CC BY
71
Роль воспаления в патогенезе ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда
Басалай О.Н., Бушма М.И., Борисенок О.А.
Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Basalaj O.N., Bushma M.I., Borisenok O.A.
Grodno State Medical University, Belarus
Role of inflammation in the pathogenesis of ischemic heart disease and myocardial infarction
Резюме. В патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС), наряду с атеросклеротическим поражением коронарных сосудов, играет роль и локальное воспаление. Оно инициируется миграцией лейкоцитов в область атеросклеротической бляшки вследствие секреции ими молекул клеточной адгезии, хемокинов, хемоаттрактантов. Активированные лейкоциты продуцируют также цитотоксичные ферменты, активные формы кислорода (АФК) и провоспалительные цитокины, повреждающие кардиомиоциты. Ускорение апоптоза лейкоцитов АФК на начальных стадиях атеросклероза является благоприятным прогностическим признаком развития и исходов ИБС и неблагоприятным -на конечных. Ключевую роль в окислительном повреждении кардиомиоцитов играют АФК. Ключевые слова: атеросклероз, воспаление, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда.
Медицинские новости. — 2020. — №6. — С. 13—18. Summary. In the pathogenesis of ischemic heart disease (IHD), local inflammation processes play an important role with atherosclerosis of coronary vascular damage. It is initiated by leukocyte migration to the atherosclerotic plaque region. Molecules of cell adhesion, chemokines, chemoatractants play an important role in this process. Activated leukocytes produce cytotoxic enzymes, active oxygen forms (AOF), and pro-inflammatory cytokines that damage cardiomyocytes. Acceleration of apoptosis of AOF leukocytes at the initial stages of atherosclerosis is a favorable prognostic sign of development and outcomes of IHD and adverse - at the final stages. AOF play a key role in oxidative damage in cardiomyocytes. Keywords: аtherosclerosis, inflammation, ischemic heart disease, myocardial infarction. Meditsinskie novosti. - 2020. - N6. - P. 13-18.
|шемическая болезнь сердца (ИБС) - важнейшая проблема I современной кардиологии. Она приводит к снижению качества жизни, высокой инвалидизации и летальности. Основную роль в патогенезе ИБС играют атерогенез и сопутствующее воспаление сосудов [11]. В данной статье проведен анализ вклада этих событий в течение и исходы заболевания.
Известно, что в ответ на разнообразные метаболические (гипергликемия и гиперхолестеринемия с их прогресси-рованием в атеросклероз), механические (артериальная гипертензия), химические (иммунные комплексы, токсины) или инфекционные (бактерии, вирусы) повреждения сосудистой стенки возникает местная воспалительная реакция с повреждением эндотелия и нарушением его проницаемости. В последующем в нем образуются прожилки соединительной ткани с липидными включениями. Обострение заболевания ведет к активации циркулирующих лимфоцитов. При хроническом повреждении стенки артерии происходит ее инфильтрация макрофагами и Т-лимфоцитами. Последние секретируют интерфероны, которые подавляют синтез коллагена и активируют процессы апоптоза эндотелиоцитов. В крови пациентов с ИБС повышается содержание белков острой фазы воспаления: интерлейкинов-6 и -8 (ИЛ-6 и -8), С-реактивного белка (СРБ) и др.
Повышенный уровень последнего является одним из основных диагностически важных маркеров атеросклероза и ИБС [20].
В свете изложенного принято считать, что атеросклероз - это не простое накопление липидов в сосудистой стенке, а активный воспалительный процесс, играющий важную роль в развитии и про-грессировании заболевания. Доказано, что Т-лимфоциты и моноциты/макрофаги обнаруживаются в интиме сосудов уже на ранней стадии формирования атеросклеротического поражения, а в нестабильных бляшках они составляют более 40% клеточного состава воспалительных инфильтратов [28]. При этом если моноциты/макрофаги встречаются на всем протяжении фиброзной капсулы, то Т-лимфоциты располагаются преимущественно в краевых отделах бляшек. В то же время В-лимфоциты, в отличие от Т-лимфоцитов, малочисленны в местах атеросклеротических поражений [1, 9].
Роль лейкоцитов в патогенезе ИБС и инфаркта миокарда
Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что лейкоцитоз является таким же независимым фактором риска ИБС, как увеличение содержания общего холе-стерола, глюкозы (сахарный диабет), повышенное артериальное давление, курение и избыточная масса тела [10, 19].
Показано, что вызванный спленэкто-мией лейкоцитоз у мышей с гипергликемией и экспериментальным инфарктом миокарда (ИМ) ассоциируется с увеличением на 43% площади некротизиро-ванного участка миокарда в сравнении с животными без удаления органа [41].
В опытах на мышах с экспериментально вызванным ИМ установлено, что ингаляция воздуха, загрязненного твердыми частицами, содержащими ванадий, никель и железо, сопровождается увеличением содержания макрофагов и секреции ими цитокинов. Усугубляется течение заболевания. Так, на фоне трехкратного увеличения в крови содержания клеток площадь ИМ возрастала в 5 раз [23].
