - P. 159-166.

199. Stroev Y. I., Kalashnikova A.V., Churi-lovL.P., NodaM. Neurodegenerative disorders, somatotype, microglia and thyroid function // Int. Conf "Prevention of Age-Related Diseases". Abstract book. - Fudan Univ., Shanghai, China October 28-31, 2009. - Shanghai : EPU Publ. - 2009. - P. 87-88.

200. Stroev Yu.I., Mudzhikova O.M., Churilov L.P. Behavioral disorders in autoimmune endo-crinopathies // Int.. Symp: "Interaction of the Nervous and Immune Systems in Health and Disease" May 31st-June 2nd, 2007. Abstracts, 2007. - Saint-Petersburg: IEM RAMS Publ. -2007. - P. 86-87.

201. Su W., Baker J.R. Immunopathogenesis of thyroiditis. Chapter 27. // Immunoendocrinolo-gy: Scientific and Clinical Aspects / G.S. Eisenbarth (ed.). - N.Y. : Springer, 2011. - P. 443-455.

202. Sui L., Gilbert M.E. Pre- and postnatal propylthiouracil-induced hypothyroidism impairs synaptic transmission and plasticity in area CA1 of the neonatal rat hippocampus // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144. - P. 4195-4203.

203. Sui L, Ren W.W., Li B.M. Administration of thyroid hormone increases reelin and brain-derived neurotrophic factor expression in rat hippocampus in vivo // Brain Res. - 2010. -Vol. 1313. - P. 9-24.

204. Tarim O. Thyroid hormones and growth in health and disease // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. - 2011. - Vol. 3(2). - P. 51-55.

205. Ullberg S., Ewaldsson B. Distribution of radio-iodine studied by whole-body autoradiography // Acta Radiol. Ther. Phys. Biol. - 1964. -Vol. 2. - P. 24-32.

206. Vara H., Martinez B., Santos A., Colino A. Thyroid hormone regulates neurotrans-

mitter release in neonatal rat hippocampus // Neuroscience. - 2002. - Vol. 110. - P. 19-28.

207. Venkateswaran A., Marsee D.K., Green S.H., Jhiang S.M. Forskolin, 8-Br-3',5'-cyclic adenosine 5'-monophosphate, and catalytic protein kinase A expression in the nucleus increase radioiodide uptake and sodium/iodide sym-porter protein levels in RET/PTCl-expressing cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. -Vol. 89. - P. 6168-6172.

208. Venturi S. Evolutionary significance of iodine// Curr. Chem. Biol. - 2011. - Vol. 5(3). -P. 155-162, 168.

209. Venturi S., Begin M.E. Chapter 6. Thyroid hormone, iodine and human brain evolution // Human Brain Evolution: The Influence of Freshwater and Marine Food Resources / Cun-nane S.C., Stewart K.M. (Eds).- N.Y. : John Wiley & Sons, Inc., 2010. - P. 105-124.

210. Venturi S., Donati F.M., Venturi A., Venturi M., Grossi L., Guidi A. Role of iodine in evolution and carcinogenesis of thyroid, breast and stomach // Adv. Clin. Path. - 2000. -Vol. 4. - P. 11-17.

211. Venturi S., Venturi A., Cimini D., Arduini C., Venturi M., Guidi A. A new hypothesis: iodine and gastric cancer // Eur. J. Cancer Prev. -1993. - Vol. 2. - P. 17-23.

212. Venturi S., VenturiM. Iodide, thyroid and stomach carcinogenesis: evolutionary story of a primitive antioxidant? // Eur. J. Endocrinol. -1999. - Vol. 140. - P. 371-372.

213. Venturi S., Venturi M. Iodine, thymus, and immunity // Nutrition. - 2009. - Vol. 25. -P. 977-979.

214. VesciaF.G., Basso L. Goiters in the Renais-sanse // Vesalius. - 1997. - Vol. III. - P. 23-32.

215. Weetman A.P., McGregor A.M., Camphell H. et al. Iodine enhances Ig-G-synthesis by human peripheral blood lymphocytes in vitro // Acta Endocrinol. - 1983. - Vol. 103. - P. 210-215.

216. Wharton T. Adenographia sive glandula-rum totius corporis description. - Londini : typ. J.G. Impens, 1656. - 287 p.

217. Williams E.D., Doniach I. The postmortem incidence of focal thyroiditis // J. Path. Bact. -1962. - Vol. 83. - P. 255-264.

218. Williams G.R. Actions of thyroid hormones in bone// Endokrynol. Pol. - 2009. - Vol. 60(5). -P. 380-388.

219. Wolff J., Chaikoff I.L. Plasma inorganic iodide as a homeostatic regulator of thyroid function // J. Biol. Chem. - 1948. - Vol. 174. -P. 555-564.

220. Wrutniak-Cabello C., Casas F., Cabello G. Thyroid hormone action in mitochondria // J. Mol. Endocrinol. - 2001. - Vol. 26. - P. 67-77.

221. Wu C.Y., Liu B., Wang H.L., Ruan D.Y. Le-vothyroxine rescues the lead-induced hypothyroidism and impairment of long-term potentiation in hippocampal CA1 region of the developmental rats // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2011. -Vol. 256 (2). - P. 191-197.

222. Xiao Feng Yang. Alternative splicing, autoimmunity and inflammation // Chinese J. Patho-physiol. - 2006. - Vol. 22. - No/ 13. - P. 95.

223. Yu V. C., Delsert C., Andersen B., Hollo-way J.M. et al. RXRß: A coregulator that enhanc-es binding of retinoic acid, thyroid hormone, and vitamin D receptors to their cognate response elements // Cell. - 1991. - Vol. 67. - P. 1251-1266.

224. Zaichik A.Sh., Churilov L.P., Utekh-in V.J. Autoimmunity regulation of genetically determined cell functions in health and disease // Pathophysiology. - 2008. -Vol. 15(3). -P. 191-207.

225. Zaletel K., Gabercek S. Hashimoto's thyroiditis: From genes to the disease// Curr. Genom -ics. - 2011. - Vol. 12. - P. 576-588.

226. ZhangK.L., LiuM., Li D. Health care delivery system and major health issues in China // Med. J. Aust. - 1996. - Vol. 165(11-12). - P. 638-640.

227. Zhou Z., Chen C., ZhongM. et al. Thyroid hormone promotes neuronal differentiation of embryonic neural stem cells by inhibiting STAT3 signaling through TRa1 // Stem Cells Dev. -2012. - May 9. [Epub ahead of print. doi:10.1089/ scd.2012.0023.].

228. Zimmermann M.B. Research on io-dine deficiency and goiter in the 19th and early 20th centuries // J. Nutr. - 2008. - Vol. 138. -P. 2060-2063.