Российский опыт успешного применения ритуксимаба при рефрактерных формах миастении гравис Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ

Российский опыт успешного применения ритуксимаба при рефрактерных формах миастении гравис

Н.И. Щербакова, Н.А. Супонева, В.В. Шведков, А.А. Шабалина, М.В. Костырева, В.А. Рудниченко, О.И. Галкина

ФГБНУ«Научный центр неврологии»; Россия, 125367, Москва, Волоколамское шоссе, 80

Контакты: Наталья Ивановна Щербакова [email protected]

При миастении в 15—20 % случаев пациенты оказываются рефрактерными к стандартным видам лечения. Проведен анализ эффективности ритуксимаба, химерных моноклональных антител к поверхностному антигену В-лимфоцитов — CD20 у 16 больных с рефрактерной миастенией. Во всех случаях препарат вводили еженедельно внутривенно в дозе 375 мг/м2, на протяжении 4 нед. Все пациенты были зависимы от приема кортикостероидов и циклоспорина. На фоне терапии ритукси-мабом состояние пациентов существенно изменялось, трансформируясь из тяжелых и кризовых форм (IVи V степени тяжести по MGFA) в средние и легкие генерализованные (III, II и I по MGFA соответственно). Улучшение состояния сопровождалось прекращением миастенических кризов, увеличением силы дыхательной мускулатуры; по мере достижения клинического эффекта существенно сокращены (вплоть до отмены) дозы базовых патогенетических и симптоматических препаратов. Полная ремиссия с отменой базовой терапии отмечена у 4 (25 %) больных в течение 2-летнего периода. Однако у 2 из них после первого курса ритуксимаба наблюдалось обострение миастении через 9 и 24 мес соответственно, что потребовало возобновления терапии кортикостероидами и проведения повторного курса ритуксимаба, давшего положительный результат. В 9 (56,25 %) случаях отмечалась медикаментозная ремиссия, в 3 (18,75 %) случаях наблюдалось улучшение состояния и облегчение течения исходно крайне тяжелой формы заболевания. На фоне терапии ритуксимабом улучшение состояния отметили все больные: до окончания курса лечения после 1-2-й инфузии — 12 (75 %) больных, 4 (25 %) почувствовали улучшение спустя 1—3 нед после окончания курса лечения. Максимальное улучшение отмечалось в диапазоне 1—12 мес после окончания курса ритуксимаба (на сроках 4,1 ± 2,0 мес).

Этапность отмены базовой терапии была следующей: в первые 1—3 мес после лечения ритуксимабом были отменены калимин и циклоспорин. Кортикостероиды отменяли постепенно, соответственно клиническому статусу пациентов, при этом отмечено повышение чувствительности к стероидам даже в небольших поддерживающих дозах. Инфузионные реакции были дозоза-висимыми и наиболее часто наблюдались при первом введении ритуксимаба и при замедлении скорости инфузии нивелировались. Инфузионные реакции и побочные эффекты отсутствовали в послеинфузионном периоде у 5 (31,25 %) и 8 (50 %) больных соответственно.

Ключевые слова: рефрактерная миастения, ритуксимаб, селективная В-клеточная таргетная терапия, истощение В-лимфо-цитов (CD20), изменения уровня антител к ацетилхолиновым рецепторам (АХР), АХР-позитивная миастения, оценочная шкала злокачественной миастении (QMG Score), клиническая классификация MGFA, миастенический криз, нервно-мышечная передача, М-ответ, декремент М-ответа, эффективность и безопасность терапии, другие аутоиммунные нервно-мышечные заболевания

Positive experience of the usage of Rituximab in management of refractory myasthenia gravis in Russia

N.I. Shcherbakova, N.A. Suponeva, V. V. Shvedkov, A.A. Shabalina, M. V. Kostyreva, V.A. Rudnichenko, O.I. Galkina

Federal State Budgetary Research Institution "Research Center for Neurology "; 80 Volokolamskoe Shosse, Moscow, 125367, Russia

A subset of patients (15 to 20%) with myasthenia gravis (MG) remains refractory to standard types of treatment. Analysis of efficiency of rituximab, a chimeric monoclonal antibody to surface antigen of B lymphocytes (CD20), in 16 patients suffering from refractory MG was performed. In all cases, the drug was injected weekly and intravenously in the dosage of375 mg/m2, for 4 weeks. All patients were dependent on intake of corticosteroids and cyclosporin. During rituximab therapy, the gradation of MG has significantly changed, being transformed from severe forms (IV and V MGFA class) into moderate and mild forms (III, II, and I MGFA class). Improvement of the clinical state included cease of myasthenic exacerbation, increased respiratory muscle strength; significant reduction of dosages (and even canceling) of basic pathogenetic and symptomatic treatment.

Complete remission with cancellation of basic therapy was recorded in 4 (25 %) of patients within 2-year period. However, 2 of them manifested with aggravation of MG after the first course of rituximab, in 9 and 24 months, correspondingly, which required resumption of corticosteroid therapy and repeating of courses of rituximab, with positive result. In 9 (56.25 %) cases, pharmacological remission was recorded; in 3 (18.75 %) cases, there was a significant improvement of initially severe forms. In all patients rituximab therapy lead to the clinical improvement: prior to completion of the course, after the 1st and the 2nd infusion - in 12 (75 %) patients; 1 to 3 weeks after completion

DOI: 10.17 650/2222-8721-2015-5-3-50-61

of the course — in 4 (25%) patients. Maximal improvement was registered in 1 to 12 month after completion of the course of rituximab intake (at the terms of 4. ± 2.0 months).

