Российский опыт применения перампанела в повседневной клинической практике Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Карлов В.А.1, Беляев О.В.2, Власов П.Н.1, Жидкова И.А.1, Волков И.В.3, Дмитренко Д.В.4, Карась А.Ю.5, Казенных Т.В.6, Мигуськина О.И.7, Москвичева А.В.8, Парамонова Е.Н.9, Пономарева И.В.10, Червяков А.В.11

'Кафедра нервных болезней лечебного факультета ФДПО ГБОУВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия; 2Медицинский центр неврологии, диагностики и лечения эпилепсии, Волгоград, Россия;3Эпилептологический центр многопрофильной клиники «Сибнейромед», Новосибирск, Россия;4Кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенец-кого» Минздрава России, Красноярск, Россия; 5Медицинский центр неврологии, диагностики и лечения эпилепсии, Саратов, Россия; "ФГБНУ«Научно-исследовательский институт психического здоровья», Томск, Россия; 7ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № ''», Новосибирск, Россия; 8БУ «Республиканская детская клиническая больница» Минздравсоцразвития Чувашии, Чебоксары, Россия; 9Центр эпилепсии, пароксизмальных состояний и нарушений сна, Новосибирск, Россия; '0МУЗ «Городская клиническая больница №4», Челябинск, Россия; ''ФГБНУ«Научный центр неврологии» Москва, Россия '127473, Москва, ул. Делегатская, 20, стр. '; 2400'3', Волгоград, ул. Донецкая, '4; 363009', Новосибирск, ул. Мичурина, 37; 4660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, '; 54'0054, Саратов, ул. Большая Садовая, '5'/8; 66340'4, Томск, ул. Алеутская, 4; 7630'20, Новосибирск, ул. Танкистов, 23; 8428003, Чебоксары, ул. Гладкова, 27; 9630049, Новосибирск, Красный проспект, '86/'; '045402', Челябинск, проспект Победы, 376в; '''25367, Москва, Волоколамское шоссе, 80

Российский опыт применения перампанела в повседневной клинической практике

Целью исследования явилось обобщение российского опыта применения перампанела (ПЕР) в повседневной клинической практике,

для чего ретроспективно оценивались результаты его применения в качестве препарата дополнительной терапии фокальных эпи-лепсий. Программа продолжается в настоящее время, поэтому в статье представлены предварительные результаты. Пациенты и методы. В исследование вошли 52 пациента с фармакорезистентной фокальной эпилепсией. Средний возраст соста-

вил 28,92+14,02 года (небольшая часть пациентов не достигли возраста 12 лет), доля мужчин составила 56%, длительность за-

болевания свыше 10 лет — 69,2%, симптоматическая эпилепсия была у 76,9% с лобной (46,2%) и височной (44,2%) локализацией эпилептического очага. Большинству пациентов (71,2%) ПЕР назначался после трех предшествующих линий терапии. Исходная

частота всех типов приступов составила 127,29+82,29 в месяц; вторично-генерализованных — 6,72+1,90 в месяц. Результаты и обсуждение. После добавления к терапии ПЕР уже в течение первого месяца произошло достоверное снижение ча-

стоты всех типов приступов до 52,06+29,26 в месяц (Sign test, p=0,00001), а вторично-генерализованных приступов — до 3,71+1,71 (Sign test, p=0,00001). В подавляющем числе наблюдений длительность приема ПЕР составила более 6мес. У 58% пациентов частота приступов снизилась более чем на 50% (респондеры). Отсутствие всех типов приступов отмечено у 8%, отсутствие только вторично-генерализованных приступов — у 31%. Нежелательные явления отмечены у 30,1% пациентов (агрессия — у 11,5% и сонливость — у 9,6%, остальные наблюдались реже). Доза ПЕР была снижена в связи с развитием побочных эффектов у

7 (13,5%) пациентов, у 4 (7,7%) пациентов ПЕР был отменен. Средняя доза ПЕР для взрослых пациентов составила всего 6 мг.

Ключевые слова: перампанел; фармакорезистентная фокальная/парциальная эпилепсия; эффективность; переносимость; безо-

пасность; нежелательные явления; побочные эффекты. Контакты: Владимир Алексеевич Карлов; [email protected]

Для ссылки: Карлов ВА, Беляев ОВ, Власов ПН и др. Российский опыт применения перампанела в повседневной клинической прак-

тике. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016;(спецвыпуск 1):11—17.

