CC BY
0
международный опыт
Рост и жировая масса во внутриутробном периоде у новорожденных, родившихся крупными для гестационного возраста, по данным трех согласованных рандомизированных
V эк
исследовании
Попшечны А.Дж.1, 2, Луиз Дж.1, 3, Дойссен А.Р.1, Додд Дж.М.1, 2
1 Университет Аделаиды, Научно-исследовательский институт имени Робинсона, Аделаида, Южная Австралия, Австралия
2 Перинатальное отделение, Женская и детская больница, отделение для женщин и новорожденных, Аделаида, Южная Австралия, Австралия
3 Университет Аделаиды, факультет общественного здравоохранения, Аделаида, Южная Австралия, Австралия
Резюме
У крупновесных для гестационного возраста (КГВ) новорожденных повышен риск неблагоприятных исходов в ближайшем и отдаленном периодах. Понимание значения длины тела и жировой массы плода, а также тенденций к их изменениям может помочь в разработке мероприятий по профилактике рождения КГВ детей. Целью авторов настоящего анализа было сравнить показатели роста и жировой массы во внутриутробном периоде у КГВ новорожденных с показателями здоровых новорожденных, чтобы определить, было это несоответствие при рождении в первую очередь обусловлено более крупным размером плода на протяжении всей беременности или же различиями показателей роста плода.
Дизайн. Проведен дополнительный анализ вторичных конечных точек роста и жировой массы плода. Данные получены из 3 согласованных рандомизированных исследований - LIMIT, GRoW и Optimise. В них приняли участие женщины на ранних сроках одноплодной беременности из 3 крупных государственных родильных домов столичного района города Аделаида. Индекс массы тела матерей (ИМТ) варьировал от 18,5 до 40,0 кг/м2. Данные были получены у включенных в исследование участниц, прошедших ультрасоно-графическое исследование на 28-й и 36-й неделе беременности. Оцениваемые исходы включали показатели биометрии и жировой массы, полученные при ультрасонографии.
Результаты. У КГВ новорожденных наблюдались более высокие показатели биометрии во внутриутробном периоде и более быстрая траектория роста, начиная с гестационного возраста 20 нед. Показатели жировой массы плода во внутриутробном периоде были стабильно выше среди КГВ новорожденных, и эти различия со временем росли. Авторы не выявили доказательств того, что различия в показателях биометрии и жировой массы зависели от ИМТ матери.
Заключение. У КГВ новорожденных наблюдались более высокие показатели биометрии во внутриутробном периоде во всех временных точках, начиная с гестационного возраста 20 нед, по сравнению с детьми,
Ключевые слова:
крупный для гестационного возраста; длина тела плода; жировая масса плода; избыточная масса тела и ожирение у матери
© 2024. Автор(ы).
Это статья находится в открытом доступе, опубликована издательством Thieme на условиях лицензии Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial-License, разрешающей копирование и воспроизведение при условии указания авторства оригинальной работы. Запрещается использовать содержимое в коммерческих целях, а также адаптировать, переделывать, трансформировать или создавать работы на его основе (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
не относящимися к группе КГВ; это свидетельствует о том, что любые корректирующие мероприятия для профилактики КГВ, вероятно, необходимо начинать на более ранних сроках беременности или до зачатия.
Ключевые моменты. У КГВ новорожденных наблюдались более высокие показатели биометрии во внутриутробном периоде, начиная с гестационного возраста 20 нед, например показатели жировой массы во внутриутробном периоде. Коррекционные мероприятия для профилактики КГВ необходимо начинать на ранних сроках беременности или до зачатия.
Fetal growth and adiposity of infants born large for gestational age in three harmonized randomized trials
Poprzeczny A.J2, Louise J.1 Deussen A.R.1, Dodd J.M.1 2
1 The University of Adelaide, The Robinson Research Institute, and Discipline of Obstetrics and Gynaecology, Adelaide, South Australia, Australia
2 Department of Perinatal Medicine, The Women's and Children's Hospital, Women's and Babies Division, Adelaide, South Australia, Australia
3 The University of Adelaide, School of Public Health, Adelaide, South Australia, Australia
Abstract
Aim. Infants born Large for gestational age (LGA) are at an increased risk of shortand Longer-term adverse outcomes. Understanding fetal growth and adiposity and their trajectories may help inform interventions to prevent birth of LGA infants. We aimed to compare fetal growth and adiposity measures of infants born LGA with those born not LGA, to determine whether the discrepancy at birth was primarily due to Larger size throughout gestation, or instead to different trajectories of fetal growth.
Study design. This was a secondary analysis of secondary outcomes of fetal growth and adiposity from three harmonized randomized trials - the LIMIT, GRoW, and Optimise randomized trials. These trials recruited women in early pregnancy, and a singleton gestation, from three major public metropolitan Adelaide maternity hospitals. Maternal body mass index (BMI) ranged from 18.5 to 40.0 kg/m2. Data were obtained from enrolled women who underwent research ultrasounds at 28 and 36 weeks' gestation. Outcome measures were ultrasound measures of fetal biometry and adiposity.
Results. Infants born LGA had larger fetal biometry measures, and higher growth trajectories, from 20 weeks' gestation. Fetal adiposity measures were consistently larger among infants born LGA and these differences increased over time. We did not find evidence that the differences in biometry and adiposity measurements varied according to maternal BMI.
Conclusion. Infants born LGA had larger fetal biometry measures at all time points from 20 weeks' gestation, compared with infants born not LGA suggesting any interventions to prevent LGA likely need to commence earlier in pregnancy or prior to conception.
Key points. Infants born LGA had larger fetal biometry measures from 20 weeks' gestation. Infants born LGA had larger fetal adiposity measures. Interventions to prevent LGA need to start earlier in pregnancy or prior to conception.
Poprzeczny A.J., Louise J., Deussen A.R., Dodd J.M.
Fetal Growth and Adiposity of Infants Born Large for Gestational Age in Three Harmonized Randomized Trials.
Am J Perinatol. 2024; 41 (suppl S1): e3383-e3390.
DOI: 10.1055/a-2234-7980 Epub 2023 Dec 22.
