CC BY
137
Pathophysiology, Diagnosis and Management. New York, NY: Raven Press; 1995: 905—21. 53. Kaplan J.R., Manuck S.B. Using ethnological principles to study psychosocial influences on coronary atherosclerosis in monkeys. Acta. Physiol. Scand. 1997; 161: 96—9.
54 . Folkow B. Physiological aspects of the «defense» and «defeat»
reactions. Acta. Physiol. Scand. 1997; 161: 34—7.
55 . Mormede P. Genetic influences on the responses to psychosocial
challenges in rats. Acta. Physiol. Scand. 1997; 161: 65—8.
56. Ely D., Caplea A., Dunphy G., Smith D. Physiological and neuroendocrine correlates of social position in normotensive and hypertensive rat colonies. Acta. Physiol. Scand. 1997; 161: 92—5.
57. Blaser M.G. Helicobacter are indigenosis to the humen stomach: Duodenal ulceration is due to changes in gastric micoecology in the modern era. Gut. 1988; 43: 721—7.
58. Blaser M.G. Helicobacter pylori and gastric disease. Brit. Med. G. 1998; 316: 1507—10.
59. Blaser M.G. Helicobacter pylori: Balance end inbalance. Eur. G. Gastroenterol., Hepatol. 1998; 10: 15—8.
60. Reshetnikov A.V. Institutional changes in a sociocultural pattern of health and illness. Sotsiologiya meditsiny. 2005; 2: 3—25 (in Russian).
61. Puzyrev V.P., Makeev O.A., Golubenko M.V. Genes sintropy and cardiovascular continuum. Messenger BOruC. 2006; 3 (10): 479— 89 (in Russian).
62. Serebrovsky A.S. Nekotorye problems of organic evolution . M . : Science; 1973 (in Russian).
63. Cimmerman Ya.S. Modern problems of an etiology of stomach ulcer. Klin. med. 1993; 1: 6—11 (in Russian).
64. Sterling John. Big Soviet Encyclopedia (BSE). 2 it is published. 1956; 4: 8 (in Russian).
65. Dimov A.S., Tukhvatulina I.M., Maksimov N.I., Starodubtsev I.B., Dimova L.A. Way of diagnostics of early stages of coronary heart disease. Priority N 2003121257/14(022469) of 09.07.2003. The patent N 2250070 of 11.10.2004. The Official bulletin of the Russian Agency according to patents and trademarks «Inventions. Useful models». 2004; 11: 818—9 (in Russian).
66. Dimov A.S., Viter V.I., Nevolin N.I., Voronchikhina K.A., Maksimov N.I. Way of the forecast at almost healthy faces of emergence of an arterial hypertension. Patent N 2299688 of 27.05.2007. The official bulletin of the Russian Agency according to patents and trademarks «Inventions. Useful models». 2007; 15 (in Russian) .
67. Dimov A.S., Petrov A.V.. Maksimov N.I., Solovyeva A.A., Herzen
K.A. Way of the forecast of a myocardial infarction at patients with a coronary heart trouble. The patent N 2446733 — is registered in the State register of inventions of the Russian Federation on April 10, 2012 (in Russian).
68. Dimov A.S., Viter V.I., Nevolin N.I. Medical diagnostic thinking: defects and optimization ways. Yekaterinburg-Izhevsk: «Examination»; 2004 (in Russian).
69. Leschinsky L.A., Dimov A.S., Maksimov N.I. Clinical and methodological aspects of an etiology of coronary heart disease (review). Klin. med. 2006; 10: 11—6 (in Russian).
70. Perkins K. Family history of coronary heart disease: is it an independent risk factor? Am. J. Epidemiol. 1986; 124: 182—94.
