CC BY
116
IVh
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
УДК Б1Б.379-008.Б4-085.357.37.03Б
САХАРОСНИЖАЮЩИЙ ЭФФЕ1КГ ИНСУЛИНОВ РИНСУЛИН Р И НПХ В СРАВНЕНИИ С ИНСУЛИНАМИ АКГРАПИД И ПPОTAФAН ПРИ ОДНОІКРАГНОМ ПОДКОЖНОМ ВВЕДЕНИИ: РЕЗУЛЬ^А^І ОДИНАРНОГО СЛЕПОГО АІСТИВНО KОНTPОЛИPУЕMОГО КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
А.А. Калинникова1, Л.Г. Стронгин1, А.В. Петров1, T.A. Нелюбина2,
1ГОУ ВПО «Нижеторіздская государственная медицинская академия», 2МЛПУ «ГЬрсдская б<эльнииа № 2» г. Дзержинска
Калинникова Алена Александровна - e-mail: [email protected]
Внедрение в клиническую практику новых препаратов инсулина требует их сравнения с уже используемыми препаратами. Целью настоящей работы было сравнить сахароснижаюший эффект препаратов Ринсулина Р и НПХ с инсулинами Актрапид и Протафан после однократного введения. В исследование были включены 18 пациентов. Колебания гликемии и площадь под кривой изменения гликемии не отличалась в парах Ринсулин Р-Актрапид/Ринсулин НПХ/Протафан, что свидетельствует об отсутствии клинических отличий в их действии.
Ключевые слова: сахарный диабет, Ринсулин, сахароснижающая эффективность.
Introduction of new insulin preparations in clinical practice requires its' comparison to drugs already in use. The aim of current work was to compare glucose-lowering effect after single injection of Rinsulin R and NPH with Actrapid and Protafan respectively. 18 patient were involved in this study. Glucose levels changes after insulin injection as well as AUC for glucose changes did not differ for Rinsulin R and Actrapid, Rinsulin NPH and Protafan. No clinically significant differences between these drugs were identified.
Key words: pancreatic diabetes, Rinsulin, glucose-lowering effect.
Введение
Инсулинотерапия является главным методом лечения сахарного диабета 1-го типа, а также одним из важнейших средств терапии сахарного диабета 2-го типа [1]. Целью инсулинотерапии является достижение контроля гликемии, адекватного для данного пациента в каждой клинической ситуации, при минимизации риска развития побочных эффектов инсулинотерапии [2]. При этом становится возможным не только устранение рисков острых диабетических осложнений и симптомов гипергликемии, но и профилактика хронических осложнений сахарного диабета - то есть долговременное сохранение здоровья человека с диабетом, его трудоспособности и социальной активности, продление жизни и улучшение ее качества.
Одним из условий успешной инсулинотерапии является доступность препаратов инсулина в необходимом объеме, в том числе учитывая необходимость корректировки вводимых доз препарата при изменении состояния здоровья, образа жизни, физической активности и питания - в идеале самим пациентом на основании регулярного самостоятельного контроля уровня гликемии [3]. Необходимым является постоянство биологических эффектов препаратов инсулина вне зависимости от партии препарата и производителя. Это обеспечивает предсказуемость эффекта, возможность адекватной коррекции доз инсулина в различных клинических обстоятельствах.
Вопрос о предсказуемости эффекта, сопоставимости препаратов инсулина наиболее часто встает в отношении вновь появляющихся в клинической практике торговых наименований [4, 5]. В настоящее время среди применяемых инсули-нов более широкое распространение получают препараты, производство которых в большей или меньшей степени осуществляется на территории нашей страны. Данное направление развития позволяет увеличить надежность обеспечения препаратами, увеличить конкуренцию производителей и, в
итоге, повысить доступность препаратов инсулина для людей с сахарным диабетом [6, 7]. При этом заключение о сопоставимости этих препаратов, их биологической и клинической эффективности возможно на основании опыта клинических исследований.