Russian experience with perampanel in routine clinical practice Karlov V.A.', Belyaev O.V.2, Vlasov P.N.1, Zhidkova I.A.1, Volkov I.V.3, Dmitrenko D.V.4, Karas A.Yu.5, Kazennykh T.V.6, Miguskina O.I.7,

Moskvicheva A.V.8, Paramonova E.N.9, Ponomareva I.V.10, Chervyakov A.V.11

1Department of Nervous System Diseases, Faculty of General Medicine, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 2Medical Center for Neurology and Epilepsy Diagnosis and Treatment, Volgograd, Russia;

3Epileptology Center, Sibneiromed Multidisciplinary Clinic, Novosibirsk, Russia; 4Department of Medical Genetics and Clinical Neurophysiology, Institute of Postgraduate Education, Professor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Ministry of Health of Russia, Krasnoyarsk, Russia; 5Medical Center for Neurology and Epilepsy Diagnosis and Treatment, Saratov, Russia; 6Mental Health Research Institute, Tomsk, Russia; 7City Clinical Hospital Eleven, Novosibirsk, Russia; 8Repiblican Children's Clinical Hospital, Ministry of Health and Social Development of Chuvashia, Cheboksary, Russia; 9Center for Epilepsy, Paroxysmal States, and Sleep Disorders, Novosibirsk, Russia; 10City Clinical Hospital Four, Chelyabinsk, Russia;11Neurology Research Center, Moscow, Russia 20, Delegatskaya St., Build. 1, Moscow 127473; 214, Donetskaya St., Volgograd 400131; 337, Michurin St., Novosibirsk 630091; 41, Partisan Zheleznyak St., Krasnoyarsk 660022; 5151/8, Bolshaya Sadovaya St., Saratov 410054; 64, Aleutskaya St., Tomsk 634014; 723, Tankisty St., Novosibirsk 630120; s27, Gladkov St., Cheborsary 428003; 9186/1, Krasnyi Prospect, Novosibirsk 630049; ,0376v, Pobeda

Prospect, Chelyabinsk 454021; "80, Volokolamskoe Shosse, Moscow 125367

Objective: to generalize the Russian experience with perampanel (PER) in routine clinical practice; to do this, the results of its use as an adjuvant partial epilepsy medication were retrospectively assessed. The study is still in progress now; therefore, the paper gives its preliminary results. Patients and methods. The investigation included 52 patients with drug-resistant partial epilepsy. Their mean age was 28.92+14.02 years (a small number of the patients had not attained the age of 12 years); the proportion of men was 56%; the disease duration was over 10 years (69.2%); symptomatic epilepsy was in 76.9% with an epileptic focus being in the frontal (46.2%) and temporal (44.2%) regions. PER was prescribed to the majority (71.2%) of patients after three previous therapy lines. The baseline monthly rates of all types of seizures were 127.29+82.29; those of generalized seizures were 6.72+1.90.

Results and discussion. After addition of PER to therapy just within the first month, there was a significant reduction in the frequency of all types of seizures to 52.06+29.26 per month (Sign test; p = 0.00001) and in that of secondary generalized seizures to 3.71+1.71 (Sign test; p=0.00001). The duration of PER administration was more than 6 months in the overwhelming majority of cases. In 58% of the patients, the frequency of seizures decreased by more than 50% (respondents). The lack of all types of seizures was noted in 8%; that of only secondary generalized seizures was in 31%. Adverse events were observed in 30.1% of the patients (aggression in 11.5% and somnolence in 9.6%; others were seen more rarely). The dose of PER was decreased because of side effects in 7 (13.5%) patients; the drug was discontinued in 4 (7.7%). The mean dose of PER for adults was as high as 6 mg.

Keywords: perampanel; drug-resistant focal/partial epilepsy; efficacy; tolerability; safety; adverse events; side effects. Contact: Vladimir Alekseevich Karlov; [email protected]

For reference: Karlov VA, Belyaev OV, Vlasov PN et al. Russian experience with perampanel in routine clinical practice. Nevrologiya, neirop-sikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2016; (Special Issue 1):11—17. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/2074-2711-2016-1S-11-17

Введение. Внедрение в клиническую практику за последние 25 лет около 15 новых противоэпилептических препаратов (ПЭП) существенно расширило наши терапевтические возможности эффективной фармакотерапии эпилепсии [1, 2]. Однако большинство препаратов новой генерации представляют собой химическую модификацию исходной молекулы ПЭП с улучшенными свойствами: бриварацетам (производное леветирацетама), эсликарбазепин (производное карбамазепина), ганаксолон (аналог прегненолона), вальноктамид и вес-бутил-пропилацетамид (производные вальпроата). При этом, будучи производными от существующих, новейшие ПЭП являются качественно совершенно другими. Соответственно особый интерес представляют новые и новейшие разработки на основе вновь синтезированных молекул ПЭП, таких как перампанел и ретигабин. Пе-рампанел (ПЕР; файкомпа) — 2-(2-оксо-1-фенил-5-пири-дин-2-ил-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензонитрила гидрат (4:3) — относится к новейшим ПЭП и является первым в своем классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных АМПА-глутаматных рецепторов постсинап-тической мембраны нейрона — в этом состоит уникальность