There were the following stages of basic therapy cancellation: during first 1 to 3 months of rituximab treatment, pyridostigmine and cyclo-sporine were cancelled; corticosteroids were dropped off gradually, according to the clinical status of patients. Increased sensitivity to steroids, even in small dosages, was recorded. Infusion reactions were dose-related and most frequently occurred during first administration of rituximab and were eliminated with slowing down of the infusion rate. Infusion reactions and side effects were absent in the course of postinfusion period in 5 (31.25 %) and 8 (50 %) patients, correspondingly.

Key words: refractory myasthenia, rituximab, selective B cell targeted therapy, B-cell depletion (CD20), variations of autoantibodies to acetylcholine receptor (AChR) levels, AChR positive myasthenia gravis, QMG Score, MGFA clinical classification, myasthenic crisis, neuromuscular transmission, compound muscle action potential (CMAP), decrement of CMAP, efficacy and safety of treatment, other autoimmune neuromuscular disease

Введение

Сегодня термин «аутоиммунная миастения» объединяет неоднородную группу заболеваний, общим признаком которых является постсинаптический дефект нервно-мышечной передачи (НМП) [1]. Миастению классифицируют:

♦ в соответствии со спецификой аутоантител (АТ) против различных антигенных мишеней постсинапти-ческой мембраны нервно-мышечной передачи (НМП) — ацетилхолиновых рецепторов (АХР), рецепторов специфической мышечной тирозинкиназы (MuSK), липопротеидов низкой плотности; с наличием АТ или их отсутствием (серонегативные группы);

♦ по гистологическому типу патологии тимуса (тимома, гиперплазия или атрофия тимуса);

♦ по возрасту дебюта (ювенильная, с началом в молодом (< 40 лет) и позднем (> 60 лет) возрасте);

♦ по клиническому распределению мышечной слабости (окулярные, краниобульбарные, туловищные, генерализованные формы) [1—5].

Несомненное влияние на патогенез и течение миастении оказывают сопутствующие аутоиммунные заболевания (тиреоидит, сахарный диабет и др.), тимо-ма и экстратимические новообразования, врожденная патология митохондриального генома и др.

Больные миастенией, неоднородные по патогенезу и клиническому многообразию, различаются чувствительностью к общепринятым видам терапии: антихолинэстеразными препаратами (АХЭП), глюко-кортикостероидами (ГКС) и цитостатическими им-муносупрессантами (ЦТИМС), тим (тимом) эктомии (ТТЭ), иммуномодулирующей терапии (ИМ) внутривенным введением человеческого иммуноглобулина класса G (ВВИГ), плазмаферезом (ПФ) [1, 6]. Эффект перечисленных видов терапии отсутствует у 15—20 % больных миастенией, составляющих группу с рефрактерными формами заболевания [1, 6, 7]. Таргетная терапия с использованием моноклональных антител является новым подходом в лечении миастении, давая надежду на возможность изменить прогноз ведения пациентов с рефрактерной миастенией уже в ближайшие годы. Наибольший интерес представляет препарат ритуксимаб, который избирательно связывается с ан-

тигеном CD20 и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-лимфоцитов, ключевых звеньев в иммунопатогенезе миастении [8—9]. В зарубежной литературе отражен определенный положительный опыт применения ритуксимаба при рефрактерной миастении, однако в российской популяции данный вид лечения ранее не использовали.

Цель исследования — изучение эффективности ритуксимаба при тяжелых формах рефрактерной миастении.

Материалы и методы

В проспективное исследование включены 16 пациентов с генерализованной рефрактерной миастенией в возрасте от 20 до 75 лет (средний возраст 20,3 ± 14,1 года); из них 15 женщин и 1 мужчина. Критериями рефрактерности миастении были неэффективность основных видов патогенетической терапии, отсутствие возможности уменьшить иммунотерапию без клинического рецидива заболевания, наличие тяжелых побочных эффектов от стандартного лечения [10].

Диагноз миастении был поставлен на основании характерных клинико-нейрофизиологических характеристик пациентов, а также положительной прозери-новой пробы. Концентрацию в крови АТ к АХР до и после введения ритуксимаба у всех пациентов определяли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов фирмы MEDIPAN (Германия). АТ к АХР в сыворотке крови исходно были повышены у 15 (93,75 %) из 16 больных (АХР+) в диапазоне от 3,7 до 25,0 нмоль/л (норма < 0,5 нмоль/л); 1 (6,25 %) пациентка, у которой не было выявлено ни стандартных АТ, ни АТ к М^К, отнесена к группе серонегативной миастении (АХР—).

Среди больных с рефрактерной мистенией (рис. 1) преобладали пациенты с ювенильным началом — до 17 лет (56 % больных) и дебютом в возрасте до 40 лет (38 % больных). У пациентов с манифестацией миастении после 60 лет рефрактерное течение заболевание встречалось крайне редко — 1 (6 %) пациентка.

ТТЭ была проведена 15 (94 %) больным. По результатам гистологического исследования вилочковой железы тимома обнаружена в 1 (6 %) случае, гиперпла-

70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % -10 %

56 %

38 %

6 %

J 9

у 9-17 years, 18-40 years, Over 60 years, r*^

juvenile onset, onset in young age, onset in late age, n = 9 n = 6 n = 1

Fig. 1. The distribution ofpatients by the onset of myasthenia. The x-acis — the patients distribution by age;

The y-acis — the percentage relation of patients in the each onset-age category respectively;

n — number of patients in each age group

зия тимуса — в 14 (88 %). В 1 (6 %) случае ТТЭ не проводилась в связи c поздним дебютом заболевания (69 лет).