Более тяжелое течение ИМ регистрируется у пациентов с сопутствующим гастритом, вызванным Helicobacter pylori. Трехкратно возрастает агрегация лейкоцитов и количество молекул клеточной адгезии (LFA-1, CD18) на их поверхности (на 33% и 22% соответственно) [15].
Увеличение количества лейкоцитов и их функции (хемотаксис, секреция медиаторов воспаления - интерлейкинов) при ИМ могут привести к ухудшению течения заболевания. Так, торможение формирования грануляционной ткани предрасполагает к развитию тяжелых осложнений: фибрилляции желудочков, формированию их аневризмы, разрыву миокарда. Кроме
того, выраженность лейкоцитоза ассоциируется не только с увеличением площади ИМ и развитием его осложнений, но и со снижением эффективности проводимой терапии. В частности, регистрируется резистентность к действию тромболитиков. Как следствие, ухудшается микроциркуляция в зоне ишемии [30].
Прогностическая роль лейкоцитоза у пациентов, страдающих ИМ, оценена в большом международном исследовании «The complement and reduction of infarct size after angioplasty or lytic», поведенном в США в 2005 году. Сравнительный анализ пациентов с более выраженным лейкоцитозом свидетельствует о следующем.
1. Симптомы заболевания были более продолжительными.
2. Патологический процесс протекал в более тяжелой форме (чаще отмечался 3 и 4-й класс острой сердечной недостаточности по Киллип и более выраженный подъем сегмента ST на ЭКГ).
3. Содержание лейкоцитов прямо коррелировало с площадью ИМ. При этом зона ИМ у пациентов с лейкоцитозом верхнего квартиля (более 9х109/л) в 2 раза превышала таковую в сравнении с лицами с лейкоцитозом нижнего квартиля (менее 7х109/л).
4. Чаще регистрировались осложнения ИМ. Так, частота развития кар-диогенного шока прямо коррелировала с выраженностью лейкоцитоза (6,6% случаев среди пациентов с содержанием лейкоцитов в верхнем квартиле в сравнении с 2,6% - в нижнем).
5. На 43% снижалась выживаемость в течение первых 6 месяцев после ИМ.
6. В течение 3 месяцев после ИМ чаще развивалась хроническая сердечная недостаточность и вызываемая ею летальность (приблизительно в 3,8 раза) [32].
В настоящее время в клинической практике с целью диагностики сердечнососудистой патологии лейкоцитозу, как показателю воспаления, отводится неоправданно незначительная роль. О высокой диагностической значимости показателей воспаления при ИМ свидетельствуют нижеприведенные данные. В рамках рандомизированного клинического исследования CLARITY-TIMI 28 оценивали прогностическую ценность исходного содержания лейкоцитов у 2208 пациентов с нестабильной стенокардией или ИМ без подъема сегмента ST. Сравнивали результаты ранней инвазивной и консервативной тактик
лечения. Выраженность лейкоцитоза прямо коррелировала с уменьшением перфузии миокарда и более выраженным поражением коронарных артерий. Кроме того, этот показатель ассоциировался с увеличением частоты смертельных исходов в течение первых 6 месяцев заболевания. У пациентов с наиболее выраженным лейкоцитозом он составлял 5,1%, а у таковых с минимальными значениями - 1,5%. Взаимосвязь между выраженностью лейкоцитоза и смертностью пациентов в течение этого периода оставалась тесной, несмотря на низкие значения СРБ в некоторых случаях. Однако при сопутствующем повышении содержания СРБ смертность возрастала в 9 раз [33].
Доказано, что повышение количества лейкоцитов в позднем послеоперационном периоде у пациентов, подвергшихся процедуре чрескожной коронарной ангиопластики, прямо коррелировало с увеличением вероятности возникновения повторных сосудистых катастроф и смертности [26].
Противоположные результаты обнаружены при снижении количества и функции лейкоцитов. Так, ингибирование абцик-симабом взаимодействия тромбоцитов и лейкоцитов со стенкой сосуда при ИМ сопровождается снижением площади зоны некроза синхронно со снижением как их количества, так и функциональной активности (секреция 1-селектина) [36].
Роль провоспалительных цитокинов и хемоаттрактантов в патогенезе ИБС и ИМ
Лейкоциты продуцируют провоспали-тельные цитокины и хемоаттрактанты. Их генерация значительно возрастает при лейкоцитозе.
Цитокины - низкомолекулярные (до 30 сигнальные белки (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и др.). Кроме роли в качестве медиаторов воспаления они выполняют также и другие важные функции. Например, ИЛ-1 играет ключевую роль не только как провоспалительный цитокин (активирует лейкоциты, индуцирует экспрессию цитокинов, хемокинов и молекул клеточной адгезии в эндотелии коронарных сосудов), но и как стимулятор репаративных процессов в поврежденных кардиомиоцитах (стимулирует пролиферацию фибробластов и ангиогенез, вызывает гипертрофию кардиомиоцитов).