механизма его действия [3, 4]. Препарат показал свою эффективность в терапии как первично- [5], так и вторично-генерализованных и парциальных припадков [6]. К дополнительным положительным свойствам ПЕР относится однократный прием, что существенно упрощает его применение и повышает комплаентность [7]. Качественно новый механизм ПЕР, не похожий ни на один из ранее существовавших, позволяет рассчитывать на клинический эффект при добавлении его к любой исходной терапии. Опубликованные ранее данные по применению ПЕР у российских пациентов являлись частью международного исследования [8, 9].

Цель исследования — обобщение российского опыта применения ПЕР в повседневной клинической практике, для чего ретроспективно оценивались результаты его применения в качестве препарата дополнительной терапии фокальных эпилепсий. Программа продолжается в настоящее время, поэтому в статье представлены предварительные результаты.

Пациенты и методы. В исследование включались пациенты с фармакорезистентной фокальной эпилепсией по факту применения ПЕР в качестве дополнительного ПЭП.

Таблица 1. Основные показатели наблюдаемой группы пациентов (п=52)

Показатель

Значение

Демографические характеристики пациентов

Средний возраст, годы (шт-шах) 29,0 (5—63)

<12 лет, п (%) 9 (13)

>12 лет, п (%) 43 (87)

Девочки, женщины, п (%) 23 (44,2)

Мальчики, мужчины п (%) 29 (55,8)

Характеристики заболевания Длительность заболевания, п (%): <5 лет 5-10 лет >10 лет 10 (19,3) 6 (11,5) 36 (69,2)

Симптоматическая эпилепсия п (%) 40 (76,9)

Криптогенная эпилепсия п (%) 12(23,1)

Локализация эпилептического очага, п (%):* лобная височная теменная 24 (46,2) 23 (44,2) 3 (5,8)

затылочная 1 (1,9)

не установлена 3 (5,8)

Примечание. * — имело место сочетание локализаций очага.

Дизайн исследования носил формат мультицентрового ретроспективного исследования. Эпилептологи из разных городов России (Москва, Волгоград, Казань, Красноярск, Новосибирск, Саратов, Томск, Чебоксары, Челябинск), многие из которых участвовали в международных клинических исследованиях 305, 306, 307 [10—12], заполняли специально разработанную анкету, включавшую данные о типах эпилептических припадков, их частоте, форме эпилепсии, длительности заболевания, предшествующей терапии, причинах, по которым терапия сменялась, текущей схеме приема ПЭП с дозировками, схеме индивидуальной титрации ПЕР, эффективности, дозе ПЕР, переносимости комбинированной терапии, оценке общего состояния здоровья, а также комментарий специалиста, заполнившего опросник. В анализ был включен весь представленный соавторами материал, невзирая на возрастные ограничения (препарат разрешен к применению начиная с возраста старше 12 лет, однако небольшая часть включенных в исследование пациентов не достигли этого возраста — см. табл 1). Всего в исследование было включено 52 пациента.

Основные характеристики заболевания, предшествующей, сопутствующей терапии, ее эффективности и переносимости представлены в табл. 1—3.

Представленный материал свидетельствует о тяжелом течении заболевания, при котором оказались безуспешными предыдущие попытки лекарственной терапии. Средний возраст составил 28,9+14,02 года, с абсолютным преобладанием числа пациентов в возрасте старше 12 лет — 87% (п=43). Лиц женского пола было 44,2% (п=23), мужского — соответственно 55,8% (п=29). Преобладающая длительность заболевания — свыше 10 лет 69,2% (п=36), по форме наиболее часто встречалась симптоматическая эпилепсия — 76,9% (п=40) с височной - 44,2% (п=23) и лобной - 46,2%

Таблица 2. Медиана (т1п — тах) частоты приступов в течение 28 сут до назначения ПЕР

Тип приступов Число Исходная

пациентов частота приступов

Простые парциальные без вторичной генерализации

12

11 (4-240)

Сложные парциальные 26 11 (1-250)

без вторичной генерализации

Вторично-генерализованные 28

Сочетание парциальных 8

и генерализованных приступов

3,5 (1-50) 13,3 (1-300)

Примечание. У 22 пациентов наблюдалось сочетание простых и сложных парциальных приступов, соответственно они попадали и в первую, и во вторую строку, поэтому общее число наблюдений оказалось больше 52.