Сочетание миастении с аутоиммунным тиреоиди-том и эндокринной офтальмопатией наблюдалось в 3 (19 %) случаях, с рецидивирующим вирусом простого герпеса — в 3 (19 %), гепатитом С — в 1 (6 %) случае.

Ритуксимаб вводился внутривенно в дозе 375 мг/м2, 1 раз в неделю на протяжении 4 нед. Для расчета индивидуальной дозы применяли формулу Мостеллера:

ППТ (м2) = V вес (кг) х рост (см) - 3600,

где ППТ — площадь поверхности тела человека. Разовая доза варьировала от 500 до 1000 мг (в среднем 631,25 ± 135,24 мг). Препарат разводили в 400— 700 мл физиологического раствора. За 20—40 мин до начала инфузии проводилась премедикация: хло-ропирамин 40 мг внутримышечно (в/ м), в комбинации с дексаметазоном 12 мг в/м и парацетамолом 500 мг внутрь. Для введения ритуксимаба использовали инфузомат. Начальная скорость введения составляла 50 мг /ч с постепенным повышением скорости каждые 30 мин на 25 мг/ч. К концу первой инфузии скорость введения, как правило, достигала 250 мг/ч. Со 2-й по 4-ю инфузии начальная скорость введения составляла 100 мг/ч, с постепенным увеличением до 250 мг/ч.

Для оценки тяжести клинических проявлений и их динамики на фоне лечения при миастении использована международная клиническая классификация MGFA [11]. Все больные имели крайне тяжелое течение заболевания, при этом в половине случаев преобладал изолированный краниобульбарный синдром (по MGFA функциональный класс (ФК) IVB—V), у остальных пациентов отмечали паралич мышц конечностей и туловища («конечностно-поясное» распреде-

ление мышечной слабости, по MGFA ФК IVA—V). Вовлечение в патологический процесс дыхательной мускулатуры наблюдали у 13 (81 %) больных, которые до момента включения в исследование перенесли от 1 до 4 эпизодов миастенического криза.

Для более детального исследования суммарной оценки клинического статуса до и после лечения использовали шкалу злокачественной миастении QMG Score [12], с помощью которой исследовали силу отдельных мышечных групп, при этом 0 баллов соответствовало отсутствие поражения мышц, 3 — наиболее тяжелая степень поражения (плегия). Жизненная емкость легких (ЖЕЛ), отражающая в данном случае силу диафрагмы и вспомогательной дыхательной мускулатуры, измерялась в положении сидя. Должную величину ЖЕЛ (ДЖЕЛ) рассчитывали с учетом таких индивидуальных параметров, как возраст, рост и пол больного по формуле [13]:

ДЖЕЛ у мужчин = (0,052 х рост, см) - (0,028 х возраст, лет) — 3,2;

ДЖЕЛ у женщин = (0,049 х рост, см) — (0,019 х возраст, лет) — 3,76.

В качестве нормы принимали значения ЖЕЛ > 80 % от должной величины.

Динамику надежности НМП на фоне проводимой терапии оценивали при непрямой ритмической супра-максимальной стимуляции мышцы на приборе «Ней-ромиан — МЕДИКОМ» (Таганрог, Россия). Исследовали дельтовидную и круговую мышцы глаза.

Оценивали эффективность и безопасность терапии ритуксимабом. Перечисленные выше клинические, электрофизиологические и иммунологические аспекты миастении оценивали через 2—4, 6, 12, 18 и 24 мес после курса лечения.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программного пакета Statistica 6.0, предусматривающего расчет средней величины и среднеквадратичного отклонения (М + с). Также изучали корреляцию между различными показателями (с вычислением степени достоверности; достоверными считали изменения при значениир < 0,05). Сравнение средних значений Х и Х лечения ритуксимабом

^ до после r J

проводили с помощью ^-критерия Стьюдента. Для этого использовали переменную величину

Х - Х1

_ 1 после до

А

которая по предположению имеет вероятностное ^распределение Стьюдента с числом степеней свободы k = п + п — 2, где пи п — число значений

до после ' до после

Х и Х , 5 и 5 — стандартные отклонения значе-

до после до после

ний Х и Х .

до после

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «Научный центр невроло-

до

после

+

n

n

до

после

Y 1

—187,50

-™,31,2 25 % 5 %

-1*- У

Anticholinergic drugs ---100 %

Corticosteroids 100 %

Thymomectomy--■ 93 75 %

Plasmapheresis 93 75 %

Intravenous human Ig G -87,50 %

Cyclosporine A (Sandimmune) ---—' 87,50 %

Azathioprine Cyclophosphan Tacrolimus Mycophenolate mofetil

0 % 200/ 40 % 60 % 00 % 100 %

Fig.2. The application frequency of different symptomatic and pathogenetic therapy types of patients with refractory myasthenia until rituximab treatment

гии». Все пациенты подписывали информированное согласие.

Результаты

Анализ характера течения заболевания показал, что до включения в исследование все больные в течение 4—33 лет (в среднем 14,3 ± 9,2 года) получали разные виды базовой терапии, включая АХЭП, ГКС, ТТЭ, ПФ, ВВИГ, а также терапию 2-й линии — азати-оприн, циклофосфан, циклоспорин А (сандиммун), такролимус, микофенолата мофетил (рис. 2).

