CC BY
998
VETPHARMA №3 I МАИ 2012
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
У СОБАК
Н. Игнатенко
DVM, PhD, клиника «Зооветсервис», г. Киев
Поджелудочная железа красива и спокойна, как спящая пантера. Она вальяжно разлеглась, положив голову на солнечное сплетение, брюшную аорту и полую вену.
Голову заботливо обвила подкова двенадцатиперстной кишки...
Хвост пантера уложила в ворота селезенки, а укрылась желудком и большим сальником.
Но разбудите ее, - и она не станет вести себя спокойно.
Академик А.И.Абрикосов
Ключевые слова: сахарный диабет, эндокринное нарушение, поджелудочная железа, инсулинозависимый, инсулинонезависимый, гипогликемия, синдром Сомоджи
Сокращения: СД - сахарный диабет, ИЗСД - инсулинозависимый сахарный диабет
Введение
Сахарный диабет - эндокринное нарушение работы поджелудочной железы, сравнимое с состоянием проснувшейся пантеры (если следовать за поэтическим высказыванием известного российского патолога академика Абрикосова), которое приводит в разлад многие органы и системы организма.
Термин «диабет» (лат. diabetes mellitus) впервые был использован греческим врачом Деметриосом из Апамании (II век до н. э.), происходит от древне греческого. 5iaßaivw, что означает «перехожу, пересекаю». В 1675 году Томас Уиллис показал, что при полиурии (повышенном выделении мочи) моча может быть «сладкой», а может быть и «безвкусной». В первом случае он добавил к слову диабет (лат. diabetes) слово mellitus, что с латинского означает «сладкий, как мёд» (лат. diabetes mellitus).
Определение и типы сахарного диабета у собак
Согласно определению ВОЗ «Сахарный диабет - это группа метаболических заболеваний, которая характеризуется гипергликемией и является следствием
дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих факторов». Если следовать в дальнейшем терминологии, взятой из гуманной медицины, то следует разделить сахарный диабет у собак на первый тип или инсулинозависимый тип сахарного диабета, второй тип или инсулинонезависимый, третий - транзиторный (или преходящий) и четвертый - вторичный сахарный диабет. Сахарный диабет (СД) первого типа является следствием генетической предрасположенности и аутоиммунного поражения р-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы и характеризуется абсолютным или относительным недостатком синтеза инсулина. Этот тип сахарного диабета характерен для более 90% собак, страдающих от сахарного диабета. Отличительными признаками СД второго типа являются резистентность к инсулину и дисфункция р-клеток. Постепенная дегенерация р-клеток происходит за счет усиленного синтеза инсулина. Несмотря на название, лечение проводится инсулином. Вторичный или преходящий сахарный диабет встречается у собак редко и может являться следствием другого заболевания: панкреатита, гипер-адренокортицизма либо длительного использования таких лекарственных средств, как глюкокортикоиды и прогестагены. Если заболевание поймано на начальном этапе и причина гипергликемии устранена до того,
как р-клетки были разрушены, то возможно полное излечение животного, также, как и в случае четвертого типа, или гестационного сахарного диабета. Гестацион-ный тип сахарного диабета может возникать у сук во второй половине беременности или в период диэструса из-за высокого содержания прогестерона, гормона роста и некоторых других гормонов, которые могут вызвать нарушение чувствительности тканей к глюкозе. Своевременная овариогистерэктомия (до истощения в-клеток) может способствовать выздоровлению. Однако предрасположенность к развитию СД в дальнейшем у животного остается.
Встречаемость
СД преимущественно встречается у собак среднего и пожилого возраста: от 4 до 14 лет, однако животные могут болеть в любом возрасте. Суки болеют вдвое чаще, чем кобели. Что касается породной предрасположенности, то данные в различных странах варьируются в зависимости от частоты встречаемой породы. Так, в Украине, австралийские терьеры и бишон-фризы не являются распространенными породами, поэтому мы не встречали животных-диабетиков этой породы. В нашей клинике с СД более часто обращались пациенты с золотистыми ретриверами, лабрадорами и пуделями, однако их количество недостаточно для проведения статистических заключений.
