CC BY
119
УДК 615.36.8 Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2012. Вып. 2
И. Ю. Лукьянова, Н. Р. Евдокимова, И. А. Короткевич
РОЛЬ «УЧАЩАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ» В РАЗВИТИИ НАРУШЕНИЙ РИТМА И ПРОВОДИМОСТИ СЕРДЦА
ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет», медицинский факультет; ФГБУ «Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины» СЗО РАМН, Санкт-Петербург
Выбор тактики ведения больных с брадиаритмиями не перестает быть актуальной проблемой, особенно у больных с острыми нарушениями атриовентрикулярного проведения, развившимися на фоне острой ишемии миокарда [1].
Возбуждение в сердце начинается от синоатриального узла (СУ), распространяется по предсердиям, проходит и задерживается в атриовентрикулярном соединении (АВС), затем проходит по внутрижелудочковым проводящим трактам и распространяется на миокард желудочков. Распространение волн возбуждения сердца происходит (дискретно) с различной скоростью для каждого участка сердца. Эти скоростные параметры можно описать следующим образом: «медленно» — «быстрее — еще быстрее» — «медленно» — «быстрее — еще быстрее» — «медленно». Существуют также количественные характеристики для импульсивной и пропускной способности таких структур, как СУ и АВ соединение. Максимальное количество импульсов, вырабатываемое СУ вне физической нагрузки, колеблется в пределах 95-130 в 1 мин, нагрузочная тахикардия не превышает 150-160 в 1 мин, а максимальное число сердечных сокращений — 180-240 в 1 мин — было зарегистрировано у спортсменов [2]. Максимальное количество импульсов, которое может пропустить АВ узел (точка Венкебаха) человека с проведением на желудочки 1:1, 180-220 импульсов в мин [2]. Как известно, количество проводимых импульсов может увеличиваться под влиянием физической нагрузки, ß-адреномиметиков, М-холиноблокаторов [3]. Снижение точки Венкебаха может быть вызвано целым рядом причин. Это могут быть функциональные, медикаментозные (токсические воздействия) и органические причины. Независимо от причины, приводящей к снижению точки Венкебаха, что тождественно пропускной способности АВ соединения, при сохранении функции СУ появляются условия для развития АВ блокады II-III степени. То есть, как только число импульсов, вырабатываемых СУ, превысит точку Венкебаха, часть импульсов начнет задерживаться АВ соединением.
Одним из состояний, приводящим к развитию нарушений АВ проведения, является острая ишемия правой коронарной артерии (ПКА). Под патронажем бассейна ПКА находятся такие важные структуры проводящей системы сердца, как СУ (50-60%) и АВ соединение (90%) [4]. Таким образом, сочетание трех ключевых моментов — снижение пропускной способности АВ соединения, сохранение автоматизма СУ, повышение автоматизма СУ выше точки Венкебаха данного АВ соединения, является условием для развития нарушений АВ проведения при ишемии в бассейне ПКА. По данным ряда авторов АВ блокады II-III степени при нижнем инфаркте миокарда (ИМ) развиваются в 20% случаев [5]. При инфаркте миокарда к повышению автоматической активности
© И. Ю. Лукьянова, Н. Р. Евдокимова, И. А. Короткевич, 2012
СУ приводит боль, сердечная недостаточность, относительная гиповолемия, при поражении правого желудочка. Некоторые авторы называют такие АВ блокады тахиза-висимыми [6]. В случае значимого поражения правого желудочка процент нарушений АВ проведения может достигать 45-75% [5]. У животных в эксперименте частота возникновения, продолжительность, степень нарушения ритма и проводимости достоверно возрастали при увеличении объема ишемического повреждения миокарда [7]. Развитие АВ нарушений в остром периоде инфаркта миокарда является серьезным осложнением и при неправильно выбранной тактике лечения может привести к смерти больного.