Больные исследованной группы оставались рефрактерными ко всем предшествующим видам терапии, 15 (94 %) из 16 пациентов имели «стероидозави-симое» течение, длительно получали высокие дозы ГКС; 14 (81 %) больных несколько лет принимали комбинированную терапию высокими дозами ГКС + циклоспорин А (сандиммун), но, несмотря на это, были склонны к развитию миастенических кризов. Среднее число кризов в исследуемой группе до начала курса ритуксимаба составило 2,1 ± 1,3.

После окончания курса ритуксимаба было отмечено в первую очередь изменение характера течения миастении, что проявлялось в виде трансформации из тяжелых и кризовых форм (по шкале MGFA — IV, V) в средние и легкие генерализованные формы (III и I, II соответственно); достоверно снижалась тяжесть заболевания по шкале QMG Score. В 100 % случаев прекратились миастенические кризы. Зафиксировано достоверное увеличение ЖЕЛ. По мере достижения клинического эффекта и снижения риска обострений достоверно снижались (вплоть до отмены) дозы симптоматических и базовых патогенетических препаратов (табл. 1).

Нейрофизиологическое обследование на фоне лечения ритуксимабом выявило статистически значимое увеличение средних значений амплитуды М-ответа в круговой мышце глаза и дельтовидной мышце (р < 0,05) (табл. 2). Несмотря на значительное уменьшение декремента амплитуды М-ответа после курса ритукси-маба у большинства больных (рис. 3), достоверных различий по этому показателю не выявлено, что, наиболее вероятно, обусловлено малой выборкой пациентов и большим разбросом значений декремента в исследуемой группе до включения в исследование.

Изменение титра АТ к АХР после курса лечения было разнонаправленным (рис. 4). В 9 (56 %) случаях титр АТ к АХР повышался в первые 6—12 мес после лечения ритуксимабом, а затем снижался ко 2-му году (1-я группа). У 4 больных (25 %) концентрация АТ к АХР постепенно снижалась к окончанию курса ри-туксимаба (2-я группа). В 3 случаях (19 %) титр АТ к АХР на фоне терапии практически не менялся (3-я группа).

Оценка эффективности и безопасности ритуксима-ба показала, что во всех наблюдаемых случаях терапия дала положительный результат (табл. 3). Так, полной

Tab. 1. Change of main clinical characteristics of patients with refractory myasthenia treated with rituximab

Clinical characteristics of myasthenia current Until rituximab treatment, n = 16 After course of rituximab, n = 16 p

Functional class by MGFA 4,2 ± 0,29 2,2 ± 0,14* 0,00120

Severity Summary Score by QMG Score, points 18,6 ± 2,84 7,8 ± 2,26* 0,00014

Vital lung capacity, % of need value, norm > 80% 53,3 ± 4,31 73,2 ± 6,9* 0,00311

Number of MC 2,1 ± 0,26 0* 0,00016

Change of average doses of basic therapy

Number of Kalymin tablets per day (1 tablet 60 mg) 4,9 ± 0,22 1,9 ± 1,9* 0,00267

Daily dose of corticosteroids, mg 59,7 ± 5,28 26,5 ± 2,9* 0,00167

Daily dose of cyclosporine, mg 188,5 ± 18,9 53,8 ± 5,0** 0,000094

n — number of patients; MC — myasthenia crisis. * Significant differences between the comparison groups (p<0,005). ** Significant differences before and after the rituximab treatment (p<0,0001).

Нервно-мышечные

БОЛЕЗНИ Оригинальные исследования

Tab.2. CMAPparameters and neuromuscular junction safety characteristics in myasthenia patients before and after treatment with rituximab

CMAP main parameters Before rituximab treatment, n = 16 After course of rituximab, n = 16 P

Amplitude for the circular muscle of the eye, mV (norm > 0,9 mV) 0,73 ± 0,043 (0,61; 1,18) 1,26 ± 0,055* (0,91; 1,52) 0,03

Decrement of the amplitude for the circular muscle of the eye, % (norm <9%) 17,5 ±1 0,6 (5,1; 22,5) 7,06 ± 4,8 (0,1; 7,5) 0,120

Amplitude for the deltoid muscle, mV (norm > 4,5 mV) 6,36 ± 0,65 (5,5; 7,2) 8,3 ± 0,42* (7,83; 8,93) 0,030

Decrement of the amplitude for the deltoid muscle, % 41,3 ± 19,6 (24,3; 61,5) 27,8 ± 11,9 (13,1; 48,6) 0,18

* Statistically significant differences between comparison groups (p < 0.05).