Диагностика и клинические признаки СД
Наиболее частыми клиническими проявлениями сахарного диабета являются полидипсия, полиурия, полифагия, уменьшение массы тела. При физикальном осмотре у собак, страдающих СД могут наблюдаться: гипотрофия мышц, тусклость шерсти, шерстный покров слабо удерживается, кахексия, гепато- и спленомега-лия, гипотермия, катаракта. Причинами обращения в клинику могут быть устойчивые циститы и пиодермия. Диагноз СД ставится на основании триады: клинические признаки, устойчивые гипергликемия натощак и глюкозурия. Подробный анамнез и детальное физи-кальное исследование очень важны для определения сопутствующих заболеваний, которые могут отягощать СД или маскироваться под него. Для дифференциальной диагностики СД первого и второго типов в специализированных лабораториях может использоваться проба с глюкагоном, которая позволяет определить остаточную секрецию в-клеток поджелудочной железы. Животному вводится 1 мг глюкагона, затем через
0, 5, 10, 15 и 30 мин измеряется уровень инсулина в крови. В рутинной практике этот метод не используется, поэтому в случае выявления сахарного диабета важно как можно раньше начать терапию инсулином для того, чтобы уменьшить токсическое действие глюкозы на
в-клетки поджелудочной железы и сохранить остаточную секрецию инсулина.
Дополнительные методы исследования: для определения компенсированного сахарного диабета используют определение фруктозамина. Процесс гликирования между белками плазмы и глюкозой приводит к образованию фруктозамина. Глюкоза преимущественно связывается с альбуминами плазмы. Период полураспада фруктозамина отличается в различных источниках информации от 7-10 дней до 21 дня. По наличию фруктозамина определяют средний показатель уровня глюкозы у животного в течение 10-15 дней (до 21).
- Нормальный диапазон фруктозамина:
190-365 мкмоль/л;
- Отличная компенсация сахарного диабета: 350-400 мкмоль/л;
- Хорошая компенсация:
400-450 мкмоль/л;
- Удовлетворительная компенсация:
450-500 мкмоль/л;
- Плохая компенсация > 500 мкмоль/л;
- Продолжительная гипогликемия < 300 мкмоль/л. Кроме фруктозамина для мониторинга сахарного
диабета используют также определение гликозилиро-ванного гемоглобина. Гликозилированный гемоглобин -продукт медленной неферментативной химической реакции гемоглобина А, содержащегося в эритроцитах, с глюкозой крови. Процесс гликозилирования необратим, он показывает, сколько молекул гемоглобина в процентном соотношении соединены с молекулами глюкозы. На эффект реакции не влияет стресс, суточные колебания, физиологическая активность, характер пищи и т.д.
- Средние показатели HbA1 у здоровых собак: 3,3±0,8 %;
- У собак с неконтролируемым течением сахарного диабета HbA1: 8,7±2,1 %;
- У собак с недостаточной компенсацией сахарного диабета HbA1: 7,3±1,8 %;
- У собак с компенсированным течением сахарного диабета HbA1: 5,7±1,7 %.
Срок жизни эритроцита собаки в среднем около 110 дней, поэтому гликированный гемоглобин, соответственно, показывает средний показатель за этот период.