Keywords:
large for gestational age; fetal growth; fetal adiposity; maternal overweight and obesity
Введение
Крупные для гестационного возраста (КГВ) новорожденные - это младенцы с массой тела при рождении, превышающей 90, 95 или 99-й процентиль, соответствующий гестацион-ному возрасту и полу ребенка. Чаще всего к КГВ относят новорожденных, масса тела которых при рождении превышает 90-й процентиль, соответствующий гестационному возрасту и полу (по сравнению с данными референтной популяции). Частота рождения КГВ новорожденных увеличивается, и ряд авторов
предполагают, что этот увеличение обусловлено повышением частоты избыточной массы тела и ожирения у матерей [1-5]. У КГВ детей повышен риск дистоции плечиков [6, 7], неонаталь-ной гипогликемии [7, 8] и необходимости перевода в отделение интенсивной терапии для новорожденных [7, 8]. У женщин, рожающих КГВ младенцев, повышен риск проведения кесарева сечения [6, 7] и развития послеродового кровотечения [7, 8]. У КГВ новорожденных в отдаленном периоде повышен риск нарушений модели общего развития и ожирения в младенческом и детском возрасте [9-12].
Избыточная масса тела и ожирение у матерей, определяемые как индекс массы тела (ИМТ) >25 и >30 кг/м2 соответственно, представляют собой независимый фактор риска рождения КГВ младенцев [3, 13-15]. В развитых странах частота в^речаемости избыточной массы тела и ожирения у матерей быстро растет и выросла вдвое за последние 20 лет [16, 17]. В Австралии примерно 50% женщин на ранних сроках беременности имеют избыточную массу тела или страдают ожирением [18, 19].
Понимание закономерностей внутриутробного развития КГВ новорожденных может способствовать проведению целенаправленных корректирующих мероприятий для профилактики нарушений роста. Однако, хотя рост во внутриутробном периоде изучали у КГВ младенцев, рожденных женщинами с сахарным диабетом [20-22], существует лишь небольшое количество опубликованных работ, в которых дается описание характеристик роста плода у КГВ детей, рожденных женщинами, не страдающими сахарным диабетом, либо с избыточной массой тела или ожирением.
В ходе проведения данного вторичного анализа авторы сравнивали показатели роста плода и жировой массы у КГВ новорожденных со схожими показателями неКГВ детей, чтобы определить, было рассматриваемое несоответствие при рождении в первую очередь обусловлено более крупным размером плода на протяжении всей беременности или же различными траекториями роста плода. Кроме того, изучалась возможность связи различий этих закономерностей с ИМТ матери.
Материал и методы
Клиническая когорта
В настоящем анализе представлены данные исследовательской ультрасонографии участниц, которые прошли одно или несколько ультразвуковых исследований (УЗИ) в трех согласованных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ): LIMIT [23], GRoW [24] и Optimise [25]. Эти 3 исследования, проведенные авторской исследовательской группой, были разработаны с использованием схожих протоколов с единообразными определениями исходных характеристик, а также исходов беременности и родов. Во всех исследованиях участвовали женщины со сроком беременности менее 20 нед и одноплодной беременностью. В РКИ LIMIT и GRoW участвовали женщины с ИМТ на ранних сроках беременности 25 кг/м2 и более, а в исследовании Optimise -женщины с ИМТ на ранних сроках беременности от 18,5 до 24,9 кг/м2 включительно. В 3 исследованиях, включенных в анализ, измеряли рост и массу тела матери, а также рассчитывали ИМТ в период между 100/7-й и 200/7-й неделями беременности. Были объединены данные женщин, рандомизированных в группы стандартной помощи и интервенционные группы, полученные во всех 3 исследованиях. Связь между ростом плода, жировой массой и КГВ не различалась с точки зрения эффекта исследуемых вмешательств; таким образом, было сочтено целесообразным использовать данные, полученные у участниц из обеих групп.
Женщин набирали для участия в одном из 3 согласованных рандомизированных контролируемых исследова-
ний в период с июня 2008 г. по апрель 2017 г. в столичном районе Аделаиды, Южная Австралия. Протоколы исследований были специально разработаны таким образом, чтобы их характеристики были достаточно схожи, что позволяло бы проводить обоснованные сравнения между ними и объединять данные исследований.
В период набора участниц 3 РКИ местные клинические руководства больниц и штатов по плановому ведению беременности оставались неизменными [26], за исключением скрининга и диагностики гестационного сахарного диабета (ГСД) [27]. До 2015 г. местными диагностическими критериями ГСД были положительный пероральный глюкозотоле-рантный тест с 75 г глюкозы на 28-й неделе беременности с концентрацией глюкозы крови натощак >5,5 ммоль/л или через 2 ч после еды >7,8 ммоль/л [27]. С 2015 г. рекомендации Австралийского общества по изучению гестационного сахарного диабета изменились [28], пересмотренные диагностические критерии перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы стали включать одно или несколько значений концентрации глюкозы крови натощак >5,1 ммоль/л, через 1 ч >10,0 ммоль/л или 2 ч >8,5 ммоль/л [27, 28]. Это изменение затрагивало женщин, набранных в РКИ GRoW и Optimise. Женщины с диагнозом ГСД оставались в исследованиях и получали лечение в соответствии с рекомендациями лечащей больницы [27] (не включали рекомендации, касающиеся контроля увеличения массы тела во время беременности).
Во всех трех исследованиях женщин приглашали на ультра-сонографию на 28-й (диапазон: 260/7-296/7) и 36-й (диапазон: 340/7-376/7) неделе беременности, при этом показатели плода определялись, как описано ниже. Все исследовательские ультрасонографии проводились врачом, имеющим специальную или узкоспециализированную подготовку по акушерской ультрасонографии и не осведомленным о том, к какой группе лечения относилась участница. Небольшое количество женщин, прошедших ультрасонографию по клиническим показаниям в эти сроки беременности, согласились предоставить результаты биометрии плода и не проходили исследовательскую уль-трасонографию.
Пренатальная коррекция, контроль рациона питания и образа жизни
У женщин, включенных в группу рекомендаций по образу жизни в рамках РКИ LIMIT и Optimise [25, 29], в течение беременности проводилась комплексная индивидуальная коррекция рациона питания и образа жизни, выполнявшаяся диетологом-исследователем и обученными научными ассистентами. Коррекция рациона питания и образа жизни подробно описана в других публикациях [29, 30].