Рекомендуемая тактика лечения АВ блокад реализуется по трем направлениям: наблюдение, «учащающая терапия», электростимуляция. Основная цель терапии направлена на увеличение желудочковых сокращений. Следует заметить, что причинами выбора в пользу медикаментозного лечения являются быстрое обратное развитие нарушений АВ проведения при остром ИМ нижней стенки сердца, а также отсутствие доступности метода временной электрокардиостимуляции на догоспитальном и госпитальном этапах. Показанием к применению «учащающей терапии» является снижение ЧСС менее 40 в мин и возникновение признаков сердечной недостаточности (СН). Из медикаментозных средств используют атропин, аминофиллин и, редко, адреналин, изопротеренол, алупент или астмопент, ингаляции бета2-стимуляторов. Лекарственную терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения атропина (по 0,75-1,0 мг), при отсутствии эффекта препарат вводят повторно до достижения максимальной дозы 2-3 мг или 0,04 мг/кг. При неэффективности атропина применяют аминофиллин (эуфиллин) в дозе 240-480 мг внутривенно [8].
Введение атропина, не сопровождающееся увеличением частоты желудочковых ответов, считается неэффективным. Более того, атропин может привести к нарастанию степени АВ блокады и уменьшению частоты желудочковых ответов. Это явление описывается как «патологическая» или «парадоксальная» реакция на атропин [9, 10].
В экспериментальных работах мы исследовали возможный механизм «парадоксальной реакции» на атропин на модели острой ишемии правой коронарной артерии. Установлено, что неселективный М-холиноблокатора атропина, при увеличении автоматизма СУ выше точки Венкебаха АВ соединения, может приводить к утяжелению степени АВ блокады и уменьшению числа желудочковых ответов. Применение атропина с целью увеличения желудочковых сокращений на фоне снижения пропускной способности АВ соединения может оказывать более выраженное хронотропное влияние на СУ, чем дромотропное на АВ соединение, и привести к утяжелению нарушений АВ проведения. Введение атропина также может привести к нарушению синоатриально-го проведения (СА), если произошло вовлечение синоатриального соединения в зону ишемии со снижением его функций. Стимуляция автоматической активности СА узла выявляет несостоятельность СА проведения, которая не проявляется при частоте, не превышающей предельную для проведения в этой области. Вероятно, можно говорить о «точке Венкебаха» и для синоатриального соединения.
Также имеются сообщения о развитии тахикардий на фоне введения больших доз атропина [11, 12]. Механизм развития тахикардии при введении атропина не удается объяснить только блокадой М-холинорецепторов сердца. В опытах, проведенных на животных (крысы, кошки), было доказано, что атропин в психотоксических дозах является либератором ацетилхолина из пресинаптического депо, в том числе из чрев-
ных нервов. Так как атропин не блокирует Н-холинорецепторы, происходит выброс катехоламинов в кровяное русло из хромафитных клеток надпочечников, оказывающий положительный хронотропный эффект на сердце [11].
Атропин также является препаратом выбора, рекомендованным для лечения бра-диаритмии на фоне передозировки сердечных гликозидов [12]. В основе механизма развития снижения скорости проведения в АВ соединении под действием СГ лежит изменение процессов в работе мембранной натрий-калиевой-АТФазе. Мембранная натрий-калиевая-АТФаза АВ соединения наиболее чувствительна (в 2-2,5 раза) к СГ в проводящей системе [13, 14]. На практике эффективность атропина в устранении данных нарушений ритма низкая, что логично вытекает из механизма токсического действия СГ. Имеются сообщения о большей эффективности эуфиллина в лечении брадиаритмий на фоне передозировки СГ [15]. Предполагается, что основой данного эффекта является блокада фосфодиэстеразы, повышение клеточной цАМФ и снижение внутриклеточного Ca++ [15]. Несмотря на имеющиеся сообщения об эффективности эуфиллина в устранении нарушений проведения на фоне передозировки СГ, в рекомендациях для устранения этого вида брадиаритмии он не указан [13, 14].
Следует отметить, что экспериментальное изучение нарушений ритма и проводимости при острой ишемии миокарда в основном проводится на модели перевязки передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии. Авторами была разработана методика перевязки задней межжелудочковой ветви правой коронарной артерии (ЗМЖВПКА), что позволило приблизить экспериментальную модель к реальному заболеванию человека — острому инфаркту миокарда задней стенки сердца. С использованием данной модели появилась возможность изучения нарушений сердечного ритма и проводимости, приближенных по патофизиологическим механизмам возникновения брадиаритмии на фоне острой ишемии миокарда.