Поступила 03.05.13
© А.Я. КРАВЧЕНКО, Ю.М. ЧЕРНЯЕВА, 2013 УДК 616.12-008.46-092:612.017.1
роль цитокинов в развитии и течении сердечной недостаточности
А.Я. Кравченко1, Ю.М. Черняева2
ТБОУ ВПО Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Минздрава России; 2БУЗ ВО Воронежская городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 1
В обзоре приведены основные положения теории прогрессирования сердечной недостаточности, основанной на представлении об иммунной активации и системном воспалении как маркерах неблагоприятного прогноза и высокого риска кардиоваскулярных осложнений. Показано наличие связи между видом, уровнем цитокинов в крови и тяжестью сердечной недостаточности. Приведена классификация цитокинов, описаны возможные причины повышения концентрации цитокинов, их роль в возникновении и прогрессировании сердечной недостаточности. Приведены результаты исследований, касающихся способов коррекции повышенной концентрации циркулирующих цитокинов. Сформулированы выводы о необходимости проведения дополнительных исследований влияния цитокинов на течение сердечной недостаточности и поиска путей элиминация цитокинов.
Ключевые слова: интерлейкины; сердечная недостаточность; цитокины; фактор некроза опухоли; С-реактивный белок.
THE ROLE OF CYTOKINES IN THE DEVELOPMENT AND CLINICAL COURSE OF CARDIAC INSUFFICIENCY A.Ya. Kravchenko1, Yu.M. Chernyaeva2
'N.N. Burdenko Voronezh State Medical Academy; 2City Clinical Hospital of Emergency Medicine No 1, Voronezh, Russia
The review is focused on the main premises of the theory of progressive cardiac insufficiency based on the notion of immune activation and systemic inflammation as markers of adverse prognosis and high risk of cardiovascular complications. The relationship between blood cytokine level/composition and severity of cardiac insufficiency is illustrated. Classification of cytokines is considered along with possible causes of their increased concentration and involvement in the development and clinical course of this condition. Special attention is given to the studies of methods for the correction of enhanced cytokine levels. The importance of further studies on the influence of cytokines on the clinical course of cardiac insufficiency is emphasized.
Key words: interleukins; cardiac insufficiency; cytokines; tumour necrosis factor; C-reactive protein.
Распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) среди населения достаточно велика (7%) и продолжает увеличиваться на 1—2 человека в среднем в год на 1000 населения. За один год в РФ умирает до 612 тыс. больных с ХСН. Количество
больных с ХСН I—IV функционального класса (ФК) в РФ составила 7,9 млн человек [1]. Это свидетельствует о недостаточной эффективности существующих подходов к лечению больных с ХСН.
В европейских рекомендациях 2009 г. сердечная
недостаточность (СН) определяется как патофизиологический синдром, при котором в результате того или иного заболевания сердечно-сосудистой системы происходит снижение насосной функции, что приводит к дисбалансу между гемодинамической потребностью организма и возможностями сердца [2]. В соответствии с современной нейрогуморальной моделью патогенеза развитие ХСН происходит по единым патофизиологическим законам вне зависимости от причины повреждения. С клинической точки зрения это дает «формальные» основания обозначить ХСН не только как симптомокомплекс, осложняющий течение того или иного заболевания сердечно-сосудистой системы, но и как самостоятельную нозологическую форму [3].
У клиницистов большую известность имеет ней-рогуморальная теория возникновения и прогресси-рования сердечной недостаточности [4]. Вместе с тем в последние годы зафиксированы клинические факты, которые невозможно объяснить только повышенной активностью нейрогормонов, и количество таких фактов увеличивается. Если главная причина и движущая сила ХСН — влияние избытка нейрогор-монов, то блокада их действия, например с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, должна приводить к очень хорошему клиническому результату [5]. В реальной практике лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента позволяет добиться уменьшения риска смерти больных с ХСН в среднем лишь на 23% [6]. Эти результаты обусловили поиск других причин формирования нарушения сердечной деятельности. Была предложена новая теория прогрессирования ХСН, основанная на представлении об иммунной активации и системном воспалении как маркерах неблагоприятного прогноза и высокого риска возникновения кардиоваскулярных нарушений [7].