Таблица 3. Проводимая терапия (п=52)

Показатель

Число пациентов, п (%)

Число предшествующих курсов терапии:

1 6 (11,5)

2 9 (17,3)

3-5 27 (52)

>5 10(19,2)

Число сопутствующих ПЭП:

1 4 (7,7)

2 23 (44,2)

3 20 (38,5)

4 5 (9,6)

Сопутствующие ПЭП:*

ВК 30 (57,7)

ЛТД 13 (25)

ЛЕВ 13 (25)

ТПМ 10 (19)

КБЗ 8 (15)

ОКС 8 (15)

ЛСМ 4 (7,7)

Примечание. ВК - препараты вальпроевой кислоты, ЛТД -ламотриджин, ЛЕВ - леветирацетам, ТПМ - топирамат, КБЗ - кар-бамазепин, ОКС - окскарбазепин, ЛСМ - лакосамид. * - имело место одновременное применение перечисленных ПЭП.

(п=24) локализациями эпилептического очага. Медиана частоты отражала высокую активность заболевания; в частности, медиана частоты для вторично-генерализованных приступов составила 3,5 за исходные 4 нед до назначения ПЕР. В большинстве случаев исходная терапия проводилась тре-мя-пятью ПЭП (52%), максимальное число сопутствующих ПЭП (кроме ПЕР) было два (44,2%) или три (38,5%). У 50% пациентов предшествующая терапия была неэффективна, у 44,2% имело место сочетание неэффективности терапии и появление нежелательных явлений (НЯ), приводящих к отмене ПЭП. Основными сопутствующими препаратами были: ВК (57,7%), ЛТД (25%) и ЛЕВ (25%). Исходная частота всех типов приступов составила 127,29+82,29 в месяц; вторично-генерализованных - 6,72+1,90 приступа в месяц. Показатели медианы исходной частоты отражены в табл. 2.

Крайне тяжелое течение заболевания отмечено у каждого десятого пациента в проанализированной группе -

Таблица 4.

НЯ, развившиеся при лечении ПЕР

Характер НЯ

Число пациентов, n (%)

Рис. 1. Динамика частоты приступов

11,5% (n=6). Из них три пациента прошли обследование для проведения оперативного лечения, в результате двум пациенткам в оперативном лечении отказано из-за полифокаль-ности, а одной запланировано оперативное лечение. В эту подгруппу пациентов с крайне тяжелым течением заболевания также вошли три пациента с тяжелой формой детского церебрального паралича, ранее получавшие 4—7 схем про-тивоэпилептической терапии.

Результаты. После введения ПЕР в схему терапии уже в течение первого месяца произошло достоверное снижение частоты всех типов приступов до 52,06+29,26 в месяц (Sign test, p=0,00001), а вторично-генерализованных приступов — до 3,71+1,71 в месяц (Sign test, p=0,00001). После второго месяца приема препарата частота еще более снижается: до 30,43+12,35 приступа в месяц без дифференциации по типам приступов (Sign test, p=0,003), до 2,64+1,18 вторично-генерализованного приступа (Sign test, p=0,04). В дальнейшем, вплоть до 12 мес после начала лечения, отмечалось снижение

Рис. 2. Доля пациентов (%), ответивших на терапию ПЕР в комбинации с 1—4 ПЭП. а — доля пациентов со снижением частоты приступов на 50% и более; б — доля пациентов с полным отсутствием приступов. * — группа с вторично-генерализованными приступами включала пациентов с изолированными приступами (п=8) и с сочетанием вторично-генерализованных приступов с парциальными (п=28), см. табл. 2

Общее число пациентов с НЯ 16 (30,1)

Агрессивность 6 (11,5)

Сонливость 5 (9,6)

Шаткость походки 3 (5,8)

Плаксивость 3 (5,8)

Снижение аппетита 2 (3,8)

Раздражительность 2 (3,8)

Заторможенность 2 (3,8)

Головокружение 2 (3,8)

Нервозность 1 (1,9)

Чувство жара 1 (1,9)

Страхи 1 (1,9)

Головная боль 1 (1,9)

Примечание. У одного пациента могло быть несколько НЯ, развившихся последовательно или одновременно.

частот приступов, но оно было не достоверным (рис. 1). При анализе эффективности применения ПЕР за 6 мес наблюдения удалось добиться полного прекращения всех типов приступов в 8% из выборки (п=52) и прекращения вторично-генерализованных приступов в 31% из выборки п=36 (рис. 2).