Препараты Ринсулин Р и Ринсулин НПХ являются представителями инсулинов, внедряемых в настоящее время в клиническую практику. Уникальным фактором, отличающим их от других препаратов инсулина, является нахождение полного цикла производства, включая изготовление исходной субстанции с использованием методов генной инженерии на территории России. Настоящая статья посвящена освещению результатов оценки сопоставимости этих препаратов с длительно используемыми в практике инсулинами Актрапид и Протафан производства компании «НовоНордиск».
Цели исследования: оценка сопоставимости сахароснижающего эффекта препаратов Ринсулин Р и Актрапид, Ринсулин НПХ и Протафан при подкожном введении у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в условиях обычной клинической практики.
Дизайн исследования
Исследование по своему дизайну было одинарным слепым проспективным активно контролируемым. В качестве вмешательства оценивалось однократное подкожное введение инсулина Ринсулин Р и Ринсулин НПХ в стандартных расчетных дозах. В качестве контроля использовалось введение инсулинов Актрапид и Протафан соответственно в таких же дозировках. Основным параметром сравнения было изменение гликемии после инъекции по сравнению с исходной.
В исследование включались пациенты с сахарным диабетом 2-го типа, планово госпитализированные для начала инсулинотерапии в эндокринологическое отделение клиники, прошедшие процедуру подписания информированного согласия. Исключались пациенты, имевшие на момент
госпитализации какие-либо острые состояния или обострения хронических, кетонурию, а также пациенты с ХПН, активным гепатитом или циррозом печени по данным клинического обследования при поступлении в стационар.
Процедуры исследования осуществлялись на протяжении 4 дней, следующих за днем госпитализации (рис. 1). Ежедневно утром натощак за 30 минут до завтрака пациенту вводился один из четырех инсулинов - Ринсулин НПХ или Протафан в дозе 0,1 Ед/кг массы тела в 1-й и 3-й дни; Ринсулин Р или Актрапид в дозе 0,07 Ед/кг во 2-й и 4-й дни. Порядок введения в каждой паре инсулинов определялся случайным образом. При этом пациент продолжал прием перо-ральных сахароснижающих препаратов в тех же дозах, что и до госпитализации. Питание ограничивалось меню отделения.
РИС. 1.
Дизайн исследования.
День госпитализации - Включение:
- критерии включения/исключения,
- информированное согласие,
- обучение измерению гликемии,
- определение доз и порядка введения инсулина.
Для оценки изменения гликемии пациент самостоятельно с помощью выданного ему глюкометра измерял сахар крови натощак перед введением инсулина и далее в течение дня согласно графику (таблица 1). Всего в течение каждого дня проводилось десять измерений гликемии - на протяжении 8 часов при введении Ринсулина Р и Актрапида; на протяжении 12 часов при введении Ринсулина НПХ и Протафана. Это позволило оценить изменение гликемии в динамике и более точно определить площади под кривой гликемии на фоне действия каждого из препаратов инсулина.
ТАБЛИЦА 1.
График проведения самоконтроля гликемии
№ измерения Время измерения*
Ринсулин НПХ, Протафан Ринсулин Р, Актрапид
1 натощак, перед инъекцией натощак, перед инъекцией
2 +1 час +60 мин
3 +2 часа +90 мин
4 +3 часа +120 мин
5 +4 часа +150 мин
б +5 часов +3 часа
7 +6 часов +4 часа
В +8 часов +5 часов
9 +10 часов +6 часов
10 +12 часов +8 часов
При обработке результатов было определено изменение гликемии для каждого момента времени после инъекции инсулина по сравнению с гликемией натощак перед инъекцией. Это позволило исключить вариабельность исходной тощаковой гликемии перед введением инсулина и
повысить чувствительность оценки эффекта инъекции. В исследование было включено 18 пациентов, для каждого из них было получено 9 пар значений динамики гликемии на фоне введения Ринсулина Р и Актрапида и 9 пар - на фоне введения Ринсулина НПХ и Протафана. Так как каждая пара значений была получена в разные дни у одного и того же пациента, то для сравнения был использован критерий Вилкоксона. Также с использованием этого метода были сравнены площади под кривыми изменения гликемии на фоне введения Ринсулина Р и Актрапида, на фоне введения Ринсулина НПХ и Протафана. Анализ результатов проводился с использованием программного пакета STAISTICA 7.0 StatSoft Inc. Результаты в настоящей статье представлены в формате М (SD).