Пренатальное применение метформина в качестве вспомогательного средства для коррекции рациона питания и образа жизни
Всем женщинам, участвовавшим в РКИ GRoW24, проведена коррекция рациона питания и образа жизни, о которой говорилось выше [23, 30]. Участницы исследования получали внутрь либо метформин (500 мг; группа метформина), либо плацебо (группа плацебо) в таблетках, идентичных по
вкусу и внешнему виду. В обеих группах препараты назначали по одной таблетке в сутки в течение первой недели, с последующим увеличением дозы в течение 4 нед до 2 таблеток 2 раза в сутки (максимум 2000 мг в сутки) в зависимости от переносимости с продолжением приема в течение всей беременности.
Показатели ультрасонографии плода
Точный срок беременности и предполагаемую дату родов рассчитывали для каждой женщины на основании данных ультрасонографии на ранних сроках беременности и периода последней менструации. Беременным предлагали проведение ультрасонографии на ранних сроках беременности (11-14 нед), во время этого исследования уточняли геста-ционный возраст и определяли толщину воротникового пространства плода, а затем выполняли обычное сканирование на наличие аномалий плода на сроке 18-20 нед беременности, в соответствии с Перинатальным практическим руководством Южной Австралии [26]. Также было получено согласие участниц на предоставление результатов исследователям. Всех женщин приглашали на исследовательскую ультрасоно-графию на 28-й (диапазон: 260/7-296/7-я) и 36-й (диапазон: 340/7-376/7-я) неделях беременности. Все исследовательские ультрасонографии проводились врачом, прошедшим специальную подготовку в области акушерской ультразвуковой диагностики, не осведомленным о распределении женщины в ту или иную группу лечения.
Показатели биометрии плода
Биометрические показатели плода, полученные при обычном сканировании на наличие аномалий и последующей исследовательской ультрасонографии, включали стандартные измерения окружности головы (ОГ), бипарие-тального размера (БПР), окружности живота (ОЖ) и длины бедренной кости (ДБ) в соответствии с национальными и международными стандартами практики [31]. Показатели биометрии, полученные в ходе исследовательской ультрасонографии, пересчитывали в 2-оценки, чтобы учесть вариации гестационного возраста и пола плода, с использованием признанных стандартов австралийской популяции [31-33]. Предполагаемую массу плода (ПМП) определяли по формуле Р.Р. ИзсПоск [34].
Скорость роста плода
Скорость роста плода представлена как разница между показателями 28-й и 36-й недели, разделенная на общее изменение/фактическое количество дней между измерениями. Также рассчитывали 1-оценки скорости роста плода с использованием общепризнанных стандартов австралийской популяции, если таковые имелись [35].
Показатели жировой массы плода
Измерения толщины подкожной жировой клетчатки плода проводили в ходе обеих исследовательских ультра-сонографий. Эти измерения включали безжировую массу в средней трети бедра (МИМ), массу жира в средней трети бедра (МТРМ), массу абдоминального жира (АРМ) и массу жира в подлопаточной области (ББРМ), полученные с помо-
щью методов, описанных ранее [36-42]. Общую массу в средней трети бедра, безжировую массу и массу жира определяли путем визуализации продольного среза бедренной кости с последующим поворотом датчика на 90° для получения поперечного сечения средней трети бедра [37, 38]. MTFM измеряли путем вычитания MTLM (состоящей из центральной безжировой области, включающей мышцы и кости) из общей площади поперечного сечения конечности (MTTM). AFM плода измеряли на уровне ОЖ, между средними подмышечными линиями плода и кпереди от краев ребер [36, 37]. Измерения проводили в миллиметрах с использованием увеличения. SSFM определяли путем визуализации сагиттального среза туловища плода, чтобы осмотреть продольное сечение на уровне лопатки. Измерение подкожной жировой клетчатки проводили на уровне конца лопатки [37]. Ранее авторы продемонстрировали хорошую межисследовательскую вариабельность этих измерений в подгруппе женщин, участвовавших в исследовании LIMIT [41].
Определение крупного для гестационного возраста новорожденного
Новорожденные считались крупными для гестационного возраста, если их масса тела при рождении была >90-го про-центиля, соответствовавшего гестационному возрасту и полу ребенка [43].
Статистический анализ
Исходные характеристики женщин, включенных в этот вторичный анализ, описаны для объединенной когорты. Непрерывные переменные представлены в виде средних значений и стандартных отклонений (SD) или в виде медиан и межквартильных диапазонов, если отсутствовало нормальное распределение данных. Категориальные переменные представлены в виде частот и процентов.
Расчет обнаруживаемого эффекта
Доступный объем выборки составил 3260 женщин, в число которых вошли участницы всех 3 исследований, которым была проведена по крайней мере одна ультрасо-нография плода. Общий показатель КГВ составил 17,58%; 2700 независимых участниц с показателями, полученными при ультрасонографии, обеспечат статистическую мощность 80% (при двустороннем уровне альфа 0,05) для обнаружения разницы приблизительно в 0,12 SD в биометрических показателях плода и показателях жировой массы между КГВ и неКГВ новорожденными.
Для комбинированных КГВ и временных эффектов использовали моделирование с целью определения обнаруживаемого различия в показателях плода в одной временной точке и изменения этого различия с течением времени. При 2700 наблюдениях, двух временных точках и показателе КГВ 17,58% моделирование показало статистическую мощность >80% для обнаружения >0,1 SD между КГВ и неКГВ новорожденными, а также эффектов взаимодействия 0,5х с 0,75х от КГВ-эффекта.
Анализ 1: модели двустороннего взаимодействия
Различия в показателях биометрии во внутриутробном периоде между КГВ и неКГВ новорожденными исследовали
Таблица 1. Исходные характеристики женщин, участвовавших в рандомизированных контролируемых исследованиях LIMIT, GRoW и Optimise, предоставивших данные исследовательской ультрасонографии для анализа роста плода
Общая
Характеристика когорта, п=3260
ИМТ (кг/м2): среднее значение (SD) 30,71 (6,92)
Категория ИМТ, n (%):
18,5-24,9 628 (19,26)
25,0-29,9 1 064 (32,64)
30,0-34,9 772 (23,68)
35,0-39,9 478 (14,66)
>40,0 318 (9,75)
Возраст на момент включения в исследование: среднее значение (Эй) 29,92 (5,41)
Масса тела на момент включения в исследование: среднее значение (Эй) 83,58 (19,96)
Рост на момент включения в исследование: среднее значение(Эй) 164,86 (6,68)
Повторнородящие, п (%) 1 849 (56,72)
Статус курения, n (%):
некурящая 2 848 (87,36)
курящая 363 (11,13)
данные отсутствуют 49 (1,50)
Квинтиль IRSD, n (%)
Qi 913 (28,01)
Q2 836 (25,64)
Q3 480 (14,72)
Q4 565 (17,33)
Q5 464 (14,23)
Этническая принадлежность, n (%):
европеоидная раса 2 770 (84,97)
не относятся к европеоидной расе 490 (15,03)
КГВ, n (%) 573 (17,58)
Примечание. ИМТ - индекс массы тела; Эй - стандартное отклонение; /ЯБй - индекс относительного социально-экономического неблагополучия [44]; КГВ - крупный для гестацион-ного возраста.