Среди НЯ, наряду с описанными ранее, выявлен достаточно высокий процент агрессивности (11,5%), которая была преходящей и во всех случаях потребовала снижения суточной дозировки ПЕР, однако ни в одном случае не была произведена отмена препарата. Другие НЯ встречались с незначительной частотой (сонливость — 9,6%, шаткость походки — 5,8%, плаксивость — 5,8%; все остальные: головокружение, снижение аппетита, раздражительность, заторможенность — отмечены с частотой <5%; табл. 4). Медиана последней эффективной дозы ПЕР из общей выборки (п=52) составила 6 мг/сут. Понижение суточной дозировки в связи с развитием НЯ было проведено в 13,5% случаев (п=7). У 4 (7,7%) пациентов ПЕР был отменен в связи с развитием заторможенности (п=2), снижением аппетита (п=1) и сонливостью (п=1). На фоне проводимой терапии качество жизни у 73% пациентов улучшилось, в 15,4% наблюдений — осталось без изменений. По опроснику о состоянии здоровья пациентов наивысший эффект был достигнут по таким показателям, как благополучие, настроение, энергичность (рис. 3).

Как видно из табл. 5, агрессивность регистрировалась только при симптоматической эпилепсии, в подавляющем большинстве случаев при суточной дозе ПЕР 8 мг; понижение ее до 6 мг позволило контролировать данное НЯ. Зависимости развития агрессии от возраста и приема сопутствующих ПЭП выявлено не было.

Обсуждение. Полученные в настоящем исследовании промежуточные результаты свидетельствуют о высокой перспективности применения ПЕР при эпилепсии. В группе с фармакорезистентной фокальной эпилепсией на период 6 мес удалось добиться полного отсутствия припадков в 8% случаев (п=4), вторично-генерализованных судорожных припадков в 31% (у 11 из 36 пациентов с такими припадками). В настоящем исследовании показатели «свободы от приступов» практически идентичны опубликованным ранее: ремиссия всех типов приступов на период первого года получена в 5,3% случаев

Таблица 5. Характеристика группы пациентов (п=6), у которых во время лечения ПЕР наблюдалась агрессия

+2 — определенно лучше с начала лечения ■ +1 — возможно, лучше с начала лечения без изменений

28,8

38,5

32,7 21,2

26,9 34,6

42 3 46,2 46,2

42,3

36,5

38,5

46,2 42,3 38,5

30,8

21,2

28,8

а £

3

г

а &

£

а

N

£

к к X

Рис. 3. Динамика показателей общего состояния здоровья (п=52): 73% пациентов отмечали улучшение качества жизни, у 15,4% пациентов качество жизни оставалось без изменений

23,1

23,1

19,2

13,5

Диагноз Возраст Пол Терапия (мг/сут)

Симптоматическая лобная эпилепсия 13 М ВК (1050), ЛЕВ (4500), ЛСМ (300), ПЕР (6) - не менялась

То же 20 Ж ЛЕВ (2000), ЛТД (200), ПЕР (8-2=6)

« « 36 М ВК (1500), ЛТД (200), ПЕР (8-2=6)

Симптоматическая лобно-височная 27 М ВК (1500), ПЕР (8-2=6)

Симптоматическая височная эпилепсия 50 Ж ВК (1500), ТПМ (100), ПЕР (8-2=6)

То же 31 М ВК (600), ЛСМ (200), ФБ 100, ПЕР (8-2=6)

Примечание. ФБ - фенобарбитал.

[12], а по результатам исследования В.Л. $1етИо£Т и соавт.

[13], приступы не регистрировались в 14% случаев. Также подтвержден максимальный эффект при применении ПЕР в отношении ВГСП (исследования 304, 305, 306, 307) [10-12, 14]. В открытой фазе исследования G.L. Кташв и со-авт. [12] при фокальной эпилепсии к концу второго года применения ПЕР в качестве дополнительной терапии было достигнуто снижение частоты вторично-генерализованных судорожных припадков более чем на 90%. ПЕР оказался эффективным в терапии первично-генерализованных тонико-клонических припадков: за период поддерживающей терапии (в сроки с 23-й по 159-ю неделю исследования) удалось достигнуть свободы от генерализованных судорожных приступов в 30% наблюдений [5]. Медиана эффективной суточной дозы ПЕР в нашем исследовании составила 6 мг, что близко к опубликованным ранее 7,7 (4-15) мг [15]. Специально проведенный анализ не позволил выделить максимально эффективную комбинацию каких-либо ПЭП с ПЕР,

так как последний проявлял свои лечебные свойства независимо от сопутствующего ПЭП.