Хемоаттрактанты - соединения различных классов (компоненты системы комплемента, комплекс С567, СЗ-конвертаза, лимфокины, транс-ферфактор лимфоцитов, калликреин,
фибринопептид В, коллаген и др.). Они активируют направленное движение лейкоцитов в зону воспаления. Циркулирующие в потоке крови лейкоциты находятся в тесном взаимодействии с клетками эндотелия сосудов. В частности, они выделяют молекулы клеточной адгезии, что способствует их «прилипанию» к эндотелию с последующей миграцией в область атеросклеротической бляшки. Выделяемые лейкоцитами провоспалительные цитокины: ФНО-а, ИЛ-1, а также ма-крофагальный колониестимулирующий фактор активируют синтез ферментов, разрушающих межклеточное вещество в атеросклеротической бляшке. Это вызывает ее дестабилизацию. Более высокий уровень цитокинов в крови отмечается у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ в сравнении с таковыми при стабильном течении заболевания [5].
После перенесенного ИМ происходит изменение геометрии, функции и структуры сердца. Эти события объединяются термином «ремоделирование миокарда». Часто оно завершается развитием хронической сердечной недостаточности. Чем дольше продолжается кислородное голодание миокарда, тем тяжелее последствия. Поврежденные кардиомиоци-ты активируют иммунную реакцию. Для разрешения некроза первыми в эту зону поступают нейтрофилы (рисунок, зона А). За ними следуют моноциты, макрофаги, дендритные клетки и Т-лимфоциты (см. рисунок, зона Б). Завершается процесс активацией фибробластов/фиброцитов (см. рисунок, зона В). Вышеперечисленные клетки активируются ИЛ-6. Кроме того, ИЛ-6 стимулирует дифференци-ровку В- и Т-лимфоцитов, продукцию естественных киллеров и СРБ. Повышенный уровень ИЛ-6 в крови пациентов с ИБС и ИМ является неблагоприятным прогностическим признаком. Финальной стадией этих событий является фиброз миокарда (см. рисунок, зона Г).
Установлено, что содержание ци-токинов в крови у лиц со стабильной стенокардией повышается синхронно с нарастанием тяжести заболевания. Максимальные значения регистрируются при III—IV функциональных классах заболевания. В настоящее время получены убедительные данные о том, что высокий уровень провоспалительных цитокинов у пациентов после эндоваскулярного стентирования или коронарного шунти-
Рисунок
I Роль ИЛ-6 в патогенезе ИМ [34]: ИЛ-6 - интерлейкин-6, сИЛ^ - рецептор интерлейкина-6, CD4+ - CD4-лимфоцитыl (T-клетки, клетки-хелперы)
РЕМОДЕЛИРОВДНИЕ ММОКАРДД
рования ассоциируется с увеличением частоты рецидивов стенокардии, ухудшением перфузии миокарда и прогрес-сированием атеросклероза.
Роль молекул клеточной адгезии в патогенезе ИБС и ИМ
Важнейшим звеном патогенеза воспалительного ответа на ишемию и повреждение сосудов при ИБС является адгезия («прилипание») лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, которая осуществляется с участием молекул клеточной адгезии (МКА).
На первоначальном этапе адгезия лейкоцитов к эндотелию активируется селектинами. Это гликопротеины, се-кретируемые лейкоцитами, клетками эндотелия и тромбоцитами. На поверхности лейкоцитов имеются рецепторы, связывающие селектины. Семейство селектинов гетерогенно и включает подгруппы: I? Е и Ь. Р-селектины генерируются клетками эндотелия и тромбоцитами, Е -селектины - активированным эндотелием, Ьселектины - лейкоцитами.
После адгезии лейкоцитов и тромбоцитов к эндотелию происходит их «скольжение». При этом лейкоциты получают сигналы активации, что приводит к ускорению этого процесса. Затем наступает вторая фаза - прочной адгезии. Она происходит с участием интегринов. Это суперсемейство иммуноглобулинов, которое включает: молекулы межклеточной адгезии-1 (1САМ-1); молекулы сосудистой адгезии-1 ^САМ-1); молекулы тромбоцитарно-эндотелиальной клеточной адгезии (РЕСАМ). Интегрины
координируют взаимодействие лейкоцитов с клетками эндотелия; миграцию лейкоцитов в субэндотелий; адгезию лейкоцитов к внеклеточному матриксу.
Содержание интегрина ICAM-1 в крови пациентов с ИБС значительно повышается, особенно в сочетании с ожирением, гиперлипидемией, нарушением толерантности к глюкозе, артериальной гипертензией и курением. Стимуляторами экспрессии ICAM-1 являются ИЛ-1 р, ФНО-а, липопротеины низкой плотности (ЛПНП), СРБ [34]. Сохраняющийся высокий уровень ICAM-1 после коронарной ангиопластики является неблагоприятным фактором развития рестеноза.