I

I

Fig. 3. Patient T., 24 years; Decrement of CMAP: a) 21% before treatment; b) 5% after treatment. M. deltoideus

20 1 16 14 12 10 8 6 4 2

The first group The second group The third group I ,! Initial level of antibodies (before treatment)

6-12 months after rituximab

After 24 months

Fig. 4. Patterns of AChR antibody titers changes during rituximab therapy (explanations in text)

ремиссии, характеризующейся отсутствием клинических проявлений без необходимости в приеме патогенетической и симптоматической терапии, удалось достичь 4 (25 %) больным с рефрактерной миастенией. При этом у 2 больных (№ 1 и № 14) в течение всего периода наблюдения (2 года) не отмечено обострения

болезни; у 2 других (№ 2 и № 13) через 9 и 24 мес после курса ритуксимаба наблюдалось ухудшение, что потребовало возобновления ГКС-терапии и проведения повторного короткого курса (1—2 инфузии) ритуксимаба. В 9 (56 %) случаях была достигнута медикаментозная ремиссия с наличием минимальной симптоматики на фоне поддерживающих доз ГКС и АХЭП. Клинический статус 3 пациентов (№ 6, 8, 9) по шкале QMG Score улучшился, суточные дозы патогенетической и симптоматической терапии были уменьшены. Из этих больных 2 имели ювенильный дебют миастении в возрасте 12—13 лет, паттерн распределения мышечной слабости был конечностно-поясным.

Эффект проводимой терапии у 12 больных был отмечен уже после 1-й или 2-й инфузии. У 4 (25 %) пациентов улучшение наступало несколько позже, через 1—3 нед после окончания курса ритуксимаба. В среднем положительные изменения состояния отмечены через 3,4 ± 2,2 нед от начала инфузий. Максимальное улучшение отмечалось в более широком временном диапазоне — 1—12 мес после окончания курса (в среднем 4,1 ± 2,7 мес).

Как было отмечено выше, положительное влияние курса ритуксимаба выражалось также в появлении возможности существенно снизить, вплоть до полной отмены, патогенетическую и симптоматическую терапию по следующей схеме: в первые 3 мес после введения ритуксимаба отменяли АХЭП и циклоспорин. В дальнейшем, соответственно клиническому статусу пациентов, более постепенно снижали дозу ГКС. Отмечено, что проведенное лечение привело к повышению чувствительности больных даже к небольшим поддерживающим дозировкам ГКС, чего не наблюдалось до включения в исследование.

Применение ритуксимаба характеризовалось хорошей переносимостью. Инфузионные реакции (ощущение раздражения в горле и отека глотки, бронхо-спазм и др.) возникли у 8 (50 %) больных, при этом реакции легко нивелировались снижением скорости инфузии и дополнительным введением антигистамин-ных препаратов. Возникновение инфузионных реакций чаще наблюдали на первое введение ритуксимаба. У 8 (50 %) больных в послеинфузионном периоде

Tab. J. The score of the efficacy and the safely of rituximab in the refractory myasthenia

Norms of the efficiency of treatment

Patient number; Sex/age of onset/ age of rituximab therapy/ ACHR "+" or "-", thymus pathology/ MGFA form of MG before rituximab/ comorbidities QMG before QMG after The first improvement in weeks/ months The maximum Improvement hi months

№1 F/19/28/ ACHR "-", thymus hyperplasia/ IVB-V 7 2 2 weeks 3.5 months

№2 F/13/31/ ACHR "+", thymus hyperplasia/ IVB-V 18 4 1 week 1 month

№3 F/13/31/ ACHR "+", thymus hyperplasia / IVA 28 8 4 weeks 5 months

№4 F/17/30/ ACHR "+", thymus hyperplasia / IVB-V 30 9 6 weeks 3 months

№5 F/18/24/ ACHR "+",thymus hyperplasia/ IVB-V 13 3 4 weeks 6 months

The effect of

The safety of treatment rituximab on myasthenia current

The duration The need of

of remission, repeated courses. Infusion reactions months deterioration

Side effects

1. Full remission 2. Medication remission 3. Mild exacerbation 4. Improvement

5. No change 6. Deterioration 7. Fatal

24+ months

Full remission

24-months

exacerbation

lst infusion: throat irritation, nausea; between

3rd and 4th infusion — flu-like réaction

After 1 month: 1)

loss of hair within Full remission 24 2 months; months, then the 2) arthralgia - 3 aggravation months

24+ months

1st infusion: throat irritation

Medication remission

24+ months

Between 3rd and

4th infusion: nausea, flu-like reaction

Medication remission

24+ months

ls,-4,h infusions - ARVI last 2 weeks mild nausea after the course

Medication remission

ffi s

m cd

o» £

32015

ON

Norms of the efficiency of treatment

№6 F/13/24/ ACHR "+", thymus hyperplasia / IVA (patient confined to a wheelchair) 33 14 2 weeks 4-6 months

№7 F/23/28/ ACHR "+", thymus hyperplasia / IÎI-IVB 15 8 4 weeks 12 months

№8 F/23/26/ ACHR "+", thymus hyperplasia/ IVA 19 16 8 weeks 4 weeks

№9 F/12/41/ ACHR "+", thymus hyperplasia / IVB 17 10 4 weeks 4 months

№10 F/69/75/ ACHR "+", no thymomectomy, thymus atrophy/ IVB, endocrine ophthalmopathy 18 6 8 weeks 4 months

№11 F/26/30/ ACHR "+", thymus hyperplasia / IVA 20 7 2 weeks 4 months

Продолжение табл. 3

The effect of

The safety of treatment rituximab on myasthenia current

24+ months - In early hours of the 1st infusion - irritation and swelling of the pharynx, heat of the face and body, dizziness, palpitation Hypotension, dizziness, noise in ears — the 1st month after the course Improvement

24+ months - - - Medication remission

24+ months - 1st and 2nd infusion — irritation in the throat the first 20-30 min. Between the 1st and 2nd infusion -ARVI - Improvement

24+ months - In the first 20-40 minutes 1st infusion — irritation in the throat, heat of the face, palpitation, backache - Improvement