Отмена ПЕР проведена всего в 4 (7,7%) случаях в связи с развитием НЯ: заторможенность (п=2), снижение аппетита (п=1), сонливость (п=1). Как видно по характеру НЯ, они не были жизнеугрожающими, поэтому можно предположить, что истинными факторами, приведшими к отмене ПЕР, являлись высокая стоимость препарата, неуверенность пациента в его эффективности либо нежелание дальнейшего подбора терапии.

Настоящее исследование подтвердило хорошую переносимость ПЕР: НЯ были зарегистрированы всего в 30,1% наблюдений (п=16). Единственное НЯ, такое как агрессия, наблюдалось в 11,5% случаев (п=6), все остальные НЯ выявлялись с частотой <10%, среди которых наиболее частыми были сонливость (9,6%), шаткость походки (5,8%), плаксивость (5,8%). В целом процент НЯ в данном исследовании был меньше, чем в опубликованных ранее,

Таблица 6. Известные на настоящий момент фармакокинетические взаимодействия ПЕР и соответствующая врачебная тактика (по [19, 20])

■

Взаимодействие с ПЭП: влияние на ПЕР

Рекомендуемые действия

КБЗ, ОКС, ТПМ и фенитоин могут усиливать метаболизм ПЕР за счет действия на CYP3A4 и могут снижать концентрацию ПЕР в плазме крови

Дозу ПЕР следует подбирать исходя из клинического эффекта, независимо от сопутствующего применения других ПЭП. Если больному, находящемуся в стабильном состоянии на фоне применения ПЕР, нужно одновременно назначить активатор CYP3A4, то важно увеличить дозу ПЕР для поддержания его противосудорожного действия

ВК, зонисамид, клобазам, клоназепам, ЛТД, ЛЕВ, прими-дон и ФБ не влияют на фармакокинетику ПЕР

Коррекции дозы не требуется

Взаимодействие с ПЭП: влияние ПЕР

Рекомендуемые действия

ПЕР может усиливать выведение ВК, КБЗ, клобазама и ЛТД менее чем на 10%

Эти взаимодействия наблюдаются при дозе ПЕР 12 мг/сут. У большинства больных это небольшое изменение не имеет клинического значения

ПЕР может ослаблять выведение ОКС и увеличивать его концентрацию в плазме крови на 35%

Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно, так как концентрацию фармакологически активного метаболита ОКС — 10-гидроксикар-базепина — не измеряли

Взаимодействие с комбинированными пероральными контрацептивами (КПК)

Рекомендуемые действия

ПЕР в дозе 12 мг/сут при совместном применении с КПК снижает пик плазменной концентрации левоноргестрела на 40%. Фармакокинетика этинилэстрадиола не изменяется

В дозах 8 мг и меньше ПЕР не взаимодействует с КПК. При более высоких дозах ПЕР рекомендуется применять дополнительные негормональные методы контрацепции

КПК не влияют на фармакокинетику ПЕР

Коррекции дозы не требуется

вероятно, в связи с тем, что не было жесткого протокола, а при появлении минимальных признаков НЯ врач сразу же предпринимал необходимые действия: разъяснял пациенту необходимость приема препарата на ночь, в некоторых случаях временно снижал дозу ПЕР либо даже на несколько дней назначал схему приема ПЕР через день. Агрессивность, наблюдаемая у каждого десятого пациента, была преходящей, возникала при терапии в суточной дозировке 8 мг, и для ее коррекции ни в одном наблюдении не потребовалось отмены ПЕР. В подавляющем большинстве случаев она регрессировала при снижении суточной дозы до 6 мг. В проведенных ранее исследованиях зафиксирована агрессивность в качестве НЯ при применении ПЕР, преимущественно у подростков [16], в отличие от результатов, полученных в России, где только один пациент из шести был подростком (возможно, это было обусловлено немногочисленностью общего числа подростков в выборке). Данная подгруппа характеризовалась наличием симптоматической эпилепсии с лобно- или височнодолевой локализацией эпилептического очага и отсутствием связи с приемом определенного ПЭП. Пятеро из шести пациентов с агрессией принимали ВК в составе политерапии, однако такие психиатрические побочные эффекты, как депрессия, психоз, раздражительность и/или эмоциональная лабильность, для пациентов, принимающих ВК, не характерны [17]. Учитывая высокий процент данного НЯ, рекомендуется целенаправленно собирать анамнез о наличии психических/поведенческих проблем у пациента в прошлом и обращать на них повышенное внимание: активно отслеживать возможные проявления агрессии.

В целом пациенты очень положительно оценивали применение ПЕР в составе комплексной терапии: у 73% качество жизни улучшилось, а у 15,4% — осталось без измене-

ний. В заполненных анкетах больные эпилепсией отметили улучшение настроения, чувство благополучия, прилив энергии. Пациенты не отметили влияния ПЕР на когнитивные функции, что согласуется с результатами исследования K.J. Meador и соавт. [18], в котором было показано минимальное влияние ПЕР на когнитивные функции по сравнению с плацебо.