В соответствии с положениями указанной теории на возникновение и прогрессирование СН существенное влияние оказывают цитокины [8]. Цитокины — небольшие пептидные информационные молекулы, которые регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в норме и при патологии [9].
В настоящее время известно более 30 видов ци-токинов, которые по структурным особенностям и биологическому действию можно отнести к разным группам.
• Провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа: интерлейкины (ИЛ) 1, 2, 6, 8, фактор некроза опухолей а (ФНОа), интерферон у.
• Противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления: ИЛ-4, ИЛ-10, трансформирующий фактор роста р.
• Регуляторы клеточного и гуморального иммунитета (естественного или специфического), обладающие собственными эффекторными свойствами (противовирусными, цитотоксическими) [8].
В ходе популяционных исследований [4] выявлено неблагоприятное прогностическое значение повышенного уровня цитокинов — ФНОа, ИЛ-6, а также С-реактивного белка (СРБ), установлена связь им-муновоспалительных механизмов с активацией сим-патоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем, дисфункцией эндотелия, про- и антиоксидантным дисбалансом и другими патогенетическими звеньями
ХСН, определена роль иммуновоспалительного процесса в индукции прогрессирующего ремоделирова-ния миокарда и соответственно степени тяжести ХСН [10]. При ХСН триггерными факторами экспрессии ФНОа в эндотелиоцитах и кардиомиоцитах являются напряжение сдвига, механическая перегрузка миокарда дилатированного левого желудочка (ЛЖ), ишемия и гипоксия миокарда [9]. Эти процессы ассоциируются с повышением уровней ангиотензина II, катехоламинов, кортизола, выделением эндотоксинов из застойного кишечного содержимого, свободнора-дикальным повреждением мышц. ФНОа совместно с ИЛ-1 стимулирует синтез ИЛ-6, что приводит к активации каскада цитокинов с мощными иммуново-спалительными свойствами, для которых характерна перекрестная, синергическая активность. Важным маркером воспаления является СРБ, который относится к белкам острофазового ответа. Синтез и секреция белка происходят в печени и регулируются преимущественно цитокинами, прежде всего ИЛ-6 и в меньшей степени ИЛ-1 и ФНОа. В ходе исследований определено прогрессирующее повышение уровней ФНОа, ИЛ-6, СРБ по мере утяжеления ХСН [11].
При ХСН активация каскада цитокинов, дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов в сторону преобладания первых происходит в миокарде, скелетных мышцах, иммунокомпетентных клетках [6]. Для развития ХСН наиболее важное значение имеют мио-кардиальные цитокины, гиперэкспрессия которых приводит к ряду неблагоприятных эффектов: нарушению сопряжения адренорецепторов с аденилатци-клазой с блокированием адренергических сигналов; уменьшению гомеостаза внутриклеточного кальция с повышением концентрации цитозольного кальция [10]; активации металлопротеиназы, нарушению экспрессии ее ингибиторов с последующим разрушением фибриллярного коллагенового матрикса; оксида-тивному стрессу; экспрессии iNOS (фермент, катализирующий производство окиси азота из L-аргинина) в кардиомиоцитах и эндотелиальных клетках с последующей сверхпродукцией оксида азота и образованием при его взаимодействии с супероксид-анионом высокотоксичного пероксинитрита [6]. СРБ, как и цито-кины, не только является маркером воспаления, но и оказывает прямое воздействие на эндотелий сосудов миокарда, вызывая уменьшение эффектов оксида азота и повышение продукции эндотелина-1, активирует систему комплемента, конечным продуктом которого является комплекс, атакующий мембрану кардиомио-цита с повышением внутриклеточной концентрации кальция и нарушением функции и/или гибелью кар-диомиоцитов, обладающий прокоагулянтной активностью [12].