В наших ранних работах по изучению характера нарушений ритма и проводимости у животных после перевязки ЗМЖВПКА было продемонстрировано, что нарушения ритма представлены в основном развивающимися дисфункциями СУ (50%) и АВ проведения (97,4%). В большинстве случаев нарушения ритма носили транзиторный характер и возникали в первые минуты после перевязки. В генезе ранних нарушений ритма и проводимости лежат два связанных между собой механизма — травматическое операционное воздействие на сердце и аденозиновый механизм [7].
Поздние нарушения ритма и проводимости развиваются на фоне длительного ишемического воздействия и приводят к электрофизиологическим изменениям структур проводящей системы сердца [16].
Цель работы: проанализировать связь между увеличением автоматической активности СА узла и ухудшением АВ у животных на фоне острой ишемии задней стенки сердца после перевязки ЗМЖВПКА.
Материалы и методы. Проведено экспериментальное исследование на нелинейных крысах-самцах (61 шт.), весом 250-300 грамм. Моделирование брадиаритмий (АВ блокад) на фоне острой ишемии задней стенки сердца достигалось перевязкой задней межжелудочковой ветви (A. coronaria dextra).
Техника исполнения: под общей анестезией этаминалом натрия, внутрибрюшин-ное введение в дозе 50 мг/кг, у животных катетеризировалась правая бедренная вена (для введения препаратов), при искусственной вентиляции легких производилась левосторонняя торакотомия, после открытия перикарда несильным давлением на груд-
ную клетку сердце выводится на поверхность. Далее сердце поднималось и удерживалось кусочком марли за верхушку. В этом положении накладывалась лигатура на основной ствол A. coronaria dextra в месте перехода в заднюю межжелудочковую ветвь (R. intraventricularis posterior).
До вскрытия грудной клетки производилась запись первичной ЭКГ и велся постоянный ЭКГ мониторинг после наложения лигатуры. На ЭКГ во II отведении оценивали частоту синусового ритма (ЧСР), АВ проведение и частоту желудочкового ритма (ЧЖР).
Брадиаритмии оценивались как стойкие при продолжительности более 3 мин с момента возникновения.
В ходе исследования животные были разделены на три группы (1-я, 2-я и 3-я). В 1-ю (10 шт.) и 2-ю (6 шт.) группы вошли животные с брадиаритмиями, развивавшимися после перевязки ЗМЖВ. В 3-ю (45 шт.) группу вошли животные, у которых не возникло стойких нарушений ритма и проводимости после перевязки ЗМЖВ. Затем 3-я группа, через 30 мин от начала эксперимента, была разделена на две подгруппы 3-1 и 3-2 (23 и 22 шт. соответственно).
Животным 1-й группы на фоне брадиаритмии вводили в/в М-холиноблокатор атропин в дозе 0,1 мг/кг. Животным 2-й группы вводили в/в физиологический раствор 0,9% в объеме 0,3 мл.
Животным 3-1 группы (23 шт.) на 30 мин вводили в/в атропин в дозе 0,1 мг/кг. Животным 3-2 группы (22 шт.) на 30 мин в/в вводили физиологический раствор 0,9% в объеме 0,3 мл.
Исследования проводились в соответствии с приказами Минвуза СССР № 742 от 13.11.84 «Об утверждении правил проведения работ с использованием экспериментальных животных» и № 48 от 23.01.85 «О контроле над проведением работ с использованием экспериментальных животных».
Статистическая обработка. Проводилось определение распределения животных по величинам показателей с помощью критерия Шапиро—Уилка (W) и вычисление описательных статистик по общепринятым методикам. Если распределение признавалось нормальным, то рассчитывались среднее и стандартное отклонения. Если распределение отличалось от нормального, рассчитывались описательные статистики — медиана и 25-75% квартили. Также оценивалось распределение животных по величинам показателей в различных группах. Для определения значимости различий величин ЧСР и ЧЖР до и после введения атропина и 0,9% физиологического раствора в разных группах использовался критерий Вилкоксона, при p < 0,05 нулевая гипотеза об отсутствии различий отклонялась.
Результаты исследования. На первой минуте после перевязки ЗМЖВПКА у большинства животных развивались транзиторные брадиаритмии (95%). Нарушения ритма в виде синусовой брадикардии, экстрасистолии проходили в течение первой минуты, СА и АВ были представлены короткими участками, не более 20 с.