На лейкоцитах локализуются рецепторы, связывающие интегрины семейства ICAM (LFA-1 и MAC l). Лигандами для LFA-1 являются ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3. Лиганд MAC l - ICAM-1. В частности, рецептор LFA-1 участвует в адгезии клетка-клетка (лейкоцит-эндотелий) и клетка-внеклеточный матрикс (лейкоцит - колаген, фибрин, эластин и др.). Кроме того, этот рецептор вовлечен в пролиферацию В- и Т-лимфоцитов.
Интегрин VCAM-1 играет важную роль в накоплении мононуклеарных клеток в процессе перехода острой фазы воспаления в хроническую, а также в развитии мононуклеарной инфильтрации сосудистой стенки при атеросклерозе. Его повышенный уровень регистрируется при различных клинических формах ИБС.
Интегрин PECAM-1 широко экспрес-сируется лейкоцитами, эндотелиальными клетками и тромбоцитами. Он участву-
ет в адгезии и трансэндотелиальной миграции лейкоцитов, лимфоцитов и моноцитов. В условиях воспалительного процесса, развивающегося в сосудах, пораженных атеросклерозом, снижается активность интегрина PECAM-1 и повышается синтез хемокинов. Это приводит к ускорению миграции лейкоцитов в суб-эндотелиальный слой [13].
Роль хемокинов в патогенезе ИБС и ИМ
Наряду с вышеописанными МКА в процессах адгезии и последующей миграции лейкоцитов в пораженную сосудистую стенку важную роль играют хемокины. Это низкомолекулярные пептиды (цитокины), се-кретируемые макрофагами, Т-лимфоцитами и клетками эндотелия. В зависимости от количества и расположения консервативных остатков цистеина различают 4 класса (подсемейства) хемокинов:
1) СС (два цистеиновых остатка находятся рядом);
2) СХС (два цистеиновых остатка разделены одной аминокислотой);
3) С (нет первого и третьего цистеи-новых остатков);
4) СХ3С (между двумя цистеиновыми остатками расположены три аминокислоты) [38].
Их биологическая активность обусловлена взаимодействием со специфическими рецепторами. Последние принадлежат к семейству серпентинных рецепторов, сопряженных с G-белками и широко распространенных в различных органах и тканях. Хемокины не селективны к подтипам собственных рецепторов. Считается, что миграция лейкоцитов в субэндотелий осуществляется по хемотаксическому градиенту в основном с участием трех хемокинов: моноцитарного хемотаксического белка (MCP - подсемейство СС), ИЛ-8 (подсемейство СХС) и фракталкина (семейство CX3C). Хемокины влияют на способность интегринов обеспечивать клеточную адгезию. После контакта лейкоцитов с эндотелием они «катятся» по его поверхности, воспринимая сигналы хемотаксических агентов, регулирующих активацию интегринов. Финальной стадией этого процесса является прочная адгезия лейкоцитов к эндотелию [4].
Роль ферментов лейкоцитов в патогенезе ИБС и ИМ
В гранулах лейкоцитов содержится свыше 20 ферментов. При их секреции во внеклеточное пространство развива-
ется цитотоксическое действие по отношению к эндотелию и кардиомиоцитам. Наиболее выраженным повреждающим действием обладают: эластаза, матрикс-ные металлопротеиназы (коллагеназы, желатиназы, стромелизины и др.), фос-фолипаза, миелопероксидаза.
Эластаза. Это одноцепочечный положительно заряженный гликопротеин. Его основной продуцент - лейкоциты. В значительно меньшей степени эластаза обнаружена в моноцитах, Т-лимфоцитах, эндотелиальных клетках и гладкомышечных клетках сосудов. Выделяется из клеток после их активации и участвует в деградации матриксных белков - эластина, коллагена, фибро-нектина, ламинина, протеогликанов. Также она стимулирует продукцию ИЛ-6, ИЛ-8, колониестимулирующих факторов. Локальное увеличение активности эластазы приводит к разрушению эластина и образованию эластин-производных пептидов (например, гексапептид Вал-Гли-Вал-Ала-Про-Гли). Они активно участвуют в прогрессировании атеросклероза, ускоряя окисление ЛПНП и кальцификацию сосудистой стенки, способствуя увеличению ее жесткости [37]. Высокая активность фермента обнаружена у пациентов с высоким риском развития ИМ (атеросклероз, артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа, коронарный стеноз), а также в первые 2 недели после инфаркта [31].
Матриксные металлопротеиназы (ММП) - суперсемейство цинксодержа-щих эндопептидаз. У человека известны 23 фермента. В зависимости от структуры и типа субстрата они подразделяются на 6 групп: коллагеназы (ММП-1, ММП-8, ММП-13), желатиназы (ММП-2 и ММП-9), стромелизины (ММП-3, ММП-10, ММП-11), матрилизины (ММП-7, ММП-26), ММП мембранного типа (ММП-14, ММП-15, ММП-16, ММП-17, ММП-24, ММП-25) и другие (ММП-12, ММП-19, ММП-20, ММП-21, ММП-23, ММП-27, ММП-28). Несмотря на многообразие субстратов, по структуре ферменты гомологичны.