Влияние ФНОа, ИЛ-6, СРБ на миокард может быть представлено совокупностью следующих составляющих: отрицательного инотропного действия; ремоделирования сердца с необратимой дилатацией полостей и гипертрофией кардиомиоцитов; нарушения эндотелийзависимой дилатации артериол; усиления апоптоза кардиомиоцитов. Установлена положительная корреляция между уровнями ФНОа, ИЛ-6, СРБ и ФК ХСН [13].
Согласно данным экспериментальных исследований, хроническая гипоксия может инициировать системную воспалительную реакцию как следствие иммунной супрессии и способствовать таким образом вторичному инфицированию. Большой интерес представляет работа [14], касающаяся оценки уровня некоторых провоспалительных цитокинов и растворимых адгезивных молекул ^УСАМ-1, sE-, sL- и sP-селектина) у больных с ХСН II—III ФК, а также при
кардиогенном шоке. Результаты исследований показали, что уровень провоспалительных цитокинов и растворимых адгезивных молекул может быть повышен у больных в состоянии кардиогенного шока. В подгруппе пациентов с ХСН II—III ФК без кардиогенного шока титр адгезивных молекул и ФНОа был низким. Был сделан вывод, что причиной элевации содержания провоспалительных цитокинов и адгезивных молекул являются системная гипоксия и воспаление, проявляющееся на поздних стадиях СН при тяжелом нарушении микроциркуляции. По мнению некоторых исследователей [15], повышение уровня ИЛ-6, ИЛ-8, адгезивных молекул у больных в состоянии кардиогенного шока может быть сопоставимо с интенсивностью системного воспаления при травматическом шоке, сепсисе и др. Это предположение не противоречит данным, свидетельствующим о ведущей роли неспецифической активации моноцитов как причине повышения в плазме крови уровня про-воспалительных медиаторов. Полученные сведения сопоставимы с сообщениями ряда исследователей о значительном повышении титра ФНОа у больных с тяжелой застойной СН и отсутствии такового у пациентов с дисфункцией ЛЖ легкой или средней степени тяжести. Продукция ИЛ-6 и ИЛ-8 значительно возрастает и при острой, и при хронической СН независимо от степени ее тяжести, однако отсутствие детекции ФНОа не исключает наличие биологически активного уровня этого фактора в плазме in vivo. Известно, что концентрация ФНОа может быть ниже уровня чувствительности метода, кроме того, его растворимые рецепторы, изменяющиеся при СН, могут затруднять или даже ингибировать определение ФНОа в плазме с помощью метода иммунофермент-ного анализа [16]. Вместе с тем, по данным некоторых исследований [17], содержание ФНОа у больных с СН I—II ФК значительно превышает таковое у здоровых лиц и хорошо коррелирует с концентрацией предсердной фракции натрийуретического пептида и инсулиноподобного фактора роста. Другие авторы
[18] обнаружили повышение уровня ФНОа в плазме крови у больных не только с тяжелой застойной СН, но и с асимптоматическими формами дисфункции ЛЖ. Можно предположить, что провоспалительные цитокины играют важную роль в прогрессировании СН, определяя интенсивность процессов патологического ремоделирования миокарда и сосудов посредством регулирования уровня апоптоза. Показано
[19], что ФНОа способствует повышению генерации свободных радикалов и может стать причиной интенсификации и усугубления процессов апоптоза эндотелия сосудов и инактивации оксида азота в эндотелии. Кроме того, по данным исследований in vitro и in vivo, отмечен отрицательный инотропный эффект ФНОа и ИЛ-6 [13].
Существует два механизма экспрессии ИЛ-1 при ХСН. В первом варианте механизм реализуется в ответ на неспецифическую стимуляцию при гипоксии и расстройствах микроциркуляции, во втором — индуцируется ФНОа. При этом ИЛ-1 существует преимущественно во внеклеточном пространстве, в том числе в сыворотке крови, в то время как ФНОа большей частью находится в мембраноассоциированной форме. По-видимому, это одна из причин более выраженного повышения уровня ИЛ-1 в отличие от ФНОа
[20].