Кроме СД причинами высокого уровня глюкозы в крови могут быть диабетогенные гормональные нарушения: гиперадренокортицизм, акромегалия, феохро-моцитома. Из ятрогенных факторов: внутривенное введение жидкостей, содержащих глюкозу; использование глюкокортикоидов, прогестерона, 2- агонистов для седации, например, ксилазина, медетомедина. Стресс также может быть причиной гипергликемии, но чаще у кошек. Более редкими причинами глюкозурии могут быть дисфункция почечных канальцев, токсикозы, почечная недостаточность, первичная почечная глюкозурия, синдром Фанкони, а также контаминация соби-
VP 2-12_VetPharma 22.06.12 11:39 Page 48 ,
(ф)
Таблица 1. Показания к применению, эффективность и побочное действие пероральных сахароснижающих препаратов у кошек и собак с сахарным диабетом (Э. Фелдман, Р. Нелдсон, «Эндокринология и репродукция собак и кошек»)
Тип препарата Механизм действия Показания к применению Эффективность Побочное действие Частота побочных действий
Препараты Стимулируют ИЗСД у кошек, Реакция У кошек: рвота, Менее чем у 15%
сульфанил- секрецию не показан собакам на терапию желтуха, животных,
мочевины инсулина у 25 % кошек усиление активности подвергшихся
(например печеночных лечению
глипезид, ферментов,
глибурид) гипогликемия
Меглитиниды Стимулируют Возможно, Неизвестна Неизвестно Неизвестна
(Репаглинид, секрецию у кошек с ИЗСД
Натеглинид) инсулина
Бигуаниды Повышают Возможно, Реакция на терапию У кошек: У кошек: обычны
(Метформин, чувствительность у кошек с ИЗСД менее чем у 25% кошек отсутствие аппетита, при дозах > 75 мг,
Сиафор) к инсулину Реакция собак рвота, уменьшение у собак
неизвестна веса тела неизвестно
Тиазолидиндионы Повышают Неизвестно Неизвестна Неизвестно Неизвестна
(Пиоглитазон, чувствительность
Розиглитазон) к инсулину
Ингибиторы- Замедляют Вспомогательная У кошек: неизвестна У кошек: неизвестно У кошек: неизвестна
глюкозидазы всасывание терапия для собак. У собак:зависит от У собак:диарея, У собак: 35%
(Акарбоза) глюкозы в Возможно, для кошек дозы уменьшение веса подвергшихся
кишечнике тела лечению
рающего приспособления. При клиническом исследовании животного с симптомами СД обязательно необходимо проводить биохимию и общий анализ крови, общий анализ мочи, бактериалогический посев мочи на стерильность в случае устойчивых циститов.
Лечение
Целью нашего лечения является не только элиминировать клинические симптомы сахарного диабета (полидипсию, полиурию, полифагию), но и добиться стабильной гликемии, не превышающей 8-10 ммоль/л (до 12 ммоль/л постпрандиально). Достижение стабильной гликемии позволяет добиться длительной ремиссии у животного, когда инсулин вводится в минимальных дозах или не вводится вообще и позволяет избежать ят-рогенных гипогликемий, а также отдаленных последствий диабета, таких, как катаракта, ретинопатии, нейропатии, гломеруло- и нефропатии и т.д.
При первом разговоре с хозяином собаки-диабетика важно объяснить владельцу суть заболевания, определить для себя адекватность понимания проблемы со стороны хозяина, тип его взаимоотношений с питомцем и степень привязанности. Необходимо объяснить, какие финансовые расходы предстоят (расходы на госпитализацию и установку дозы инсулина, диагностические процедуры, поддерживающую терапию), образ жизни, желание и возможность хозяина вводить животному инсулин каждый день всю оставшуюся жизнь.
Лечение СД, как и диагностика, также состоит из триады: инсулинотерапия, диета и двигательные на-
грузки. Кроме того, обязательно проведение лечения сопутствующих заболеваний (предварительное их выявление), которые отягощают течение заболевания. В гуманной медицине для лечения людей с сахарным диабетом второго типа применяют пероральные препараты для снижения уровня глюкозы, поэтому многих владельцев, в первую очередь, будет интересовать вопрос, можно ли обойтись без уколов, можно ли назначить животному таблетки? В таблице 1 приведена их характеристика.
Таким образом, частота возникновения побочных действий при применении пероральных сахароснижающих препаратов у собак намного выше их потенциальной терапевтической ценности, поэтому единственным правильным вариантом лечения СД у собак, независимо от его типа, является инсулинотерапия.
Диета у собак должна согласовываться с их клиническим состоянием: если животное страдает от кахексии, оно должно набрать вес до физиологического. Если же собака страдает от ожирения, целью диеты является похудение. В отличие от кошек, диета которых при СД является высокобелковой, питание собак должно содержать сложные углеводы, богатые волокнами. Можно использовать готовые корма для собак-диабетиков, можно также делать диеты домашнего приготовления.