Для анализа были взяты стойкие нарушения ритма и проводимости, которые в большинстве случаев развивались к 15-20 мин после перевязки у 16 животных (26%).
У 6 животных 1-й группы через 1-2 мин после внутривенного введения атропина было отмечено учащение синусового ритма и нарастание степени АВ блокады.
У двух из 10 животных 1-й группы на фоне АВ блокады I степени после введения атропина развился пароксизм тахикардии с широкими комплексами. Еще у двух жи-
вотных с АВ блокадой 3:1 и 2:1 изменений ЧСР и ЧЖР после введения атропина не отмечено.
Для дальнейшего анализа было взято 6 животных с положительным хронотроп-ным ответом на атропин (табл. 1).
Таблица 1. Динамика нарушений ритма и проводимости после введения атропина (6 крыс)
Этапы исследования ЧСР АВ и СА проведение ЧЖР
1-360 1:1 360
2-400 1:1 400
До перевязки 3-376 1:1 376
4-370 1:1 370
5-300 1:1 300
6-440 1:1 440
1-200 АВ II ст. I т. 150
2-200 АВ II ст. (субтотальная) 100
На фоне нарушений АВ 3-230 АВ II ст. I т 160
проводимости (более 3 мин) 4-200 АВ 2:1 100
5-187 АВ II ст. (субтотальная) 56
6-220 АВ I ст. 220
1-214 АВ 3:1 71
2-272 АВ III ст. 60
3-242 АВ 2:1 121
После введения атропина 4-арест СУ АВ 1:1 Нижнепредсердный ритм
с частотой 120
5-200 АВ III ст. 37
6-240 АВ III ст. 40
Исходная средняя ЧСР у животных 1-й группы составила 374,33 (46,31), что не отличалось от ЧСР общего количества животных (61), где распределение показателей ЧСР и ЧЖР было отлично от нормального (Ш = 0,92 при р = 0,001). Медианы ЧСР и ЧЖР равны и составили 380 уд/мин (25% квартиль — 360 уд/мин; 75% квартиль — 400 уд/мин). Распределение в группе с нарушениями ритма и с введением атропина нормальное (Ш = 0,96 при р = 0,86).
После перевязки ПМВ на фоне нарушений ритма и проводимости средняя ЧСР составила 206,16 (12,5) и являлась на 45% меньше от исходной ЧСР. Средняя ЧЖР составила 131 (45,66).
После введения атропина ЧСР составила 233,6 (17,72), что указывает на повышение автоматической активности СУ на 13%. Средняя ЧЖР уменьшилась на 36% и составила 65,2 (24,04). С помощью критерия Вилкоксона найдена значимость различий между величинами ЧЖР до и после введения атропина в первой группе (р = 0,04).
У пяти из 6 животных уменьшение ЧЖР следовало за повышением ЧСР на фоне нарастания степени АВ блокады.
Как можно видеть из таблицы 1, в одном случае (животное № 4) зарегистрировано увеличение ЧЖР после введения атропина. У данного животного на введение препарата развился арест синусового узла, замещающий нижнепредсердный ритм с частотой 120, АВ проведением 1:1 и ЧЖР 120 соответственно.
Таблица 2. Динамика нарушений ритма и проводимости у крыс (2-я группа: 6 животных) после
введения физиологического раствора
Этапы исследования ЧСР АВ и СА проведение ЧЖР
1-307 1:1 307
2-315 1:1 315
До перевязки 3-300 1:1 300
4-330 1:1 330
5-400 1:1 400
6-360 1:1 360
1-200 АВ II ст. I т. 150
2-240 АВ 2:1 120
На фоне нарушений АВ проводимости (более 3 мин) 3-280 АВ II ст. I т. 180
4-200 АВ III ст. 60
5-220 АВ I ст. 220
6-360 АВ III ст. 100
1-200 АВ II ст. I т. 150
2-240 АВ 2:1 120
После введения физиологического раствора 3-260 1:1 260
4-200 АВ III ст. 60
5-240 АВ I ст. 240
6-360 АВ III ст. 100
Как можно проследить из данных, представленных в таблице 2, нарушения АВ проводимости у крыс 2-й группы сопоставимы с нарушениями у животных 1-й группы.
Распределение в группе с нарушениями ритма и введением физиологического раствора нормальное (Ш = 0,89 при p = 0,32). Средняя ЧСР составила 335,33 (38,16).