Необходимо отметить, что ИЛ-6 при ХСН является показателем остроты патологического процесса. Его содержание существенно увеличивается при острой декомпенсации и быстро уменьшается при купировании острой СН [21]. Вероятно, по этой причине уро-
вень этого провоспалительного цитокина достигает диагностической значимости у больных в основном с тяжелыми клиническими проявлениями ХСН.
Предполагается, что повышение системной продукции цитокинов при СН может быть обусловлено системной тканевой гипоксией, которая обусловливает возникновение системного воспаления. Существует гипотеза, согласно которой причиной повышения концентрации циркулирующих цитокинов являются бактериальные эндотоксины, проникающие в организм через отечную стенку кишечника. Показано также [22], что активация иммунной системы при СН может быть обусловлена хроническим повышением тонуса симпатической части вегетативной нервной системы. Ни одна из гипотез, однако, в полной мере не объясняет механизмы повышения в сыворотке уровня цитокинов при СН [23]. Неясно также, первично или вторично увеличение продукции цитоки-нов.
Можно предположить, что начальное повышение системной секреции цитокинов может быть связано непосредственно с патогенезом заболеваний, обусловливающих ХСН (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца — ИБС, миокардит). На последующих этапах течения ХСН включается один или несколько перечисленных механизмов. Об этом косвенно свидетельствуют полученные в ходе исследований данные о разной степени активации как про-, так и противовоспалительных цитокинов у пациентов с ИБС при ХСН III ФК [24].
Основные причины повышения концентрации цитокинов при СН могут быть описаны следующим образом. Предполагается, что не только повышение уровня моноцитов в периферической крови, но и изменение их иммуногенных качеств могут способствовать повышению концентрации циркулирующих цитокинов [22]. Исследована чувствительность моноцитов периферической крови к стимуляции липо-полисахаридом у больных с застойной СН и без таковой. Анализ полученных данных свидетельствует, что концентрация ФНОа в плазме крови у больных с недостаточностью кровообращения после стимуляции липополисахаридом была достоверно выше, чем у пациентов без СН, а содержание ИЛ-1 достоверно не различалось. Базальный уровень этих воспалительных цитокинов был также выше у пациентов с клиническими признаками недостаточности кровообращения, чем без таковых [25]. Можно сделать вывод, что повышение секреции цитокинов у больных с СН является следствием гиперчувствительности моноцитов к неспецифической стимуляции антигеном. Вместе с тем показано, что даже на ранних стадиях формирования дисфункции ЛЖ без признаков СН у больных можно обнаружить дисбаланс содержания медиаторов воспаления в крови преимущественно за счет снижения уровня противоспалительных цитоки-нов. На этом основании можно считать адаптивным сдвигом снижение чувствительности тканей у больных с СН к влиянию ростковых факторов, обусловленное уменьшением экспрессии мембранных рецепторов [26].
Предполагается, что цитокины могут способствовать формированию синдрома СН так же, как дисфункция ЛЖ приводит к повышению уровня цитоки-нов в плазме крови. Не исключено, что эта взаимная активация представляет собой две стороны одного и того же процесса [27]. Целью дальнейших исследований, по мнению авторов, должно стать выявление первичного стимула этого явления.
В качестве возможной причины повышения концентрации цитокинов в плазме крови рассматривает-
ся воспаление в самих атеросклеротических бляшках, что может свидетельствовать об их нестабильности. В подтверждение этой гипотезы можно привести исследование, в котором на поверхности нестабильной атеросклеротической бляшки in vivo отмечено повышение температуры по сравнению с показателем на поверхности стабильной бляшки, которое строго коррелировало с уровнем маркеров системного воспаления [28]. Ранее было показано, что повышение температуры атеромы обусловлено повышенной активностью макрофагов [26]. Такая реакция может быть обусловлена наличием иного неспецифического воспаления в другом участке организма человека, однако существенность (сила) взаимосвязи между наличием хронической инфекции (Chlamidia pneumoniae, Helicobacter pylori, вирусы) и ИБС не установлена. Повышение концентрации белков острой фазы отмечено у лиц с избыточной массой тела, у больных с различными проявлениями синдрома инсулинорези-стентности или метаболического синдрома [29].