с помощью линейных регрессионных моделей, включающих КГВ, время и их взаимодействие. Для учета корреляции, обусловленной повторными измерениями, использовали обобщенные оценочные уравнения (ООУ), а модели корректировали с учетом ИМТ матери, количества родов в анамнезе, возраста, интервенционной группы, статуса курения и квинтиля социально-экономического неблагополучия. Результаты представлены в виде разницы средних значений (КГВ - неКГВ) и 95% доверительного интервала (ДИ) в каждой временной точке, а также значения р для эффекта взаимодействия «КГВ - время».
Анализ 2: модели трехстороннего взаимодействия
На основании результатов анализа двустороннего взаимодействия проведен анализ трехстороннего взаимодействия, чтобы выяснить, влиял ли на различия в характере роста плода между КГВ и неКГВ новорожденными ИМТ матери. В этих анализах учитывали трехстороннее взаимодействие статуса КГВ, времени с ИМТ матери (в качестве непрерыв-
ной переменной). Расчетное различие между КГВ и неКГВ, а также исследование взаимодействия КГВ и времени было получено при трех различных уровнях ИМТ матери (22,0; 27,0 и 35,0 кг/м2), кроме того, была проведена проверка эффекта трехстороннего взаимодействия.
Результаты
Характеристики участников
Мы включили данные 3260 женщин с исходными характеристиками, описанными в табл. 1, а количество женщин, у которых имелись данные ультрасонографии в каждую временную точку, представлено в дополнительной табл. Б1 (доступно в онлайн-версии). Общее среднее значение ИМТ на момент начала исследования составляло 30,71 кг/м2 (50 6,92 кг/м2). У большинства женщин беременность была второй или последующей, они не курили и принадлежали к европеоидной расе. Более половины женщин принадлежали к 2 наиболее неблагополучным в социально-экономическом отношении квинтилям Индекса относительного социально-экономического неблагополучия [44]. Эти исходные демографические данные были аналогичны данным 3 включенных в исследование РКИ [24, 25, 29].
У женщин этой объединенной когорты родились 573 ребенка, крупных для гестационного возраста (17,58%).
Показатели биометрии плода
Результаты двустороннего взаимодействия КГВ и сроки проведения УЗИ представлены в табл. 2. КГВ по сравнению с неКГВ новорожденными были крупнее по всем показателям роста плода во все оцениваемые временные точки, и эти различия увеличивались с течением времени (см. табл. 2). Наибольшие различия в показателях биометрии во внутриутробном периоде между КГВ и неКГВ новорожденными демонстрировал ОЖ плода во всех временных точках (см. табл. 2). Предполагаемая масса плода (ПМП) на 28-й и 36-й неделях беременности, являющаяся функцией показателей биометрии плода БПР, ОГ, ДБ и ОЖ [45], также была выше среди КГВ по сравнению с неКГВ новорожденными.
Определение z-оценки роста во внутриутробном периоде у родившихся крупными для гестационного возраста по сравнению с неКГВ новорожденными
В соответствии с вышеизложенным z-показатели плода БПР, ОГ, ДБ, ОЖ и ПМП были значительно выше у КГВ по сравнению с неКГВ новорожденными во всех рассматриваемых временных точках, и это различие увеличивалось со временем (дополнительная табл. Б2, доступна в онлайн-версии).
За исключением z-оценки БПР плода на 36-й неделе беременности среди неКГВ новорожденных [-0,04 (Бй 1,15) см], все z-оценки были положительными во всех временных точках; это указывает на то, что даже неКГВ новорожденные во внутриутробном периоде были в среднем крупнее, чем в контрольной популяции [33] (данные не показаны), вероятно, из-за сравнительно непропорционально большого числа женщин с избыточной массой тела или ожирением, включенных в эту когорту. Ранее авторы показали, что у этих женщин средние z-оценки биометрии плода постоянно превышают 0 [41].
Таблица 2. Показатели биометрии во внутриутробном периоде у родившихся крупными для гестационного возраста по сравнению с новорожденными, не являющимися крупными для гестационного возраста, на 20, 28 и 36-й неделях внутриутробного развития
Измерение, Среднее значение (БО), Среднее значение (БО), Расчетное среднее Р
нед не соответствующее КГВ, см соответствующее КГВ, см различие (95% ДИ)
БПР <0,001а
20 4,60 (0,33) 4,67 (0,34) 0,06 (0,03; 0,09) <0,001
28 7,18 (0,42) 7,35 (0,43) 0,16 (0,12; 0,20) <0,001
36 8,87 (0,39) 9,15 (0,35) 0,27 (0,23; 0,30) <0,001
ОГ <0,001а
20 17,09 (1,13) 17,38 (1,17) 0,25 (0,15; 0,36) <0,001
28 26,43 (1,33) 27,02 (1,39) 0,55 (0,41; 0,68) <0,001
36 32,02 (1,22) 32,84 (1,09) 0,78 (0,67; 0,89) <0,001
ДБ 20 3,19 (0,29) 3,26 (0,28) 0,06 (0,03; 0,08) <0,001а <0,001
28 5,28 (0,32) 5,40 (0,34) 0,11 (0,08; 0,14) <0,001
36 6,85 (0,32) 7,05 (0,30) 0,19 (0,16; 0,22) <0,001
ОЖ <0,001а
20 15,14 (1,23) 15,57 (1,28) 0,35 (0,23; 0,47) <0,001
28 24,36 (1,58) 25,49 (1,72) 1,05 (0,88; 1,21) <0,001
36 32,28 (1,70) 34,39 (1,91) 2,02 (1,83; 2,20) <0,001
ПМП 28 1 248,15 (215,33) 1 390,21 (253,48) 131,99 (107,78; 156,20) <0,001а <0,001
36 2 813,16 (355,66) 3 258,66 (399,93) 435,44 (396,66; 474,22) <0,001
Примечание. Эй - стандартное отклонение; КГВ - крупный для гестационного возраста; ДИ - доверительный интервал; БПР -бипариетальный размер; ОГ - окружность головы; ДБ - длина бедренной кости; ОЖ - окружность живота; ПМП - предполагаемая масса плода;а - значение р для эффекта взаимодействия.