24+ months - 1st infusion — chill, fever 38-39.5°C (flu-like signs) - Medication remission

24+ months - - ARVI late 2 weeks after the course Medication remission

Окончание табл. 3

The effect of

Clinical characteristics Norms of the efficiency of treatment The safety of treatment rituximab on myasthenia current

№12 F/l 1/36/ AC-HR "+", thymoma/ IVA, hepatitis C- 25 7 4 weeks 7 months 24+ months - ls,-4,h infusions — a short-term increase levels of LDH, ALP,AST, ALT; swelling of the face and fingers Itchy lichenoid dermatitis 4 months after the course Medication remission

№13 F/l 7/39/ AC-HR "+", thymus hyperplasia / IVA 28 9 1 week 2 months 9- months exacerbation 1st infusion — bronchospasm, regressed while slowing the rate of infusion - Full remission with exacerbation in 9 months

№14 F/24/28/ AC-HR "+", thymus hyperplasia / IVB-V 22 2 2 weeks 4 months 36+ months - 1st infusion — Throat swelling - Full remission

№15 F/l 2/20/ AC-HR "+", thymus hyperplasia / IVA 26 8 2 weeks 3months 24+ months - - - Medication remission

№16 F/l 5/34/ AC-HR "+", thymus hyperplasia / IVB-V 10 4 1 week 1 month 24+ months - - - Medication remission

S

Si

<\j s:

a:

§

01 s:

0

2

01 Qj О as

=5

S! §

Note. LDH — lactate dehydrogenase; ALP — alkaline phosphatase; AST — aspartate aminotransferase; ALT — alanine aminotransferase.

-j

32015

Tab. 4. The frequency and time of adverse reactions occurrence in patients with refractory myasthenia treated with rituximab

шением общей сопротивляемости к инфекциям и достаточной продолжительностью ремиссии (до 2—3 лет) (рис. 5).

Обсуждение

Ритуксимаб — препарат на основе химерных моно-клональных антител к поверхностному антигену В-лим-фоцитов (CD20). Антиген CD20 представляет собой трансмембранный белок, экспрессирующийся на поверхности большинства зрелых В-лимфоцитов (исключая плазматические клетки) и пре-В-лимфоцитов [1, 14]. Механизм действия ритуксимаба обусловлен связыванием с гидрофобным трансмембранным фосфорилиро-ванным протеином CD20, при этом он специфичен к антигену CD20 как здоровых, так и злокачественных клеток. Ритуксимаб приводит к делеции В-лимфоцитов (CD20), вызывая лизис посредством комплементзави-симой и антителозависимой клеточной цитотоксично-сти, а также запуска апоптоза клетки-мишени [14].

Благодаря специфическому действию в отношении В-лимфоцитов (CD20) ритуксимаб служит средством стандартной терапии диффузной В-крупнокле-точной лимфомы и ряда других неходжкинских лимфом, хронического лимфолейкоза. Ритуксимаб используется в лечении ревматоидного артрита у больных с непереносимостью или неадекватным ответом при проведении болезньмодифицирующей терапии с использованием 1 или более факторов некроза опухоли а, а также у больных ANCA-ассоциированными васкулитами [14].

В последние годы накапливается клинический опыт применения ритуксимаба в лечении многих аутоиммунных заболеваний человека — миастении гра-вис, рассеянного склероза, оптикомиелита Девика, хронических воспалительных полинейропатий, системной красной волчанки, болезни Шегрена, системного васкулита, идиопатических воспалительных ми-опатий, антифосфолипидного синдрома и др. В большинстве случаев ритуксимаб с успехом применяли у пациентов с крайне тяжелым течением болезней, резистентных ко всем стандартным видам терапии ГКС, ЦТИМС, ВВИГ, экстракорпоральным методам очищения крови [13—16].

В-лимфоциты играют важную роль в патогенезе большого числа аутоиммунных заболеваний [8, 9, 1—16]. Традиционно значение В-лимфоцитов сводится к выработке аутоантител плазматическими клетками. При неврологических заболеваниях этот механизм преобладает при миастении и ряде нейропатий [13, 16]. Повреждение тканей происходит при связывании ау-тоантител с антигенами, активации системы комплемента и антител-зависимой клеточной цитотоксично-сти. Аутоантитела и иммунные комплексы активируют Fc-рецепторы макрофагов и дендритных клеток, что приводит к выработке цитокинов, запускающих дальнейшее повреждение тканей.

Adverse reactions The number of patients, n (%) The number of infusions, time of occurrence

Reactions of skin and mucous membranes

Irritation in the throat, swelling of the throat, bronchospasm S (51) 1st infusion

"Heat of the face and body" 2 (12) 1st infusion

Itchy lichenoid dermatitis 1 (б) 4 months after the course

Peripheral edema of the fingers 1 (б) 1st-4th infusions

Increased hair loss 1 (б) 2 months after the course

Hypovolemic reactions

Dizziness, tinnitus Nausea Palpitation Hypotension Back pain 1st infusion — 4 5 (31) 1st—4th ( ) infusions — 1

Flu-like reactions

Fever 38-39,5 °С Озноб 1st infusion — 1 3 (19) 2nd—4th infusions — 2

Infections

ARVI 3 (19) After the 1st infusion, 2 weeks after the course, 2 months after the course

Exacerbation of chronic hepatitis C with the increase in the activity of LDH, ALP, AST, ALT 1 (б) 1st-4th infusions and 3 months after infusion

Other

Arthralgia (in large and small joints of hands, knee joints) with increase of C-reactive protein to 6 ml /l (normal 0-6 mg /l) 1 3 months after ( ) course

Hypotension, dizziness, tinnitus , 1st month after 1 (6) ,, the course

Note. LDH — lactate dehydrogenase; ALP — alkaline phosphatase; AST — aspartate aminotransferase; ALT — alanine aminotransferase.