Результаты исследования
Из 18 обследованных пациентов 72% составили женщины, средний возраст обследованных 57 (5,9) лет, средняя длительность сахарного диабета 6 (4,3) года. Принимаемые пациентами сахароснижающие препараты в 100% случаев включали глибенкламид, доза препарата перед госпитализацией составила 11,5 (2,9) мг/сут. и колебалась от 7 до 15 мг/сут. Метформин в комбинации с глибенкламидом получали 67% участников исследования, средняя доза составила 1333 (600,5) мг/сут. - у отдельных участников она колебалась от 500 до 2000 мг/сут.
ТАБЛИЦА 2.
Тощаковая гликемия перед введением инсулинов
Гликемия натощак, ммоль/л р
Ринсулин НПХ vs. Протафан 12,1 (3,0) vs. 11,3 (3,3) 0,26
Ринсулин Р vs. Актрапид 11,7 (3,44) vs. 11,3 (3,бВ) 0,3
РИС. 2.
Гликемия на фоне введения инсулинов Ринсулин НПХ и Протафан. РинсулинР Актрапид
1 2 3 4 5 6 7
РИС. 3.
Гликемия на фоне введения Ринсулина Р и Актрапида.
Так как действие сравниваемых инсулинов оценивалось у каждого пациента и анализ проводился методом парных сравнений, то исходные характеристики пациентов были идентичны для каждого из инсулинов и не могли оказать влияние на результаты сравнения их эффективности.
Средняя гликемия натощак во все дни исследования составляла 11,6 (3,31) моль/л, она достоверно не отличалась
М\
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
в каждой из пар инсулинов Ринсулин НПХ - Протафан и Ринсулин Р - Актрапид (таблица 2).
После введения инсулина уровни гликемии закономерно отражали результат сахароснижающего действия препаратов и приемов пищи. На фоне введения НПХ-инсулинов через 1 и 2 часа после введения отмечалось нарастающее увеличение гликемии, связанное с утренним приемом пищи на фоне еще не начавшегося действия инсулина (рис. 2). Через 5-6 часов после инъекции, на фоне достижения теоретически заявленного максимума действия инсулина, уровень гликемии снижался ниже исходного тощакового. В последующем повышение гликемии, связанное с дневным и вечерним приемами пищи, было менее выраженным, происходя на фоне продолжающегося действия инсулина.
РИС. 4.
Динамика гликемии после введения инсулинов.
ТАБЛИЦА 3.
Динамика гликемии на фоне введения инсулинов Ринсулин НПХ и Протафан
Ринсулин НПХ Протафан р
+1 ч 2,6(2,04) 2,2(1,53) 0,18
+2 ч 4,0(1,71) 3,1(1,63) 0,12
+3 ч 2,2(1,88) 2,2(2,44) 0,91
+4 ч 1,2(3,04) 1,0(2,02) 0,59
+5 ч -1,1(2,35) -0,5(1,87) 0,84
+6 ч 1,4(3,25) 2,1(2,74) 0,62
+8 ч 1,4(2,68) 1,5(2,9) 0,9
+10 ч 2,7(3,04) 3,1(3,23) 0,5
+12 ч 2,1(2,66) 3,0(2,98) 0,14
ТАБЛИЦА 4.
Динамика гликемии на фоне введения инсулинов Ринсулин Р и Актрапид.