Показатели жировой массы во внутриутробном периоде у родившихся крупными для гестационного возраста по сравнению с неКГВ новорожденными
За исключением показателей AFM в 28 нед беременности [среднее значение, не соответствующее КГВ: 3,54 (50 1,00) мм по сравнению с 3,67 (50 0,95) мм]; расчетное среднее различие 0,08 (95% ДИ от -0,05 до 0,21) мм; р=0,229, все показатели жировой массы были статистически значимо выше у КГВ по сравнению с неКГВ новорожденными во всех временных точках, и эти различия увеличивались со временем (табл. 3). Величина расчетных средних различий варьировала от 0,12 мм (95% ДИ 0,00-0,24) для SSFM измерений на 28-й неделе беременности до 0,98 мм (95% ДИ 0,68-1,27) для МТ1_М измерений на 28-й неделе беременности (см. табл. 3).
Влияние индекса массы тела матери на показатели роста и жировой массы во внутриутробном периоде у родившихся крупными для гестационного возраста по сравнению с неКГВ новорожденными
Показатели г-оценки биометрии плода
ИМТ матери не был связан с дополнительными различиями между показателями биометрии во внутриутробном периоде или z-оценками биометрии во внутриутробном периоде у КГВ по сравнению с неКГВ новорожденными (дополнительная табл. S3, доступна в онлайн-версии)
Показатели жировой массы плода
И опять увеличение ИМТ матери не было связано с дополнительными различиями между плодами, родив-
шимися КГВ, по сравнению с неКГВ, с точки зрения показателей жировой массы плода (дополнительная табл. S4, доступна в онлайн-версии).
Обсуждение
Основные результаты
Представленные результаты дают основания полагать, что у КГВ новорожденных во внутриутробном периоде наблюдались более высокие показатели биометрии и более высокие траектории роста, что становится очевидным с 20-й недели беременности. Аналогичным образом показатели жировой массы во внутриутробном периоде неизменно выше среди КГВ новорожденных, и эти различия со временем увеличиваются. Авторы не нашли доказательств того, что различия в показателях биометрии и жировой массы, включая изменения величины с течением времени, зависели от ИМТ матери.
Сильные стороны и ограничения исследования
В представленной работе много сильных сторон. Эти результаты получены в большой проспективной когорте женщин. Хотя включенные в анализ женщины участвовали в нескольких исследованиях, они представляют собой когорту со схожим течением беременности, что позволило провести такую междисциплинарную работу. Кроме того, данная работа позволяет учитывать влияние ИМТ матери на рост плода и траекторию его роста по всему диапазону значений ИМТ. Однако авторы признают, что это всего лишь вторичный анализ, и к его результатам следует относиться с осторожностью.
Таблица 3. Показатели жировой массы во внутриутробном периоде у родившихся крупными для гестационного возраста по
сравнению с новорожденными, не являющимися крупными для гестационного возраста
Измерение, Среднее значение (SD), Среднее значение (SD), Расчетное среднее Р
нед не соответствующее КГВ, см соответствующее КГВ, см различие (95% ДИ)
MTLM, см2 0,003a
28 4,82 (1,04) 5,34 (1,07) 0,50 (0,36; 0,64) <0,001
36 8,80 (1,93) 9,79 (2,07) 0,98 (0,68; 1,27) <0,001
MTFM, см2 <0,001a
28 4,46 (1,19) 5,06 (1,35) 0,58 (0,41; 0,75) <0,001
36 10,74 (2,74) 12,76 (3,42) 2,01 (1,53; 2,48) <0,001
AFM, мм 28 3,54 (1,00) 3,67 (0,95) 0,08 (-0,05; 0,21) <0,001a 0,229
36 5,46 (1,58) 6,32 (1,72) 0,80 (0,57; 1,04) <0,001
SSFM,мм <0,001a
28 3,16 (0,85) 3,36 (0,95) 0,12 (0,00; 0,24) 0,047
36 4,89 (1,38) 5,55 (1,60) 0,59 (0,38; 0,79) <0,001
Примечание. Эй - стандартное отклонение; КГВ - крупный для гестационного возраста; МТ1М - тощая масса в средней трети бедра; МТГМ - жировая масса в средней трети бедра; АРМ - абдоминальная жировая масса; ДЭЭРМ - жировая масса в подлопаточной области;а - значение р для эффекта взаимодействия.
Интерпретация
Эти результаты дополняют растущее количество научных данных о том, что рост плода и траектории его роста «задаются» с ранних сроков беременности, и у КГВ новорожденных различия проявляются в ранние сроки внутриутробного развития. S.F. Wong и соавт. показали, что z-оценки ОЖ у КГВ новорожденных в среднем были выше, чем у неКГВ уже с 18 нед беременности [46]. Более высокая скорость роста плода в период между I и II триместром была связана с повышенным риском рождения новорожденных с массой тела при рождении более 4500 г или превышением среднего значения более чем на 2 стандартных отклонения [47]. В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что различия в росте плода могут быть очевидны уже с I триместра беременности.
Предыдущие работы по исследованию изменений и траекторий роста плода у КГВ новорожденных были сосредоточены на измерениях ОЖ плода. Y. Madendag и соавт. показали, что КГВ новорожденные имели более высокие средние значения ОЖ и, следовательно, ПМП на 26-28-й неделе беременности [48]. Аналогичным образом J. Caradeux и соавт. показали, что z-оценки ОЖ плода и z-оценки скорости роста ОЖ являются прогностическими факторами риска рождения КГВ новорожденных [49]. Однако представленные здесь анализы учитывали все показатели биометрии плода и показали значительные различия во всех показателях роста плода уже с такого раннего срока внутриутробного развития, как 20-я неделя беременности; это позволяет предположить, что на рост скелета, органов и жировой ткани плода влияют факторы, способствующие КГВ.