После перевязки ПМВ на фоне нарушений ритма и проводимости средняя ЧСР составила 206,16 (12,5) и являлась на 45% меньше от исходной ЧСР. Средняя ЧЖР составила 131 (45,66).
Следует отметить отсутствие тенденции к увеличению автоматической активности СУ Статистически достоверной разницы между частотой СР до и после введения физиологического раствора не выявлено. У одного животного отмечается восстановление АВ проведения 1:1 на фоне уменьшения синусовой импульсации на 20 импульсов (8%) после введения физиологического раствора.
У животных 3-1 группы (23 шт.) без нарушений ритма после перевязки и последующим введением атропина, ЧСР и ЧЖР после перевязки, до атропина — распределение нормальное (Ш = 0,93 при p = 0,13). Средние ЧСР и ЧЖР равны и составили 380,43 уд/мин (35,7). ЧСР после 35 мин — распределение отличное от нормального, медиана (25% квартиль; 75% квартиль) — 350 (300; 370) уд/мин. ЧСР после атропина — распределение отличное от нормального, медиана — 355 (315; 375) уд/мин. ЧЖР после атропина — распределение отличное от нормального, медиана — 355 (315; 375) уд/мин.
С помощью критерия Вилкоксона найдена значимость различий между величинами ЧСР до перевязки и ЧСР на 35-й мин после перевязки = 0,00004); между ЧСР до перевязки и ЧСР после введения атропина = 0,00005); между ЧСР на 35-й мин после перевязки и ЧСР после введения атропина = 0,0006); ЧЖР до перевязки и ЧЖР после введения атропина = 0,00005).
В 3-1 группе у троих из 23 животных на фоне введения атропина развились нарушения АВ проведения, представленные в таблице 3.
Таблица 3. Нарушения ритма и проводимости после введения атропина на 35 мин после перевязки ПМВ (3 животных, группа 3-1)
Этапы исследования ЧСР АВ и СА проведение ЧЖР
1-405 1:1 405
До перевязки 2-330 1:1 330
3-310 1:1 310
1-220 1:1 220
Через 35 мин после перевязки 2-205 1:1 205
3-260 1:1 260
1-230 АВ 2:1 115
После введения атропина 2-210 АВ II ст. I т. 135
3-270 АВ 2:1 135
У животных 3-2 группы (22 шт.) ЧСР и ЧЖР до перевязки — распределение отличное от нормального — медиана — 380 (360; 400) уд/мин; ЧСР после перевязки через 35 мин — распределение нормальное, среднее — 323,18 (42,30); ЧСР и ЧЖР после введения физиологического раствора — распределение нормальное, среднее — 336,60 (44,78).
С помощью критерия Вилкоксона найдена значимость различий между величинами ЧСР до перевязки и через 35 мин после перевязки (p = 0,0001); ЧСР на 35-й мин и ЧСР после физиологического раствора (p = 0,0006).
Полученные данные свидетельствуют о том, что острая ишемия ЗМВПКА у крыс в 26% случаев сопровождается нарушениями АВ проводимости. Это является косвенным достоверным признаком большого объема ишемического поражения миокарда [7]. Развитие нарушений АВ проведения II-III степени после перевязки ЗМЖВПКА указывают на изменение электрофизиологических свойств данных структур, развивающихся на фоне их ишемии. Снижение пропускной способности АВ соединения (или снижение точки Венкебаха) приводит к несоответствию между индуцирующим и принимающим элементами системы ритма и проводимости сердца.
Применение атропина, с целью улучшения АВ проводимости, в 31% случаев оказывает более выраженное положительное хронотропное влияние на СУ (особенно если его функция сохранена), чем положительное дромотропное на АВ соединение, что еще больше увеличивает несоответствие между этими структурами и приводит к утяжелению нарушений АВ проведения.
Отсутствие реакции на введение атропина у двух животных с АВ блокадой (2:1 и 3:1) указывает на бинодальное поражение и/или выраженное повышение тонуса парасимпатического звена вегетативной нервной системы, когда введенной дозы препарата недостаточно для его устранения.
Развитие тахикардии в одном случае после введения атропина можно отнести к проявлению побочного действия с неизученным механизмом.