Ринсулин Р Актрапид р
+60 мин. 2,6(1,81) 3,5(2,23) 0,29
+90 мин. 4,0(1,46) 4,3(1,65) 0,33
+120 мин. 3,4(2,00) 3,9(1,67) 0,38
+150 мин. 2,4(1,84) 3,1(1,69) 0,19
+3 ч 2,2(2,23) 2,5(1,52) 0,71
+4 ч 1,5(2,32) 1,3(2,34) 0,45
+5 ч 0,2(1,74) 0,1(1,37) 0,92
+6 ч 2,2(2,53) 2,6(1,98) 0,53
+8 ч 3,3(3,69) 2,1(3,42) 0,29
Иной вид кривых на фоне введения Ринсулина Р и Актрапида соответствовал различиям в графике контроля гликемии (рис. 3). Максимальный подъем гликемии наблюдался через 1,5 часа после введения инсулина и 1 час после приема пищи. В дальнейшем уровень гликемии снижался на фоне продолжающегося действия инсулина и достигал исходного через 4-5 часов после его введения.
При сравнении двух инсулинов среднее суммарное изменение гликемии для всех точек не отличалось в парах Ринсулин НПХ - Протафан и Ринсулин Р - Актрапид (рис. 4).
Также не было отмечено достоверных отличий в изменении гликемии по сравнению с уровнем натощак для каждой из точек измерения (таблицы 3, 4).
Также и площадь под кривой изменения гликемии не отличалась после введения Ринсулина НПХ и Протафана и после введения Ринсулина Р и Актрапида (рис. 5).
РИС. 5.
Сравнение площадей под кривыми изменения гликемии на фоне действия инсулинов Ринсулин НПХ и Протафан; Ринсулин Р и Актрапид.
В ходе исследования побочных эффектов вводимых препаратов инсулина не было отмечено. Гипогликемий при наблюдении пациентов не было зарегистрировано, минимальный уровень гликемии составил 4,2 ммоль/л, клинических симптомов гипогликемии у пациентов не отмечалось.
Выводы
Полученные данные позволяют говорить о том, что не
обнаружено значимых отличий в эффекте инсулинов Ринсулин НПХ и Ринсулин Р при их сравнении с Протафаном и Актрапидом при однократной подкожной инъекции у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, нуждающимся в проведении инсулинотерапии.
Учитывая результаты других работ, посвященных изучению этих инсулинов при длительном лечении пациентов с сахарным диабетом, можно говорить об эффективности этих препаратов, сравнимой с традиционно используемыми инсулинами других производителей. Они могут применяться для начала инсулинотерапии у пациентов, ранее не получавших инсулин, а также, при необходимости, для замены ими других препаратов инсулина. При переводе на препараты Ринсулин НПХ и Ринсулин Р с других видов инсулина можно рекомендовать использование тех же доз и режимов введения с последующей коррекцией по результатам самоконтроля, как это рекомендуется и в других случаях смены препаратов инсулина. ^
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С., Карпова Е.В. Оценка эффективности инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: от теории к практике. РМЖ. 2008. Т. 16. № 9. С. 1000-1006.
2. Аметов А.С. Терапевтические задачи и возможности их реализации при сахарном диабете 2-го типа. СопБШит Ме^сит. 2003. Т. 5. № 9. С. 484-486.
3. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Инсулинотерапия сахарного диабета на современном этапе. Лечащий врач. 2006. № 2. С. 24-27.
4. Аметов А.С., Кондратьева Л.В., Кочергина И.И. Генсулин в лечении сахарного диабета 2-го типа. Фарматека. 2008. № 3. С. 36-38.
5. Стронгин Л.Г., Петров А.В., Калинникова А.А., и др. Сахароснижающая эффективность препаратов Генсулин Р и Генсулин Н - результаты активно контролируемого одинарного слепого клинического исследования. РМЖ. 2008. Т. 16. № 28. С. 1850-1854.
6. Семина С. Российским диабетикам нужен качественный инсулин, и он уже производится в России. Удмуртская правда. 2010. № 32. С. 6.
7. Костина Г. Российский инсулин: поджелудочная России плохо работает. Эксперт. 2007. № 13. С. 11.