Наибольшую роль в патогенезе ИБС играют коллагеназы и желатиназы. Они содержатся в специфических гранулах лейкоцитов в неактивной форме. В очаге воспаления активируются цитокинами (ФНО-а и ИЛ-1 р) путем двухступенчатого отщепления продомена. Они катализируют гидролиз всех компонентов
соединительно-тканного матрикса (коллаген, желатин, эластин, фибронектин, аггрекан и др.). Следствием вышеописанных событий является дестабилизация атеросклеротической бляшки и развитие острого коронарного синдрома.
Кроме указанных протеолитических ферментов, внеклеточный матрикс сосудов также деградируют тканевые и плазменные протеазы (плазмин, урокиназа, эластаза, термолизин). Продукты расщепления внеклеточного матрикса могут сами обладать биологической активностью. Например, короткоцепочечный пептид Про-Гли-Про, образующийся при специфической деградации коллагена, повышает проницаемость эндотелия и участвует в индукции воспалительного ответа [40]. Высокой аффинностью к компонентам внеклеточного матрикса обладают фактор роста фибробластов и трансформирующий фактор роста р (TGF -р).
ММП-2, помимо деградации внеклеточных матриксных белков, катализирует протеолиз и внутриклеточных белков: тропонина I, легких цепей миозина, ргоФНО-а, ргоИЛ-1 р. Желатиназы значительно активизируются в очаге воспаления мигрирующими макрофагами.
ММП не обладают субстратной специфичностью. Они гидролизуют разнообразные белковые факторы роста, тирозинкиназные рецепторы, цитокины, хемокины, другие ММП, компоненты комплемента, FasL, различные адгезионные молекулы и мембранные белки (например, Е-кадхерин, р4-интегрин, CD44). Следовательно, они модулируют различные фазы иммунного ответа, апоптоза, клеточной пролиферации, дифференцировки и миграции.
Фосфолипаза А2 (ФЛ-А2). Это семейство ферментов, содержащихся в лизосомах лейкоцитов и подразделяемых на цитозольную и секреторную формы. Представители первого семейства локализованы в цитоплазме клеток и участвуют в клеточных сигнальных путях, в том числе в воспалительной реакции. Под действием ФЛ-А2 в клетке образуется арахидоновая кислота и в дальнейшем - медиаторы воспаления: лейкотриены и простагландины. Секреторные фосфолипазы играют важную роль в патогенезе ИБС и ИМ. Они гидролизуют окисленные фосфолипиды с образованием медиаторов воспаления - лизофосфатидилхолина и окислен-
ных жирных кислот. Например, секФЛ-А2 группы IIA (секФЛ-А2-11А) выделяется лейкоцитами в ответ на провоспалительные стимулы. Она гидролизует фосфолипиды ЛПНП. В результате образуются меньшие по размеру и более плотные частицы ЛПНП, которые обладают способностью сливаться (агрегировать) друг с другом. Эти агреганты, взаимодействуя с молекулами протеогликана, способствуют развитию липидных пятен. Кроме того, модифицированные ЛПНП более активно захватываются макрофагами, что приводит к накоплению в субэндотелии артерий липидов, формированию пенистых клеток и прогрессированию атеросклероза. В отличие от ЛПНП антиатерогенные липопротеины высокой плотности (ЛПВП) не расщепляются секФЛ-А2-11А [39].
Роль апоптоза лейкоцитов в патогенезе ИБС и ИМ
Апоптоз - процесс, посредством которого внутренние или внешние факторы, активируя генетическую программу клеток, приводят к их гибели и последующему удалению посредством фагоцитоза. Апоптозу принадлежит важнейшая роль как в физиологических процессах, так и при развитии патологических состояний. Установлено, что и ингибирование, и ускорение этого механизма запра-грамированной гибели клеток приводит к необратимым последствиям.
Сильными стимуляторами апоптоза являются активные формы кислорода (АФК), продуцируемые лейкоцитами. Они запускают редокс-чувствитель-ный сигнальный каскад, в частности, митоген-активируемые протеинкиназы и фосфорилируемые ими траснкрип-ционные факторы NF-kB и p53. Первый из них контролирует активность генов, отвечающих за процессы воспаления, пролиферации клеток и апоптоз. Второй является регулятором клеточного цикла. Активация NF -kB обладает как про-, так и антиапоптотическим эффектом, нарушая баланс белков семейства Bcl/ Bax. Это приводит к изменению активности апоптоза лейкоцитов в условиях окислительного стресса [8].
При повреждении клеток из митохондрий выделяются два белка: протеаза AIF и цитохром С. Последний активирует каспазы и эндонуклеазу G, катализирующих протеолиз белков. В мембранах митохондрий имеются специализированные каналы, по которым оба белка выходят
из органелл. Функция каналов контролируется белками семейства Вс1-2/Вах. Активация фактора р53 сопровождается открытием каналов и выходом протеазы AIF и цитохрома с в цитозоль. Это приводит к фрагментации ДНК и запуску механизма апоптоза. В конечном итоге регистрируется конденсация и разрывы хроматина с последующей отшнуровкой от клеток фрагментов ядер, окруженных цитоплазматической мембраной.