Описанные данные представляют самую большую когорту женщин, у которых проводилось сканирование в продольной плоскости с оценкой показателей жировой массы плода. Интересно, что полученные результаты согласуются с результатами исследований в меньших исследуемых группах. В группе из 702 китайских женщин, у которых были выполнены измерения биометрии и жировой массы плода на 28-й и 36-й неделях беременности, L. Chen и соавт. опре-
делили диапазоны референтных значений для показателей AFM и SSFM, специфичные для популяции и этнической принадлежности [50]. Средние значения AFM среди КГВ и неКГВ новорожденных в этих исследованиях значимо превышали средние значения AFM в китайской популяции на 28-й и 36-й неделях беременности [50]. Измерения SSFM среди неКГВ новорожденных в рассматриваемой популяции были ближе к среднему значению SFMM в популяции, представленному L. Chen и соавт.; однако средние значения SSFM среди КГВ новорожденных в рассматриваемой популяции были выше, чем средние значения на 28-й и 36-й неделях беременности в популяции, представленной L. Chen и соавт. [50]. Различия в представленных результатах по сравнению с данными исследования L. Chen и соавт. [50], вероятно, объясняются различиями в исследуемых популяциях. Женщины в данном исследовании были преимущественно европеоидной расы (n=2770; 84,97%), а среднее значение ИМТ матери составило 30,71 кг/м2. Для сравнения: популяция, набранная L. Chen и соавт., состояла из женщин азиатской этнической принадлежности, у всех отмечался нормальный ИМТ (18,5-24,9 кг/м2) [50].
Что касается толщины подкожно-жировой клетчатки плода, наибольший интерес в литературе был сосредоточен на измерениях AFM и пользе этого измерения в отношении прогнозирования массы тела при рождении и риска рождения КГВ новорожденных [36, 51-53]. Измерения AFM, проведенные в III триместре, были неоднозначно связаны с массой тела при рождении и жировой массой новорожденных [54-56]. Это дает основания полагать, что измерения AFM плода могут быть не самым надежным показателем для оценки подкожно-жировой клетчатки и определения популяции с повышенным риском КГВ при рождении. Требуются дополнительные исследования толщины подкожно-жировой клетчатки плода и общего состава его тела.
Рождение с биометрическими показателями, соответствующими КГВ, представляет собой независимый фактор риска детского ожирения [57] и может являться одним из этиологических факторов ожирения у разных поколений [58].
В доступной литературе наблюдается значительный интерес к профилактике рождения младенцев с биометрией, соответствующей КГВ, с помощью дородовой коррекции, которая обычно начинается после I триместра беременности [24, 25, 29, 59, 60]. Результаты данного исследования, согласно которым ускоренные траектории роста КГВ новорожденных наблюдались уже на 20-й неделе внутриутробного развития, позволяют понять, почему дородовая коррекция до сих пор являлась неэффективной в профилактике КГВ.
Выводы и дальнейшие исследования
У КГВ новорожденных наблюдаются повышенные показатели биометрии и жировой массы, а также ускоренные траектории роста уже с 20-й недели внутриутробного развития. Пренатальная коррекция с целью профилактики КГВ может быть начата слишком поздно, чтобы повлиять на рост плода и тенденцию его изменения. Важным следующим шагом является коррекция, проводимая в период до зачатия.
Вклад авторов публикации. Разработка концепции и дизайна исследования, руководство проведения исследования и сбора данных - D.J.M., D.A.R., P.A.J.; анализ и интерпретация данных, критическое рассмотрение рукописи, утверждение окончательной версии - L.J., D.A.R. и D.J.M.; проведение статистического анализа - L.J.; подготовка чернового варианта рукописи, полный доступ ко всем данным исследования, ответственность за целостность данных и точность их анализа - P.A.J.
Одобрение Этического комитета. Протоколы исследований одобрены Комитетом по исследованиям и этике сети женского и детского здоровья [рандомизированное исследование LIMIT - номера REC 1839 (основное исследование) и 2051 (дополнительные исследования, включая УЗИ); рандомизированное исследование GRoW - HREC/12/WCHN/114;
рандомизированное исследование Optimise - HREC/13/ WCHN/152)] с одобрением местного этического комитета каждого учреждения. Испытания зарегистрированы в Реестре клинических исследований Австралии и Новой Зеландии (ACTRN12607000161426, ACTRN12612001 277831, ACTRN12614000583640).
Финансирование. J.M.D. получал финансирование в виде стипендии практикующего врача Национального совета по здравоохранению и медицинским исследованиям (ID: 1078980). Исследование LIMIT - проект финансировался за счет гранта от Национального совета по здравоохранению и медицинским исследованиям (NHMRC), Австралия (ID: 519240); Детского исследовательского фонда Channel 7, Южная Австралия; и Национальных институтов здравоохранения США (R01 HL094235-01). Рандомизированное исследование GRoW финансировалось за счет гранта проекта NHMRC (ID: 1043181). Рандомизированное исследование Optimise финансировалось за счет внутреннего финансирования Университета Аделаиды, а также конкурсного финансирования (премия Ллойда Кокса за выдающиеся достижения в области стратегических исследований).
Регистрация клинических исследований. Реестр клинических исследований Австралии и Новой Зеландии: LIMIT -ACTRN12607000161426; GRoW - ACTRN12612001277 831; Optimise - ACTRN12614000583640.
Конфликт интересов. Не заявлен.
Благодарности. Мы выражаем благодарность 3260 женщинам, которые приняли участие в рандомизированных исследованиях LIMIT, GRoW и Optimise и прошли исследовательскую ультрасонографию. Мы выражаем признательность следующим специалистам, которые принимали участие в организации и проведении ультрасонографии: R.M. Grivell, A. Newman, L. Kannieappan, R. Earl, C. Staehr, N. Parange, C. O'Brien, E. Raghoudi, H. Waterfall и M. Pinto Barreto.
АВТОР ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Попшечны А.Дж. (Amanda J. Poprzeczny) - Университет Аделаиды, Научно-исследовательский институт имени Робинсона; перинатальное отделение, Женская и детская больница, отделение для женщин и новорожденных, Аделаида, Южная Австралия, Австралия
E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Surkan P.J., Hsieh C.-C., Johansson A.L.V., Dickman P.W., Cnattingius S. Reasons for increasing trends in large for gestational age births. Obstet Gynecol. 2004; 104 (4): 720-6.
2. Ananth C.V., Wen S.W. Trends in fetal growth among singleton gestations in the United States and Canada, 1985 through 1998. Semin Perinatol. 2002; 26 (4): 260-7.
3. Gaudet L., Ferraro Z.M., Wen S.W., Walker M. Maternal obesity and occurrence of fetal macrosomia: a systematic review and meta-analysis. Biomed Res Int. 2014; 2014: 640291.