Практикующему врачу следует обратить внимание на то, что таблетка ПЕР проглатывается целиком: ее нельзя делить, разжевывать. ПЕР принимают внутрь 1 раз в сутки перед сном независимо от приема пищи. Стартовая доза составляет 2 мг/сут, еженедельное увеличение дозы — 2 мг. При достижении 4 мг следует выждать определенное время: возможно, дозировки 4 мг будет достаточно, как это неоднократно наблюдалось. При необходимости дозу можно увеличивать медленнее — 1 раз в 2 нед. В некоторых случаях мы практиковали периодический прием ПЕР через день, так как средний период полувыведения (Т1/2) составляет 105 ч. Максимальная доза ПЕР в составе комплексной терапии — 12 мг/сут. Следует знать особенности совместного применения ПЕР с ПЭП — индукторами системы цитохрома Р450: в таком случае средний период полувыведения снижается до 25 ч. Учитывая то обстоятельство, что ПЕР метаболизи-руется изоферментом CYP3A4, соответственно на его фармакокинетику будут оказывать влияние КБЗ, ОКС, фенитоин и ТПМ. Однако классические ферментоиндукторы, такие как ФБ и примидон, при совместном применении с ПЕР не снижают его концентрацию в крови [19, 20]. Известные на настоящий момент фармакокинетические взаимодействия ПЕР отражены в табл. 6.

Таким образом, ПЕР оказался эффективен при лечении резистентных форм фокальной эпилепсии, снижая частоту приступов в среднем на 76% ко второму месяцу лече-

ния. Препарат оказывал терапевтическое действие при всех типах парциальных приступов, с максимальной эффективностью при вторично-генерализованных судорожных припадках. Наряду с хорошим клиническим эффектом ПЕР продемонстрировал вполне удовлетворительный и предсказуемый профиль безопасности. Известно, что при фармако-резистентности обычно применяется комбинированная терапия, соответственно потенциально повышается риск развития НЯ, особенно нейротоксичности, при сходном механизме действия ПЭП. Применение в этой ситуации новейших ПЭП, механизмы которых качественно отличаются от применявшихся ранее, позволяет индивидуализировать

фармакотерапию. Эти препараты имеют высокие перспективы применения в особых группах пациентов (по возрасту, полу, сопутствующей соматической патологии и др.). Применение ПЕР в реальной клинической практике показало, что после дозы 4 мг следует оценить его эффективность, а дальнейшая титрация может осуществляться медленнее в 2 раза и более. Настоящее исследование показало, что в ситуации, когда врач волен в выборе дозы и скорости титрования, эффективность ПЕР была сопоставимой с опубликованными ранее результатами исследований, а переносимость — существенно лучше. Средняя доза ПЕР для взрослых пациентов составила всего 6 мг.

1. Карлов ВА. Фармакорезистентность и толерантность. В кн.: Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: руководство для врачей. Москва: Медицина; 2010. C. 667-76 [Karlov VA. Pharmacoresistance and tolerance. In: Epilepsiya u detei i vzroslykh muzhchin i zhenshchin [Epilepsy in children and adult men and women]. Moscow: Medicina; 2010. P. 667-76].

2. Авакян ГН. Эпидемиология эпилепсии и оптимизация терапии фокальных эпилепсий. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2014;(1):3-5 [Avakyan GN. The epidemiology of epilepsy and optimization of therapy of focal epilepsy. Epilepsiya i Paroksizmal'nye Sostoyaniya. 2014;(1):3-5 (In Russ.)].

3. Rogawski MA. Revisiting AMPA receptors as an antiepileptic drug target. Epilepsy Currents. 2011;11:56-63. doi: 10.5698/1535-7511-11.2.56

4. Hanada T, Hashizume Y, Tokuhara N, et al. Perampanel: a novel, orally active, noncompetitive AMPA-receptor antagonist that reduces seizure activity in rodent models of epilepsy. Epilepsia. 2011;52:1331-40.

doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.03109.x

5. French JA, Krauss GL, Wechsler RT, et al. Perampanel for tonic-clonic seizures in idiopathic generalized epilepsy. A randomized trial. Neurology. 2015;85:1-8.

doi: 10.1212/WNL.0000000000001930

6. Steinhoff BJ, Ben-Menachem E, Ryvlin P,

et al. Efficacy and safety of adjunctive perampanel for the treatment of refractory partial seizures: A pooled analysis of three phase III studies. Epilepsia. 2013;54(8):1481-9. doi: 10.1111/epi.12212

7. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения от 29.06.2015. Файкомпа®. Регистрационный номер: ЛП-002200. Международное непатентованное название: Перампанел [Instructions for use of the drug for medical use from 06/29/2015. Faykompa®. Registration number: PL-002200. International nonproprietary name: Perampanel].