Инсулинотерапия. У собак с впервые выявленным сахарным диабетом различают период стабилизации (лучше всего проводить в условиях стационара) и поддерживающий период. Стратегии ведения пациентов различаются также в зависимости от того, поступило животное в состоянии кетоацидоза или без него. Если
у животного наблюдается кетоацидоз, то обязательна инфузионная терапия, направленная на стабилизацию кислотно-щелочного равновесия и терапия инсу-линами ультракороткого и короткого действия, которые вводятся внутривенно. И только после стабилизации животного и исчезновения симптомов кетоаци-доза рекомендуется переход на подкожное введение инсулина долгого действия. В таблице 2 приведены типы инсулинов, зарегистрированные в Украине и время их действия.
В нашей клинике мы наиболее часто применяем Но-ворапид для животных, поступающих с симптомами кетоацидоза и применяем Протафан и Лантус собакам без кетоацидоза. После стабилизации пациента, поступившего с кетоацидозом, назначаются также инсулины или аналоги инсулинов длинного действия.
Существует ряд стратегий подбора дозы инсулина:
- измерение глюкозы в моче один раз в день;
- измерение уровня глюкозы в крови или в моче три раза в день;
- измерение уровня глюкозы в крови каждые 24 часа (в зависимости от инсулина, выбранного для стабилизации животного).
Мы пользуемся последней методикой, занося результаты измерений в лист стационарного пациента с сахарным диабетом (приводится ниже), который позволяет нам построить гликемическую кривую, на основании ее осуществляется подбор дозы. В этот период важно определить: работает ли инсулин, в какой дозе и как долго?
Таблица 2. Типы инсулинов, длительность их действия
Кроме того, важен также клинический мониторинг, -как меняется поведение животного: сохраняются ли симптомы полидипсии, полиурии, полифагии, набирает ли собака вес, есть ли глюкоза и кетоны в моче?
Даже подобрав дозу животному, находящемуся в стационарных условиях, можно столкнуться с рядом проблем, усложняющих инсулинотерапию, главной из них является человеческий фактор. Выписывая животного из стационара, врач должен убедиться, что владелец понимает, что такое инсулин, как его хранить, как с ним обращаться и как его вводить (частота, в какое место и в каких дозах). Также владелец должен знать, какие инсулиновые шприцы подходят к тому типу инсулина, который вводится его питомцу.
На основании гликемической кривой мы определяем, подходит ли выбранная доза для данного животного. В таблице 3 приведены показатели глике-мического контроля, влияющие на количество введенного инсулина.
Сложности, возникающие при инсулино-терапии
Наиболее частым осложнением является гипогликемия. Возможными причинами являются: повышение дозы инсулина;
перекрывающее действие инъекций при введении инсулина дважды в сутки;
физические нагрузки (охота и т.д.); анорексия.
Препарат инсулина Начало действия Пик действия Максимальная длительность действия
Короткого действия: Актрапид, Хумулин Регуляр, Инсуман Рапид 30 мин 1 - 3 часа 6 - 8 часов
Аналоги инсулина быстрого действия: Новорапид, Эпайдра, Хумалог 10 - 20 мин 1 - 3 часа 3 - 5 часов
Долгого действия: Протафан, Хумулин НПХ, Инсуман Базал 1 - 2 часа 4 - 12 часов 18 - 24 часа
Готовые смеси 30/70: Микстард 30/70, Хумулин МЗ0 5 - 1час 5 - 9 часов 18 - 24 часа
Готовые аналоги инсулина смешанные: НовоМикс30 10 - 20 мин 4 - 12 часов 18 - 24 часа
Аналоги инсулина долгого действия: Лантус 1 - 2 часа безпиковые до 24 часов
Левемир 1 - 2 часа безпиковые 16 - 24 часа
Таблица 3. Критерии, влияющие на выбор дозы инсулина
Показатели Действие
При появлении клинических признаков гипогликемии Не вводить инсулин
Нижний уровень глюкозы < 4ммоль/л Уменьшить дозу инсулина на 50%
Уровень глюкозы >4 ммоль/л, но < 10 ммоль/л Оставить дозу инсулина без изменений
Уровень глюкозы 10 - 15 ммоль/л Повысить дозу на 0,1 Ед/кг
Уровень глюкозы >15 ммоль/л, Повысить дозу инсулина > 20%
Симптомы гипогликемии заметны не сразу и очень индивидуальны. Со временем владелец научится их улавливать из общих признаков, угрожающих жизни: слабость, летаргия, атаксия, судороги, кома. При первых же симптомах или при гипогликемии, выявленной во время измерения глюкозы, необходимо принять срочные меры: быстро ввести глюкозу внутривенно, при невозможности - перорально. Прекратить введение инсулина до повышения уровня глюкозы >10 ммоль/л, затем уменьшить дозу вводимого инсулина - на 1025% при гипогликемии без выраженных клинических симптомов и на 50% при гипогликемии с выраженными клиническими симптомами.