4. Ghosh R.E., Berild J.D., Sterrantino A.F., Toledano M.B., Hansell A.L. Birth weight trends in England and Wales (1986-2012): babies are getting heavier. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2018; 103 (3): F264-70.
5. Hadfield R.M., Lain S.J., Simpson J.M., et al. Are babies getting bigger? An analysis of birthweight trends in New South Wales, 19902005. Med J Aust. 2009; 190 (6): 312-5.
6. Larkin J.C., Speer P.D., Simhan H.N. A customized standard of large size for gestational age to predict intrapartum morbidity. Am J Obstet Gynecol. 2011; 204 (6): 499.e1-10.
7. Rosen H., Shmueli A., Ashwal E., Hlersch L., Yogev Y., Aviram A. Delivery outcomes of large-for-gestational-age newborns stratified by the presence or absence of gestational diabetes mellitus. Int J Gynaecol Obstet. 2018; 141 (1): 120-5.
8. Weissmann-Brenner A., Simchen M.J., Zilberberg E., et al. Maternal and neonatal outcomes of large for gestational age pregnancies. Acta Obstet Gynecol Scand. 2012; 91 (7): 844-9.
9. Baird J., Fisher D., Lucas P., Kleijnen J., Roberts H., Law C. Being big or growing fast: systematic review of size and growth in infancy and later obesity. BMJ. 2005; 331 (7522): 929.
10. Monteiro P.O., Victora C.G. Rapid growth in infancy and childhood and obesity in later life-a systematic review. Obes Rev. 2005; 6 (2): 143-54.
11. Hediger M.L., Overpeck M.D., Maurer K.R., Kuczmarski R.J., McGlynn A., Davis W.W. Growth of infants and young children born small or large for gestational age: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Pediatr Adolesc Med. 1998; 152 (12): 1225-31.
12. Moschonis G., Grammatikaki E., Manios Y. Perinatal predictors of overweight at infancy and preschool childhood: the GENESIS study. Int J Obes. 2008; 32 (1): 39-47.
13. Kim S.Y., Sharma A.J., Sappenfield W., Wilson H.G., Salihu H.M. Association of maternal body mass index, excessive weight gain, and gestational diabetes mellitus with large-for-gestation-al-age births. Obstet Gynecol. 2014; 123 (4): 737-44.
14. Ornoy A. Prenatal origin of obesity and their complications: gestational diabetes, maternal overweight and the paradoxical effects of fetal growth restriction and macrosomia. Reprod Toxicol. 2011; 32 (2): 205-12.
15. Dodd J.M., Grivell R.M., Nguyen A.M., Chan A., Robinson J.S. Maternal and perinatal health outcomes by body mass index category. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2011; 51 (2): 136-40.
16. Heslehurst N., Ells L.J., Simpson H., Batterham A., Wilkinson J., Summerbell C.D. Trends in maternal obesity incidence rates, demographic predictors, and health inequalities in 36 821 women over a 15-year period. BJOG. 2007; 114 (2): 187-94.
17. Kim S.Y., Dietz P.M., England L., Morrow B., Callaghan W.M. Trends in prepregnancy obesity in nine states, 1993-2003. Obesity (Silver Spring). 2007; 15 (4): 986-93.
18. Scheil W.J.K., Scott J., Catcheside B., Sage L., Kennare R. Pregnancy outcome in South Australia 2014. In: Pregnancy Outcome (Statistics) Unit SH, Government of South Australia (ed.). Adelaide: SA Health, 2016.
19. Callaway L.K., Prins J.B., Chang A.M., Mclntyre H.D. The prevalence and impact of overweight and obesity in an Australian obstetric population. Med J Aust. 2006; 184 (2): 56-9.
20. Mulder E.J.H., Koopman C.M., Vermunt J.K., de Valk H.W., Visser G.H.A. Fetal growth trajectories in Type-1 diabetic pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol. 2010; 36 (6): 735-42.
21. Hammoud N.M., Visser G.H.A., Peters S.A.E., Graatsma E.M., Pistorius L., de Valk H.W. Fetal growth profiles of macrosomic and non-macrosomic infants of women with progestational or gestational diabetes. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013; 41 (4): 390-7.
22. Lee B.H., Park T.C., Lee H.J. Association between fetal abdominal circumference and birthweight in maternal hyperglycemia. Acta Obstet Gynecol Scand. 2014; 93 (8): 786-93.
23. Dodd J.M. Dietary and lifestyle advice for pregnant women who are overweight or obese: the LIMIT randomized trial. Ann Nutr Metab. 2014; 64 (3-4): 197-202.
24. Dodd J.M., Louise J., Deussen A.R., et al. Effect of metformin in addition to dietary and lifestyle advice for pregnant women who are overweight or obese: the GRoW randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7 (1): 15-24.
25. Dodd J.M., Deussen A.R., Louise J. A randomised trial to optimise gestational weight gain and improve maternal and infant health outcomes through antenatal dietary, lifestyle and exercise advice: the OPTIMISE randomised trial. Nutrients. 2019; 11 (12): 2911.
26. SA Health. South Australian Perinatal Practice Guidelines: Normal Pregnancy, Labour and Puerperium Management. Adelaide, South Australia: SA Health, Government of South Australia, 2015.
27. SA Health. South Australian Perinatal Practice Guidelines: Diabetes Mellitus and Abnormal Glucose Tolerance. Adelaide, South Australia: SA Health, Government of Australia, 2013.
28. Australian Diabetes in Pregnancy Society. ADIPS Consensus Guidelines for the Testing and Diagnosis of Hyperglycaemia in Pregnancy in Australia and New Zealand. 2014.
29. Dodd J.M., Turnbull D., McPhee A.J., et al.; LIMIT Randomised Trial Group. Antenatal lifestyle advice for women who are overweight or obese: LIMIT randomised trial. BMJ. 2014; 348: g1285.
30. Dodd J.M., Turnbull D.A., McPhee A.J., Wittert G., Crowther C.A., Robinson J.S. Limiting weight gain in overweight and obese women during pregnancy to improve health outcomes: the LIMIT randomised controlled trial. BMC Pregnancy Childbirth. 2011; 11: 79.
31. Australian Society for Ultrasound in Medicine. Promoting Excellence in Ultrasound-Policy D7: Statement on Normal Ultrasonographic Fetal Measurements. Crows Nest, 2007.