с разной частотой наблюдали другие нежелательные реакции (табл. 4).

Таким образом, проведенное исследование показало, что ритуксимаб выгодно отличается от цитоста-тиков 1-й (метотрексат, азатиоприн, циклофосфан) и 2-й линии (микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус) высокой эффективностью, быстрым развитием клинического эффекта, хорошей переносимостью во всех возрастных группах, относительно небольшим количеством побочных эффектов, повы-

з

г

Kf

W

Patient №1, 19 y.o. Before the disease

The same patient, the 9th year of the disease. Steroid- and sandimmun dependent current, the Cushing's syndrome

The same patient 6 months after rituximab treatment. Persistent medication remission. Stopped accepting of methylprednisolone, cyclosporine and anticholinergic drugs

Patient №7, 21 y.o. Before the disease

!l

ft]

The same patient, the 5th year of the disease Steroid dependent myasthenia. The Cushing's syndrome. Paresis of a facial muscles ("cross smile")

The same patient, 1 year after a course of rituximab, not full medication remission, dosage of corticosteroids reduced to 50%, anticholinergic drugs were canceled. Power of facial muscles restored

Patient №14, 24 years old Before the disease

The same patient, the 4th year of disease

Steroid- and cyclosporine dependent current. The Cushing's syndrome. Chronic herpes infection

The same patient, 2 years after a course of rituximab. Full remission. Cyclosporine, corticosteroids and anticholinergic drugs were stopped

Fig.5. Patients before and after treatment with rituximab (photos submitted by patients and published with their concert)

Другим важным аспектом является процесс презентации антигена. В-лимфоцит связывает антиген, после чего происходит его интернализация и последующее представление в комплексе с молекулой главного комплекса гистосовместимости II типа Т-лимфоци-ту. Взаимодействие ведет к клональной экспансии цитотоксических Т-лимфоцитов и выработке Т-лим-фоцитами цитокинов, медиаторов воспаления (IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-23, и IL-16, TNF), что приводит к миграции дендритических клеток, активации макрофагов, проявлению регуляторных свойств Т-лимфоцитов и предоставлении обратной информации В-лимфоцитам [8, 9, 14—16]. Другим механизмом является участие в образовании de novo и поддержании эктопических герминативных центров (неолимфоге-нез) в межоболочечном пространстве ЦНС, что может быть одним из механизмов действия ритуксимаба при рассеянном склерозе и оптикомиелите Девика.

Высокая эффективность и безопасность использования ритуксимаба показано при всех формах миастении, включая АХР+ и MuSK+ [17]. Многие авторы принципиально подчеркивают преимущество именно ритуксимаба при такой труднокурабельной форме как MuSK+-миастения [18, 19]. Показано, что у этой категории больных достоверно уменьшается концентрация в сыворотке IgG4, а продолжительность ремиссий значимо дольше, чем при АХР+-миастении и может не требовать проведения повторных курсов лечения ритуксимабом.

Препарат показал свою высокую эффективность при миастении с поздним дебютом, при сочетании

миастении с тимомами [20], а также при детских и ювенильных формах [21, 22]. Имеются публикации об эффективности ритуксимаба в лечении рефрактерных случаев миастенического синдрома Ламберта-Итона [23]. По данным проведенного метаанализа [24], объединившего результаты 37 опубликованных исследований и сообщений по опыту применения ритуксимаба при миастении гравис, положительный результат был достигнут у 83,9 % больных. Максимальная частота ответа наблюдалась в группе MuSK+- пациентов и составила 88,8 %. Показатель для группы с АХР+ составил 80,4 % и 85,6 % для се-ронегативных пациентов. Важно отметить, что проведенный в исследовании регрессионный анализ не выявил влияния показателей тяжести миастении и частоты повторных инфузий ритуксимаба на эффективность терапии.

Заключение

Нет сомнения, что ритуксимаб является высокоэффективным и относительно безопасным препаратом для лечения рефрактерной миастении [24] и других тяжелых аутоиммунных заболеваний. Его внедрение в клиническую практику по праву можно считать крупным достижением медицины начала XXI века, которое имеет не только важное клиническое, но и теоретическое значение, поскольку способствует расшифровке фундаментальных звеньев патогенеза аутоиммунных заболеваний человека. При этом ритуксимаб является родоначальником нового направления в лечении аутоиммунных забо-

леваний человека, в основе которого лежит модуляция В-клеточного звена иммунитета [25].

Внедрение генно-инженерных биологических агентов позволяет надеяться на то, что в ближайшем

будущем излечение или стойкая длительная ремиссия у пациентов, страдающих различными аутоиммунными заболеваниями, и миастенией в частности, станет реальностью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Sieb J.P. Myasthenia gravis: an update for the clinician. Clin Exp Immunol 2014;175(3):408-18.

2. Щербакова Н.И., Разумовский А.Ю., Митупов З.Б. и др. Особенности детской миастении с антителами к специфической мышечной тирозинкиназе. Неврологический журнал 2014;19(6):36-43. [Shcherbakova N.I., Razumovskiy A.Yu., Mitupov Z.B. et al. Peculiarities of children's myasthenia with antibodies to specific muscle tyrosine kinase. Nevrologicheskiy zhurnal = Neurological Journal 2014;19(6):36-43.