8. Белоусова ЕД. Эффективность и переноси-

ЛИТЕРАТУРА

мость перампанела в качестве дополнительного препарата у подростков с резистентной парциальной эпилепсией: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контро-лируемого исследования, проведенного в Российской Федерации. Эпилепсия и пароксиз-мальные состояния. 2014;(1):27-33 [Belousova ED. Efficacy and tolerability perampanela as an additional medication in adolescents with refractory partial epilepsy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study conducted in the Russian Federation. Epilepsiya i Paroksizmal'nye Sostoyaniya. 2014;(1):27-33 (In Russ.)].

9. Власов ПН. Эффективность и переносимость: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого и продленного открытого исследования оценки долговременной безопасности и эффективности перампанела в РФ. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2014;(1):10-2 [Vlasov PN. Efficacy and tolerability: results of a double-blind, placebo-controlled, and extended open study evaluating the long-term safety and efficacy perampanela in Russia. Paroksizmal'nye Sostoyaniya. 2014;(1): 10-2

(In Russ.)].

10. French JA, Krauss GL, Steinhoff BJ, et al. Evaluation of adjunctive perampanel in patients with refractory partial-onset seizures: Results of randomized global phase III study 305. Epilepsia. 2013;54(1):117-125.

11. Krauss GL, Serratosa JM, Villanueva V,

et al. Randomized phase III study 306: adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures. Neurology. 2012;78:1408-15. doi: 10.1212/WNL.0b013e318254473a

12. Krauss GL, Perucca E, Ben-Menachem E, et al. Long-term safety of perampanel and seizure outcomes in refractory partial-onset seizures and secondarily generalized seizures: Results from phase III extension study 307. Epilepsia. 2014;55:1058-68. doi: 10.1111/epi.12643

13. Steinhoff BJ, Bacher M, Bast T, et al. First clinical experiences with perampanel — the Kork

experience in 74 patients. Epilepsia. 2014;55 (Suppl 1):16-8. doi: 10.1111/epi.12492

14. French JA, Krauss GL, Steinhoff BJ, et al. Evaluation of adjunctive perampanel in patients with refractory partial-onset seizures: results of randomized global phase III study 305. Epilepsia. 2013;54:117-25. doi: 10.1111/j.15281167.2012.03638.x

15. Steinhoff BJ, Hamer H, Trinka E, et al.

A multicenter survey of clinical experiences with perampanel in real life in Germany and Austria. Epilepsy Res. 2014;108:986-8. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2014.03.015

16. Renroe B, Yang H, Williams B. Interim efficacy and safety analysis of adjunctive perampanel in the adolescent population from the extension phase of 3 double-blind, placebo-controlled phase 3 (core) studies in patients with refractory partial-onset seizures. 42,d Annual Meeting of the Child Neurology Society; 30 Oct-2 Nov 2013; Austin, TX, USA, 2013.

17. Mula M, Kanner AM, Schmitz B, Schachter S. Antiepileptic drugs and suicidality: An expert consensus statement from the Task Force on Therapeutic Strategies of the ILAE Commission on Neuropsychobiology. Epilepsia. 2013;54(1):199-203. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03688.x

18. Meador KJ, Yang H, Pina-Garza JE, et al. Cognitive effects of adjunctive perampanel for partial-onset seizures: A randomized trial. Epilepsia. 2016;57(2):243-51. doi: 10.1111/epi.13279

19. Patsalos PN. Drug Interactions With the Newer Antiepileptic Drugs (AEDs) — Part 1: Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Interactions Between AEDs. Clin Pharmacokinet. 2013a;(52):927-66. doi: 10.1007/s40262-013-0087-0

20. Patsalos PN. Drug Interactions with the Newer antiepileptic drugs (AEDs) — Part 2: Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Interactions Between AEDs and Drugs Used to Treat Non-epilepsy Disorders. Clin Pharmacokinet. 2013b;52:1045-61. doi: 10.1007/s40262-013-0088-z

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

В настоящей статье приводятся данные о применении лекарственного препарата по незарегистрированным показаниям (не содержащимся в зарегистрированной инструкции по применению). Эти данные являются результатом научных исследований авторов статьи и приводятся исключительно для целей обмена научными знаниями. ООО «Эйсай» не занимается и ни в коей мере не способствует продвижению или применению лекарственных препаратов по незарегистрированным показаниям.