Введение атропина может провоцировать нарушения проведения в области СА соединения с развитием блокад. Это можно связать с включением данной области в зону ишемии, а повышение автоматической активности СУ позволяет выявить несостоятельность СА проведения.
Частота СР после введения физиологического раствора в объеме 0,3 мл, что составляет около 2% объема циркулирующей крови, не претерпела значимых изменений. Следует отметить, что восстановление АВ проведения на фоне снижения частоты СР может быть связано с устранением относительной гиповолемии, развивающейся при большом поражении правого желудочка.
Появление АВ нарушений у животных 3-1 группы после введения атропина указывает на скрытые нарушения проведения после перевязки ЗМВПКА. Увеличение частоты СР выше точки Венкебаха, в данном случае под действием М-холиноблокатора, приводит к развитию АВ блокад.
С учетом механизма развития АВ блокад на фоне ишемии миокарда и фармакологических эффектов, оказываемых атропином, его применение с целью устранения нарушений АВ проведения является неселективным и может приводить к утяжелению степени проводимости как на уровне АВ соединения, так и на уровне СА соединения.
Литература
1. Сайганов С. А., Гришкин Ю. Н. Влияние полных атриовентрикулярных блокад на гемодинамику у больных с нижним инфарктом миокарда // Вестник аритмологии. 2009. № 58. С. 10-14.
2. Кушаковский М. С. Аритмии сердца (Расстройства сердечного ритма и нарушения проводимости. Причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечение): руководство для врачей: 2-е изд., доп., расширенное и частично переработанное. СПб.: ИКФ «Фолиант», 1999. 640 с.
3. Морган Э. Дж., Михаил М. С. Клиническая анестезиология. Кн. 1. 2-е изд., испр. / пер. с англ. M.; СПб.: Изд-во БИНОМ-Невский Диалект, 2001. 396 с.
4. Крыжановский В. А., Пауэрс Э. Р. Электрокардио-ангиографические параллели при инфаркте миокарда // Кардиология. 1999. Т. 39, № 1. С. 64-74.
5. Шевченко Н. М. Лечение нарушений ритма при остром инфаркте миокарда // В мире лекарств. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1999. № 1 (3). URL: http://medi.ru/ doc/7290103.htm (дата обращения — 10.05.2011).
6. Рекомендации по лечению ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ. 2007. URL: http://www. infarktu.net/catalog/articles/5029 (дата обращения — 11.05.2011).
7. Лукьянова И. Ю., Руксин В. В., Ларби Ш. Острые брадиаритмии при перевязке задней межжелудочковой ветви правой коронарной артерии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. Т. 131, № 3. С. 268-271.
8. Рекомендации по оказанию скорой медицинской помощи в Российской Федерации/ под ред. А. Г. Мирошниченко и В. А. Михайловича. СПб.: СПб МАПО, 2001.
9. Dauchot P., Gravenstein J. S. Effects of atropine on the ECG in different age groups // Clin. Pharmacol. Ther. 1971. N 12. P. 272-280.
10. Maruyama K., MochizukiN., Hara K. High-degree atrioventricular block after the administration of atropine for sinus arrest during anesthesia // Can. J. Anaesth. 2003. Vol. 50, N 5. P. 528-535.
11. Громов Л. А., Середа П. И. Патогенез и лечение тахикардий при отравлении атропином // Современные проблемы токсикологии. 2007. № 4. С. 21-24.
12. Калугина Л. Д., Сухова Г. С., Удельнов М. Г. О нервном механизме тахикардии, вызванной введением атропина // Научные доклады высшей школы. Биол. науки. 1978. № 10. С. 66-69.
13. Интоксикация сердечными гликозидами. URL: http://mma.ru/article/id35326 (дата обращения — 13.09.2011).
14. Великова В. Д., Шилов В. В., Михайльчук М. И. Острые отравления сердечными гликозидами: учеб. пособие. СПб.: Издательский дом СПб МАПО. 2002. 38 с.
15. Стефаненко М. Ю., Руксин В. В. Экстренная помощь при брадикардиях, угрожающих жизни // Terra medica. 1996. № 1. C. 25-28.
16. Физиология и патофизиология сердца: в 2 т. / пер. с англ.; под. ред. Н. Сперелакиса: 2-е изд., испр. М.: Медицина. 1990. Т. 1. С. 67-90.
Статья поступила в редакцию 20 марта 2012 г.