(In Russ.)].

3. Burden S.J., Yumoto N., Zhang W. The role of MuSK in synapse formation

and neuromuscular disease. Cold Spring Harb Perspect Biol 2013;5(5):a009167.

4. Yumoto N., Kim N.,Burden S.J. Lrp4 is a retrograde signal for presynaptic differentiation at neuromuscular synapses. Nature 2012;489(7416):438-42.

5. Zhang B., Tzartos J.S., Belimezi M. et al. Autoantibodies to lipoprotein-related protein 4 in patients with double-seronegative myasthenia gravis. Arch Neurol 2012;69(4):445-51.

6. Кузин М.И., Гехт Б.М. Миастения. М.: Медицина, 1996. 224 с. [Kuzin M.I., Gecht B.M. Myasthenia. Moscow, Medicine, 1996. 224 p. (In Russ.)].

7. Zebardast N., Patwa H.S., Novella S.P., Goldstein J.M. Rituximab in the management of refractory myasthenia gravis. Muscle Nerve 2010;41(3):375-8.

8. Townsend M.J., Monroe J.G., Chan A.C. B-cell targeted therapies in human autoimmune diseases: an updated perspective. Immunol Rev 2010;237:264-83.

9. Lisak R.P., Ragheb S. The role of B cell-activating factor in autoimmune myasthenia gravis. Ann NY Acad Sci 2012;1274:60-7.

10. Keung B., Robeson K.R., DiCapua D.B. et al. Long-term benefit of rituximab in MuSK autoantibody myasthenia gravis patients.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84(12):1407-9.

11. Barohn R.J., McIntire D., Herbelin L. et al. Reliability testing of the quantitative myasthenia gravis score. Ann NY Acad Sci 1998;841:769-72.

12. Bedlack R.S., Simel D.L., Bosworth H. et al. Quantitative myasthenia gravis score: assessment of responsiveness and longitudinal validity. Neurology 2005;64(11):1968-70.

13. Пирадов М.А., Супонева Н.А. Синдром Гийена-Барре: диагностика и лечение. М.: МЕДпресс-информ, 2011. 208 с.

[Piradov M.A., Suponeva N.A. Guillain-Barre Syndrome: Diagnostics and Treatment. Moscow: MEDpress-Inform, 2011. 208 p. (In Russ.)].

14. Marinos C. Dalakas. B cells as therapeutic targets in autoimmune neurological disorders. Nat Clin Pract Neurol 2008;10:4.

15. Mixalis L. Kosmidis, Marinos C. Dalakas. Practical considerations on the use of rituximab in autoimmune neurological diseases. Ther Adv Neurol Disord 2010; 3(2):93-105.

16. Гришина Д.А., Супонева Н.А., Пирадов М.А. Синдром Гийена-Барре: особенности восстановления демиелини-зирующих и аксональных форм. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2012;6(4):18-25. [Grishina D.A., Suponeva N.A., Piradov M.A. Guillain-Barre Syndrome: Peculiarities of recovery from demyelination and axonal forms. Annaly klinicheskoy i experimentalnoy nevrologii = Annals of Clinical and Experimental Neurology 2012;6(4):18-25. (In Russ.)].

17. Hain B., Jordan K., Deschauer M., Zierz S. Successful treatment of MuSK

antibody-positive myasthenia gravis with rituximab. Muscle Nerve 2006;33(4):575-80.

18. Illa I., Diaz-Manera J., Rojas-Garcia R. et al. Sustained response to Rituximab in anti-AChR and anti-MuSK positive myasthenia gravis patients. J Neuroimmunol 2008;201-202:90-4.

19. Burusnukul P., Brennan T.D., Cupler E.J. Prolonged improvement after rituximab:

two cases of resistant muscle-specific receptor tyrosine kinase + myasthenia gravis. J Clin Neuromuscul Dis 2010;12(2):85-7.

20. Lindberg C., Bokarewa M. Rituximab

for severe myasthenia gravis--experience from five patients. Acta Neurol Scand 2010;122(4);225-8.

21. Koul R., Al Futaisi A., Abdwani R. Rituximab in severe seronegative juvenile myasthenia gravis: review of the literature. Pediatr Neurol 2012;47(3):209-12.

22. Wylam M.E., Anderson P.M., Kuntz N.L., Rodriguez V. Successful treatment of refractory myasthenia gravis using rituximab: a pediatric case report. J Pediatr 2003;143(5):674-7.

23. Maddison P., McConville J., Farrugia M.E. et al. The use of rituximab in myasthenia gravis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82(6):671-3.

24. Iorio R., Damato V., Alboini P.E. Efficacy and safety of rituximab for myasthenia gravis: a systematic review and meta-analysis.

J Neurol 2014 Oct 12.

25. Насонов Е.Л. Материалы совещания экспертов по регистру пациентов с ревматоидным артритом, получающих ритуксимаб (Мабтеру). Научно-практическая ревматология 2008;1. Приложение 3-10. [Nasonov E.L. Materials of consultation

of experts for the register of patients with rheumatoid arthritis that receive rituximab (Mabtera). Nauchno-prakticheskaya revma-tologiya = Scientific and Practical Rheumatology 2008;1. Appendix: 3-10. (In Russ.)].