Белок р53 стимулирует активность генов, кодирующих синтез «киллерных» рецепторов (они воспринимают сигнал, запускающий механизм апоптоза), -FAS-рецептор и рецептор KILLER/DP5. Они способствуют синтезу и секреции ингибиторов пролиферации клеток: р-ингибина и ФНО. Эти факторы не только останавливают деление окружающих клеток, но и запускают их апоптоз [3].
Установлено, что ускорение процесса апоптоза макрофагов приводит к снижению степени воспалительной инфильтрации сосудов, пораженных атеросклерозом. На ранних стадиях развития патологического процесса это сопровождается торможением про-грессирования заболевания. Наоборот, при сформировавшейся атероме апоптоз приводит к расширению зоны атероматоза, дестабилизации бляшки и увеличению риска развития тромбозов.
Роль длины теломеров лейкоцитов в патогенезе ИБС и ИМ
Одним из показателей интенсивности апоптоза и функционального состояния лейкоцитов является длина их теломеров. Теломеры - концевые участки хромосом, состоящие из специализированной линейной хромосомной ДНК. Число повторов нуклеотидных последовательностей и длина хромосом генетически детерминированы и варьируют на протяжении жизни. С возрастом и особенно при сопутствующем атеросклерозе и других хронических заболеваниях они укорачиваются, равно как и после каждого цикла деления клеток. Восстановление утраченных теломерных повторов в клетках осуществляется те-ломеразой (ревертазой) [7]. Установлено, что у здоровых добровольцев фермент активен только в стволовых клетках - предшественниках лейкоцитов. В нейтрофилах атеросклеротической бляшки коронарных сосудов пациентов с нестабильной ИБС зарегистрирована активация теломеразы.
Это рассматривается как компенсаторный адаптивный механизм, направленный на противодействие апоптозу.
Установлена тесная взаимосвязь между длиной теломер лейкоцитов и маркерами воспаления (СРБ, ФНО-а). Так, в стволовых клетках костного мозга и мононуклеарах периферической крови пациентов старше 85 лет с проявлениями хронической сердечной недостаточности и сниженным выбросом левого желудочка без предшествующего ИМ регистрируются укороченные теломеры [16].
Роль окислительного стресса в патогенезе ИБС и ИМ
Активированные в очагах воспаления лейкоциты становятся мощными продуцентами АФК. Кроме них источниками последних являются митохондрии эндотелиоцитов и гладкомышечные клетки в зоне атеросклеротической бляшки. Наибольший вклад в развитие цитотоксичности вносят гидроксильный радикал (ОН-), оксид азота (N0") и супероксидный радикал (О2). Последний, кроме того, способствует образованию других реакционноспособных молекул: перекиси водорода (Н2О2), пероксини-трата ^N00), гидроксильного радикала (ОН-), гидроперекисей липидов и липид-ных радикалов. Вышеперечисленные метаболиты приводят к активизации процессов перекисного окисления липидов, окислительному повреждению белков и нуклеиновых кислот. Как следствие, снижается функция клеток, накапливаются мутации. АФК изменяют активность таких транскрипционных факторов, как NF -кВ и р53, способствуют стимуляции продукции провоспалительных цитоки-нов, активации воспалительного процесса, повреждению мембраносвязанных белков, запуску апоптоза и фиброзным изменениям в миокарде [2, 35].
Миелопероксидаза (МПО) - фермент, участвующий в генерации ре-акционноспособных соединений. Он локализуется в азурофильных гранулах активированных нейтрофилов и в макрофагах. После активации последних происходит секреция фермента внутрь фагосомы или во внеклеточное пространство. МПО катализирует превращение хлорида и перекиси водорода в гипохлорит, который вовлекается в процесс окисления липидов, содержащихся в атеросклеротической бляшке. Он участвует в превращении ЛПНП в так
называемую «атерогенную», легко захватываемую макрофагами форму (за счет окисления лизиновых остатков и нитрирования аполипопротеина). Кроме того, МПО потребляет NO, продуцируемый эндотелием, приводя к развитию его недостаточности. Снижаются сосудорасширяющие и антиагрегантные свойства оксида азота. Генерируемые ферментом, реакционноспособные молекулы инициируют перекисное окисление липидов и вызывают модификацию белков, включая галогенирование, нитрирование, окисление и образование сшивок. Установлено, что модифицированные МПО-системой ЛПВП не обладают способностью выполнять реверсивный транспорт холестерина из кровотока в печень, что усугубляет течение атеросклероза [14].
R. Zhang и соавт. показали, что активность МПО и содержание лейкоцитов в крови лиц с атеросклерозом коронарных артерий значительно превышают показатели здоровых добровольцев. Результаты не зависят от возраста пациентов, пола, выраженности артериальной гипертензии, курения или сахарного диабета, концентрации ЛПНП [22].
МПО предложена в качестве маркера риска и степени выраженности острых коронарных синдромов.