Вторым по частоте осложнений инсулинотерапии является синдром Сомоджи, причиной которого является более длительное воздействие инсулина, чем ожидается (>12 часов). Чаще всего подобная проблема возникает, если подбор дозы инсулина проводился по анализу мочи или одному измерению уровня глюкозы крови в день. Феномен Сомоджи развивается вследствие физиологической реакции организма на гипогликемию, вызванную избыточным поступлением инсулина. Если уровень
глюкозы в крови падает ниже 3,6 ммоль/л, то происходит выброс диабетогенных гормонов (эпинефрин, глюкагон, кортизол) и стимуляция гликогенолиза в печени. В результате этого уровень глюкозы поднимается и симптомы гипогликемии остаются незамеченными. В итоге, - через 12 часов перед введением следующей дозы инсулина владелец отмечает повышение уровня глюкозы, на который реагирует повышением дозы инсулина, усугубляя синдром Сомоджи. Последний может вызывать инсулинорезистентность в течение 24-72 часов после эпизода гипогликемии. Для того, чтобы подтвердить или исключить синдром Сомоджи, необходимо вновь построить гликемическую кривую, измеряя уровень глюкозы каждые 2 часа, а затем заново откорректировать дозу вводимого инсулина.
Низкая дозировка инсулина, - третья по частоте проблема во время инсулинотерапии, которая приводит к недостаточному гликемическому контролю. Это чаще всего происходит, когда инсулин вводится один раз в день, либо когда его доза недостаточна. Могут появиться симптомы полидипсии и полиурии. В этом случае важно поднять дозу на 1-5 Ед на собаку, в
Таблица 4. Диагностические методы оценки резистентности к инсулину у собак при сахарном диабете (Э. Фелдман, Р. Нелдсон «Эндокринология и репродукция собак и кошек»)
ОАК, биохимия крови
ОАМ, бактериологический посев мочи и цитологическое исследование осадка Определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови
Пробы для оценки функции надпочечников: проба супрессии с малыми дозами дексаметазона, проба с АКТГ для выявления спонтанного и ятрогенного Кушинга
Пробы для оценки функции щитовидной железы: Т4 свободный, ТТГ, провокационная проба с ТТГ Определения прогестерона в сыворотке крови (показатель диэструса у интактных сук)
Определение концентрации гормона роста или инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови (проявление акромегалии)
Определение триглицеридов в сыворотке крови (показатель гиперлипидемии)
УЗИ брюшной полости (выявление новообразований надпочечников, панкреатита и опухолей поджелудочной железы)
Рентгенография грудной полости (для выявления кардиомегалии и новообразований)
КТ и МРТ (выявление опухолей гипофиза)
зависимости от массы и уровня глюкозы и важен регулярный гликемический контроль, чтобы не пропустить феномен Сомоджи.
Короткое действие инсулина
Если инсулин действует менее 10 часов, - это приводит к появлению устойчивых клинических признаков сахарного диабета: уровень глюкозы в крови по утрам в большинстве случаев выше вечернего. Если подбирать дозу инсулина только на основании утреннего уровня глюкозы, это может привести к эффекту Сомоджи. Диагностика: подъем уровня глюкозы в крови свыше 11 ммол/л через 6-10 часов после введения инсулина. Терапия: поменять на инсулин более длительного действия (Лантус - инсулин гларкин) или увеличить частоту введения до 2-3 раз в сутки.