Способы коррекции повышенной концентрации цитокинов, циркулирующих в крови, в настоящее время находятся в процессе изучения. В последние годы предпринимаются попытки повлиять на интенсивность иммуновоспалительной реакции у больных с ХСН с помощью различных терапевтических воздействий. Имеются сведения о дозозависимом влиянии эналаприла на редукцию избыточного уровня цитокинов в крови больных с дисфункцией ЛЖ [21]. Отмечено, что эналаприл в высоких дозах (40 мг/сут) более интенсивно, чем в низких (15 мг/сут), снижает активность ИЛ-6 в течение 6 нед терапии, однако, несмотря на длительный прием эналаприла в высоких дозах, у больных не исчезали признаки иммунной активации, ассоциированные с высоким титром ФНОа, ИЛ-8, растворимых адгезивных молекул (sVCAM-1), неоптерина, моноцитарного хемоаттрактантного протеина, sP-селектина. По мнению авторов, именно эти процессы лежат в основе прогрессирования СН, несмотря на прием ингибитора ангиотензинконвертазы.
Снижения повышенной концентрации цитокинов можно достигнуть путем использования в стандартных терапевтических дозах амлодипина [30], пен-
токсифиллина [31], Р-адреноблокаторов [32], адено-зина [33], амиодарона [34]. Внутривенное введение гибридного белка ФНОа повышает толерантность к физической нагрузке [35]. Умеренная аэробная нагрузка также снижает концентрацию цитокинов при СН [36]. Такое же действие оказывают витамин D [37], аторвастатин [38], левосимендан [39], лечение иммуноглобулинами [40].
Следует, однако, отметить, что, несмотря на большую значимость полученных к настоящему времени сведений о роли цитокинов в прогрессировании ХСН, практических подходов к элиминации цитокинов все еще не разработано.
Заключение
В настоящее время существует два основных подхода к объяснению возникновения и прогресси-рования хронической сердечной недостаточности и соответственно к профилактике и лечению этого заболевания. Первый подход основан на положениях нейрогуморальной теории, которыми руководствуются большинство клиницистов. Второй подход основан на представлении об иммунной активации и системном воспалении как маркерах неблагоприятного прогноза и высокого риска возникновения кар-диоваскулярных нарушений. В соответствии со вторым подходом на возникновение и прогрессирование сердечной недостаточности существенное влияние оказывает большое число цитокинов.
Влияние провоспалительных цитокинов на сердечно-сосудистую систему может быть представлено совокупностью следующих составляющих: отрицательного инотропного эффекта; ремоделирования сердца с необратимой дилатацией полостей и гипертрофией кардиомиоцитов; нарушения эндотелий-зависимой дилатации артериол; усиления апоптоза кардиомиоцитов.
В качестве основного способа коррекции повышенной концентрации цитокинов, циркулирующих в крови, рекомендуется использование ряда терапевтических программ. Устойчивых результатов в этом направлении к настоящему времени не получено, и поиск путей элиминация цитокинов продолжается.
Сведения об авторах:
Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко
Кравченко Андрей Яковлевич — д-р мед. наук, проф. каф. внутренних болезней; e-mail: [email protected] Воронежская городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 1
Черняева Юлия Михайловна — врач-анестезиолог-реаниматолог.
ЛИТЕРАТУРА
1. Национальные рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов и общества специалистов по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (третий пересмотр). Сердечная недостаточность. 2010; 11 (1): 3—62.
2 . Jessup M., Abraham W.T. 2009 focused update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/America Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation. 2009; 119 (14): 1977—2016.
3. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: full text (update 2005) The Task Force for the diagnosis and treatment of CHF of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2005; 26 (22): 2472.
4 . Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Патогенез и современная фармакотерапия хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность. 2002; 2: 87—91.
5 . Поскребышева А.С., Гриневич В.В., Смурова Ю.В., Шо-стак Н.А., Акмаев И.Г. Нейро-иммуноэндокринные взаимодействия в патогенезе хронической сердечной недостаточности. Успехи физиологических наук. 2003; 3: 3—12.
6. Hudson M., Rahme E. Sex differences in the effectiveness of angiotensin receptor blockers and angiotensin converting enzyme inhibitors in patients with congestive heart failurea population study. Eur. J. Heart Fail. 2007; 9 (6—7): 602—9.
7. Визир В.А. Роль иммунной и воспалительной активации в формировании и прогрессировании сердечной недостаточности. Терапевтический архив. 2000; 4: 77—80.
8. Насонов Е.Л. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли. Сердечная недостаточность. 2000; 1 (4): 139—43.
9. Орлова В.Д., Хренов А.А. Особенности формирования дисбаланса цитокинового гомеостаза у больных хронической легочной и хронической сердечной недостаточностью с длительным стажем табакокурения более десяти лет. Таврический медико-биологический вестник. 2012; 15 [1 (57)]: 181—3.
10. Blum A., Miller H. Role of cytokines in heart failure. Am. Heart J. 2006; 135: 181—6.
11. Ребров А.П., Сажина Е.Ю. Эндотелиальная дисфункция и особенности изменения уровня цитокинов и С-реактивного белка у больных хронической сердечной недостаточностью. Российский кардиологический журнал. 2005; 2: 26—31.
12. Волков В.И. Противовоспалительные цитокины при сердечной недостаточности. Украинский кардиологический журнал. 2002; 2: 42—4.
13. Oren Н., Erbay A.R. Role of novel biomarkers of inflammation in patients with stable coronary heart disease. Angiology. 2007; 58 (2): 148—55.
14. Anker S.D. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview. Heart. 2004; 90 (4): 464—70.
15. Корж А.Н. Цитокины при хронической сердечной недостаточности: патогенетическое и клиническое значение. Украинский кардиологический журнал. 2003; 2: 124—9.
16. Ковалева О.Н., Амбросова Т.Н. Цитокины: общебиологические и кардиальные эффекты. Харьков; 2006.
17. Симбирцев А.С. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление. 2002; 1 (1): 9—16.
18. Чернова С.И. Содержание провоспалительных цитокинов и антител к коллагену 1-го и 2-го типа у больных хронической сердечной недостаточностью, обусловленной артериальной гипертонией. Терапевт. 2010; 6: 14—7.
19. Сумакова И.А., Яхонтов Д.А. Показатели функции эндотелия, морфофункциональные параметры сердца и метаболический статус при диастолической хронической сердечной недостаточности у больных разных возрастных групп. Сердечная недостаточность. 2010; 3: 72—5.
20. Conraads V.M., Bosnians J.M. Chronicheart failure: an example of a systemic chronic inflammatory disease resulting in cachexia. Int. J. Cardiol. 2002; 85 (1): 33—49.
21. Шахнович Р.М., Басинкевич А.Б. Маркеры воспаления и ОКС. Кардиология СНГ. 2005; 3: 58—65.
22 . Olivera G.H. Novel serologic markers of cardiovascular risk . Curr. Atheroscler. Rep. 2005; 7: 148—54.
23. Ковалева О.Н. Коррекция цитокиновой агрессии при сердечной недостаточности: теоретические предпосылки и практические реалии. Сердечная недостаточность. 2011; 2: 93—100.
24 . Кожанова Т. А. Особенности цитокинового профиля у больных
артериальной гипертензией с проявлениями ремоделирования сердца. Таврический медико-биологический вестник. 2010; 13 [1 (49)]: 102—5.