32. Hui L. Australian charts for assessing fetal growth: a review. ASUM Ultrasound Bulletin. 2008; 2008: 12-8.
33. Westerway S.C., Davison A., Cowell S. Ultrasonic fetal measurements: new Australian standards for the new millennium. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2000; 40 (3): 297-302.
34. Hadlock F.P., Harrist R.B., Carpenter R.J., Deter R.L., Park S.K. Sonographic estimation of fetal weight. The value of femur length in addition to head and abdomen measurements. Radiology. 1984; 150 (2): 535-40.
35. Owen P., Harrold A.J., Farrell T. Fetal size and growth velocity in the prediction of intrapartum caesarean section for fetal distress. Br J Obstet Gynaecol. 1997; 104 (4): 445-9.
36. Gardeil F., Greene R., Stuart B., Turner M.J. Subcutaneous fat in the fetal abdomen as a predictor of growth restriction. Obstet Gynecol. 1999; 94 (2): 209-12.
37. Larciprete G., Valensise H., Vasapollo B., et al. Fetal subcutaneous tissue thickness (SCTT) in healthy and gestational diabetic pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol. 2003; 22 (6): 591-7.
38. Bernstein I.M., Catalano P.M. Ultrasonographic estimation of fetal body composition for children of diabetic mothers. Invest Radiol. 1991; 26 (8): 722-6.
39. Higgins M.F., Russell N.M., Mulcahy C.H., Coffey M., Foley M.E., McAuliffe F.M. Fetal anterior abdominal wall thickness in diabetic pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008; 140 (1): 43-7.
40. Hill L.M.,Guzick D., Boyles D., Merolillo C., Ballone A., Gmiter P. Subcutaneous tissue thickness cannot be used to distinguish abnormalities of fetal growth. Obstet Gynecol. 1992; 80 (2): 268-71.
41. Grivell R.M., Yelland L.N., Deussen A., Crowther C.A., Dodd J.M. Antenatal dietary and lifestyle advice for women who are overweight or obese and the effect on fetal growth and adiposity: the LIMIT randomised trial. BJOG. 2016; 123 (2): 233-43.
42. Poprzeczny A.J., Louise J., Deussen A.R., Dodd J.M. The mediating effects of gestational diabetes on fetal growth and adiposity in women who are overweight and obese: secondary analysis of the LIMIT randomised trial. BJOG. 2018; 125 (12): 1558-66.
43. Beeby P.J., Bhutap T., Taylor L.K. New South Wales population-based birthweight percentile charts. J Paediatr Child Health. 1996; 32 (6): 512-8.
44. Australian Bureau of Statistics. Socio-economic Indexes for Areas (SEIFA). Australian Capital Territory: Australian Bureau of Statistics, 2011
45. Hadlock F.P., Harrist R.B., Sharman R.S., Deter R.L., Park S.K. Estimation of fetal weight with the use of head, body, and femur measurements - a prospective study. Am J Obstet Gynecol. 1985; 151 (3): 333-7.
46. Wong S.F., Chan F.Y., Oats J.J.N., McIntyre D.H. Fetal growth spurt and pregestational diabetic pregnancy. Diabetes Care. 2002; 25 (10): 1681-4.
47. Pedersen N.G., Wojdemann K.R., Scheike T., Tabor A. Fetal growth between the first and second trimesters and the risk of adverse pregnancy outcome. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008; 32 (2): 147-54.
48. Madendag Y., Aksoy U., Col Madendag I., Aksoy H. Fetal front-abdominal wall thickness in the second trimester as a predictor of abnormal fetal growth. J Matern Fetal Neonatal Med. 2022; 35 (6): 1162-8.
49. Caradeux J., Eixarch E., Mazarico E., Basuki T.R., Gratacos E., Figueras F. Second- to third-trimester longitudinal growth assessment for the prediction of largeness for gestational age and macrosomia in an unselected population. Fetal Diagn Ther. 2018; 43 (4): 284-90.
50. Chen L., Wu J.-J., Chen X.-H., et al. Measurement of fetal abdominal and subscapular subcutaneous tissue thickness during pregnancy to predict macrosomia: a pilot study. PLoS One. 2014; 9 (3): e93077.
51. Khalifa E.A., Hassanein S.A., Eid H.H. Ultrasound measurement of fetal abdominal subcutaneous tissue thickness as a predictor of large versus small fetuses for gestational age. Egypt J Radiol Nucl Med. 2019; 50 (1): 80.
52. Bhat R.G., Nathan A., Amar R., et al. Correlation of fetal abdominal subcutaneous tissue thickness by ultrasound to predict birth weight. J Clin Diagn Res. 2014; 8 (4): OC09-11.
53. Ko§u§ N., Ko§u§ A., Turhan N. Relation between abdominal subcutaneous fat tissue thickness and inflammatory markers during pregnancy. Arch Med Sci. 2014; 10 (4): 739-45.
54. O'Brien C.M., Louise J., Deussen A., Dodd J.M. In overweight and obese women, fetal ultrasound biometry accurately predicts newborn measures. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2020; 60 (1): 101-7.
55. O'Connor C., Doolan A., O'Higgins A., et al. Fetal subcutaneous tissue measurements in pregnancy as a predictor of neonatal total body composition. Prenat Diagn. 2014; 34 (10): 952-5.
56. Buhling K.J., Doll I., Siebert G., Catalano P.M. Relationship between sonographically estimated fetal subcutaneous adipose tissue measurements and neonatal skinfold measurements. Ultrasound Obstet Gynecol. 2012; 39 (5): 558-62.
57. Sparano S., Ahrens W., De Henauw S., et al. Being macrosomic at birth is an independent predictor of overweight in children: results from the IDEFICS study. Matern Child Health J. 2013; 17 (8): 1373-81.
58. Liu T., Mueller N., Benjamin-Neelon S. Identifying mediators underlying the intergenerational cycle of obesity: a causal mediation analysis. Curr Dev Nutr. 2020; 4 (suppl 2): 1655.
59. Poston L., Bell R., Croker H., et al.; UPBEAT Trial Consortium. Effect of a behavioural intervention in obese pregnant women (the UPBEAT study): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3 (10): 767-77.
60. Walsh J.M., McGowan C.A., Mahony R., Foley M.E., McAuliffe F.M. Low glycaemic index diet in pregnancy to prevent macrosomia (ROLO study): randomised control trial. BMJ. 2012; 345: e5605.