Роль феномена no-reflow («феномен невосстановленного кровотока») в патогенезе ИБС и ИМ
Данный феномен - это отсутствие адекватного кровотока миокарда после реканализации ишемизированной области. Он имеет мультифакторную природу (дисфункция эндотелиалия, отек перикапиллярных тканей, активация про-воспалительных медиаторов, локальная гиперкоагуляция, функциональные нарушения вегетативной нервной системы сердца (сосудистый спазм) [6]. Ключевую роль в развитии феномена «no-reflow» играет эмболизация микроциркуляторно-го русла и, как следствие, недостаточная перфузия миокарда. Дополнительный вклад в повреждение микроциркуля-торного русла вносят АФК. В период реперфузии они приводят к развитию феномена «оглушенного» миокарда (лишенного кровоснабжения) и апоптозу.
Лейкоциты играют ключевую роль в гемостазе. Они инициируют экспрессию трансмембранного гликопротеина, который образует комплекс с VO/VIta фактором свертывания крови [24].
Этот комплекс активирует факторы свертывания крови IX и X с последующим образованием тромбина. Про-воспалительное действие последнего проявляется в стимуляции адгезии нейтрофилов к эндотелию и продукции ими фактора активации тромбоцитов. Он ускоряет процессы хемотаксиса, адгезии и миграции лейкоцитов в суб-эндотелиальный слой [17].
В ряде клинических исследований установлена тесная взаимосвязь между степенью выраженности гиперхолестери-немии, развитием феномена «no-reflow» и площадью зоны ИМ.
Роль лейкоцитов в развитии аритмий
Степень выраженности лейкоцитоза может влиять на электрическую нестабильность сердца. M. Hoffman и соавт. показали, что повышенный уровень лейкоцитов в крови пациентов с ИМ коррелирует как с пятикратным увеличением частоты фибрилляции желудочков, так и более длительным периодом госпитализации [18].
Лейкоциты и сердечный выброс
Установлено, что по мере увеличения содержания лейкоцитов в крови у лиц с ИБС и появлением зон ишемии снижается сократительная способность миокарда. В митохондриях кардиомиоцитов снижается активность НАДН-дегидрогеназы, АТФ-азы, супероксиддисмутазы и адениннуклео-тидтранслоказы. Следствием снижения процессов окислительного фосфорили-рования, повышенного гидролиза АТФ в зонах ишемии миокарда и развития внутриклеточного ацидоза является компенсаторная активация гликолиза с образованием лактата. Конечным итогом вышеописанных биохимических нарушений является дефицит АТФ и снижение сократительной способности миокарда [25].
Другие факторы риска ИБС и ИМ
В настоящее время прогностическая роль лейкоцитоза сопоставима с гипер-холестеринемией, особенно при сопутствующем курении. Даже при отказе от табака вероятность развития таких осложнений ИБС, как нефатальный ИM и риск внезапной смерти, тесно коррелируют со степенью выраженности лейкоцитоза. Наблюдения за 2026 добровольцами, перенесшими ИМ, позволили сделать вывод о том, что частота повторного ИМ была в 3,5 раза выше у пациентов с уровнем лейкоцитов в крови выше 9х 109/л в срав-
нении с таковыми со значениями ниже 5х109/л [29].
Установлена взаимосвязь между степенью выраженности ожирения и риском развития ИМ. D.W. Brown и соавт. выявили более частое развитие ИМ у пациентов с ожирением и сопутствующим лейкоцитозом (выше 7,6х109/л) [12]. I.J. Kullo и соавт. показали, что риск развития ИМ статистически значимо возрастал у лиц с более высокими значениями индекса массы тела (30) и содержания лейкоцитов в крови (5,86х109/л) в сравнении с показателями 25 и 5,26х 109/л соответственно [21].
Заключение
В патогенезе ИБС наряду с атеро-склеротическим поражением коронарных сосудов важную роль играют процессы локального воспаления. Они инициируются миграцией лейкоцитов в область атеро-склеротической бляшки. Активированные клетки продуцируют провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и др.) и хемоаттрактанты (фрагменты с системы комплемента, комплекс С567, СЗ-конвертаза, лимфокины, трансфер-фактор лимфоцитов, калликреин, фибри-нопептид В, коллаген и др.). Ключевую роль в этом процессе играют молекулы клеточной адгезии (P-, E - и 1-селектины), интегрины, хемокины (моноцитарный хемотаксический белок, ИЛ-8, фрактал-кин) и ферменты лейкоцитов (эластаза, коллагеназа, желатиназа, фосфолипаза и миелопероксидаза). Ускорение апоптоза лейкоцитов АФК (супероксидный анион-радикал, гидроксильный радикал, синглетный кислород, перекись водорода, пероксини-трит, оксид азота и др.) на начальных стадиях атеросклероза является благоприятным прогностическим признаком развития и исходов ИБС и неблагоприятным - на конечных. Генерируемые в зоне ишемии миокарда, АФК играют ключевую роль в окислительном повреждении кардиомио-цитов. Обструкция микроциркуляторного русла лейкоцитами усугубляет оксиге-нацию миокарда. Вышеперечисленные события сопровождаются нарушением как электрической (желудочковые аритмии), так и механической (снижение сердечного выброса) функций сердца при ИБС.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Бацигов Х.А., Сайфутдинов Р.Г. // Казанский мед. журнал. - 2010. - Т.91, №3. - С.398-400.