Длительное воздействие инсулина
Длительность воздействия более 12 часов, а интервал между введениями около 12 часов. Ночная гипогликемия приводит к развитию феномена Сомоджи. Утренний уровень глюкозы > 16 ммол/л. Диагностика осуществляется на основании кривой уровня глюкозы в течение суток. Терапия: применение инсулина более короткого действия, уменьшение дозы инсулина на ночь.
Инсулинорезистентность
В случае, если нормальная доза инсулина не вызывает адекватного снижения уровня глюкозы, необходимо разобраться в причинах инсулинорезистентности. Предположение возникает, когда доза вводимого инсулина >1,5 Ед/кг, а с уверенностью можно говорить, когда доза превышает 2 Ед/кг. Диагноз ставится на основании анализа гликемической кривой в течение суток. Однако аналогичная кривая будет при стресс-индуцированной гипергликемии, при феномене Сомоджи, при неправильной технике введения инсулина, при недостаточной эффективности инсулина. Поэтому очень важно исключить все перечисленное, чтобы определить подлинную причину инсулинорези-стентности. Наиболее частые заболевания, вызывающие инсулинорезистентность у собак: гиперадрено-кортицизм, гипотиреоз, диэструс (у сук), почечная недостаточность, печеночная недостаточность, экзо-кринная недостаточность поджелудочной железы, гиперлипидемия, тяжелое ожирение.
В нашей практике сочетание нестабильного течения сахарного диабета с выраженными дерматологическими симптомами (алопецией по всему телу) было вызвано сопутствующим спонтанным гиперадрено-кортицизмом, коррекция которого помогла стабилизировать течение сахарного диабета.
Описано, что выраженные аллергические реакции на введение инсулина встречаются у 5% людей, страдающих от СД, которые проявляются в виде зуда, покраснения кожи, ангионевротического отека, анафилаксии. Литературных данных об аллергических реакциях собак на введение инсулина немного. В своей практике мы не сталкивались с аллергической реакцией на инсулин, используя человеческие инсулины или аналоги человеческих инсулинов. Постоянное введение инсулина в одно и то же место может вызывать утолщение подкожной клетчатки и кожи на месте введения, что ухудшает всасывание инсулина, следовательно, снижает его активность. Лучшим методом профилактики является введение инсулина в различные точки.
Резюме
В рутинной ветеринарной практике сахарный диабет у собак не является редким заболеванием, и его клинические проявления заключаются в полидипсии, полиурии, полифагии, снижении веса, гипергликемии и глюкозурии. Независимо от типа СД, лучшим методом лечения является инсулинотерапия. Построение гликемической кривой помогает оптимально подобрать дозу инсулина и по возможности избежать неприятных осложнений, возникающих при передозировке либо недостаточном введении инсулина.
Диетотерапия и физические нагрузки являются важными вспомогательными факторами терапии. Использование инсулинов пролонгированного действия позволяет добиться стабильного течения болезни и отсрочить появление неприятных отдаленных последствий СД. В случае возникновения инсулинорезистентности важно разобраться в причинах, которые к ней привели.
Литература
1. Э. Фелдман, Р. Нельсон. «Эндокринология и репродукция собак и кошек», под редакцией А.В. Ткачева Кузьмина и др. Москва, «Софион» 2008 г. - 1242с.
2. Э. Дж. Торранс, К. Т. Муни «Руководство по эндокринологии мелких домашних животных».
3. Astrid Wehner . Diabetes mellitus bei Hund und Katze, Endokrinologie SS 2009 лекции для студентов МТК LMU, München.
4. Л.М. Флиман. «Помимо инсулиновой терапии: как достичь оптимального контроля диабета у собак».- WALTHAM Focus Том 15 №3, 2005 г.
5. И.И. Дедов, М.В. Шестакова. «Сахарный диабет. Руководство для врачей». Москва, «Универсум Паблишинг», 2003.
6. «Современный курс ветеринарной медицины Кирка», Изд-во «Аквариум». 2005 г.
7. Уоткинс Дж. «Сахарный диабет», Изд-во «Бином», 2006 г.-124 с.