2. Васенина Е.Е., Левин О.С. // Современная терапия в психиатрии и неврологии. - 2013. -№3 -4. - С.39-46.
3. Владимирская Т.Э., Швед И.А., Криворот С.Г. // Вестн. рос. академии мед. наук. - 2013. - №9. - С.22-26.
4. Гавришева Н.А. и др. // Рос. кардиол. журнал. -2017. - Т.151, №11. - С.86-92.
5. Гордеева М.А. и др. // Цитокины и воспаление. -
2014. - №2. - С.27-33.
6. Исхаков М.М. и др. // Казанский мед. журнал. -
2015. - Т.96, №3. - С.391-396.
7. Максимов В.Н. и др. // Атеросклероз. - 2014. -№4. - С.5-9.
8. Майборода А.А. // Сибирский мед. журнал. -
2013. - №3. - С.130-135.
9. Пигаревский П.В., Мальцева С.В., Снегова В.А.// Цитокины и воспаление. - 2013. - №1. - С.5-12.
10. Шишкин А.Н., Лоос А.С. // Вестник СПбГУ. -2012. - №2. - С.26-32.
11. Appendix M.I., Furman M.D. // Am. Heart J. -
2004. - Vol.147. - P.42.
12. Brown D.W., Giles W.H., Croft J.B. // J. Clin. Epidemiol. - 2001. - Vol.54. - P.316-322.
13. Chistiakov D.A., Orekhov A.N., Bobryshev YV // Exp. Mol. Pathol. - 2016. - Vol.100. - P.409-415.
14. Gach O., et al. // Acta Cardiol. - 2015. - Vol.70. -P.522-527.
15. Galante A., et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2000. - Vol.19. - P.298-300.
16. Gazzaniga FS., Blackburn E.H. // Blood. - 2014. -Vol.11. - P.3675-3684.
17. Gerdes N., et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2016. - Vol.36. - P.482-490.
18. Hoffman M., et al. // Atherosclerosis. - 2004. -Vol.172. - P.1-6.
19. Holme I., et al. // Atherosclerosis. - 2010. -Vol.213. - P.299-305.
20. Horne B.D., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. -Vol.17. - P.1638-1643.
21. Kullo I.J., Hensrud D.D., Allison TG. // Am. J. Cardiol. - 2002. - Vol.89. - P.144-153.
22. Loria V., et al. // Mediators of Inflammation. -2008. - Vol.135. - P.1-4.
23. Marchini T, et al. // Basic Res. Cardiol. - 2016. -Vol.111. - Р.44-57.
24. Maugeri N., Manfredi A.A. // Puzzle Semin. Thromb. Hemost. - 2015. - Vol.41. - P.728-736.
25. Maximilian Buja L. // Adv. Exp. Med. Biol. -2017. - Vol.982. - P.127-140.
26. Men M., et al. // Arch. Med. Res. - 2015. -Vol.46. - P. 74-279.
27. Mingyuan Huang., et al. // Heart Fail Rev. -2015. - Vol.20. - Р.25-38.
28. Moreno P. // Cardiol. Clin. - 2010. - Vol.28. - P.1-30.
29. Nian M., et al. // Circ. Res. - 2004. - Vol.94. -P.1543-1553.
30. Osmancik P., et al. // Thromb. Thrombolysis. -2012. - Vol.33. - P.349-354.
31. Paczek L., Michalska W., Bartlomiejczyk I. // Age. Ageing. - 2008. - Vol.37, N3. - P.318-323.
32. Patel M.R. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. -Vol.95. - P.614-618.
33. Sabatine M.S. // Am. J. Cardiol. - 2003. -Vol.92. - P.368-372.
34. Shai I., et al. // Obesity (Silver Spring). - 2006. -Vol.14. - P.2099-2106.
35. Siti H.N., Kamisah Y, Kamsiah J. // Vascul. Pharmacol. - 2015. - Vol.71. - P.40-56.
36. Szabo S., et al. // J. Thromb. Thrombolysis. -
2005. - Vol.20. - P.155-161.
37. Tzvetanov P., et al. // Clin. Neurol. Neurosurg. -
2014. - Vol.116. - P.9-12.
38. Vinader V, Afarinkia K. // Future Med. Chem. -2012. - Vol.4. - P.845-852.
39. Wooton-Kee C.R., et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2004. - Vol.24, N4. - Р.762-767.
40. Yan C., Boyd D.D. // J. Cell. Physiol. - 2007. -Vol.211. - P.19-26.
41. Yikui Tian., et al. // Basic Res. Cardiol. - 2015. -Vol.110. - Р.38-53.
Поступила 02.03.2020 г.