25 . Михайличенко Д.С. Роль цитокинов в развитии синдрома хро-
нической сердечной недостаточности. Дшпровський медичний часопис. 2009; 1 (2): 21—2.
26. Озова Е.М. Воспаление и хроническая сердечная недостаточность. Кардиология. 2007; 1: 12—4.
27. Гончарова О.С. Функциональное состояние системы цитокинов у больных с хронической сердечной недостаточностью. Запорожье; 2005.
28. Березикова Е.Н., Пустовалова М.Г. Цитокиновый профиль при хронической сердечной недостаточности. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2012; 3: 57—60.
29. Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности; возможности терапии ингибиторами ангиотен-зинпревращающего фермента. Кардиология. 2001; 5: 100—4.
30. Woodward M., Rumley A. Associations of blood rheology and interleukin-6 with cardiovascular risk factors and prevalent cardiovascular disease. Br. J. Haematol. 2008, 104: 246—7.
31. Kuller L.H., Tracy R.P. Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am. J. Epidemiol. 2008; 144: 537—47.
32. Cesari M., Penninx B.W. Inflammatory markers and onset of cardiovascular events: results from the Health ABC study. Circulation. 2008; 108: 2317—22.
33. Folsom A.R., Chambless L.E. An assessment of incremental coronary risk prediction using C-reactive protein and other novel risk markers: the atherosclerosis risk in communities study Arch Intern Med. 2008; 166: 1368—73.
34. Koenig W., Khuseyinova N. Increased concentrations of C-reactive protein and IL-6 but not IL-18 are independently associated with incident coronary events in middle-aged men and women: results from the MONICA/KORA Augsburg case-cohort study, 1984— 2002. Arterioscler. Thromb. Vasc Biol. 2006; 26: 2745—51.
35. Langenberg C., Bergstrom J. Cardiovascular death and the metabolic syndrome: role of adiposity-signaling hormones and inflammatory markers. Diabet. Care. 2009; 29: 1363—9.
36. Larsen A.I., Lindal S. Effect of exercise training on interleukin-6, tumour necrosis factor alpha and functional capacity in heart failure . Cardiol. Res. Pract. 2002; 83 (1): 25—32.
37. Scheithoff S., Zittermann A., Tenderich G. Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. American Society for Clinical Nutrition; 2006.
38. Tousoulis D., Antoniades C. Effects of atorvastatin on reactive hyperemia and inflammatory process in patients with congestive heart failure. Circulation. 2007; 114: 1448—54.
39. Parissis J., Adamopoulos S. Effects of levosimendan on circulating pro-inflammatory cytokines and soluble apoptosis mediators in patients with decompensated advanced heartfailure. Am. J. Cardiol. 2004; 93 (10): 1309—12.
40. Gullestad L., Aass H. Immunomodulating therapy with intravenous immunoglobul in patients with chronic heart failure. Circulation. 2001; 103 (2): 220—5.
REFERENCES
I. National guidelines Russian Scientific Society of Cardiology and the Society of heart failure on the diagnosis and treatment of chronic heart failure (third revision). Serdechnaya nedostatochnost. 2010; 11
(1): 3—62 (in Russian).
2 . Jessup M., Abraham W.T. 2009 focused update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/ America Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation. 2009; 119 (14): 1977—2016.
3. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: full text (update 2005) The Task Force for the diagnosis and treatment of CHF of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2005; 26 (22): 2472.
4. Olbinskaya L.I., Ignatenko S.B. Pathogenesis and modern pharmacotherapy of chronic heart failure. Serdechnaya nedostatochnost. 2002; 2: 87—91 (in Russian).
5 . Poskrebysheva A.S., Grinevich V.V., Smurova Yu.V. et al . Neuro-immuno-endocrine interactions in the pathogenesis of chronic heart failure.Uspekhi fiziologicheskikh nauk. 2003; 3: 3—12 (in Russian).
6. Hudson M., Rahme E. Sex differences in the effectiveness of angiotensin receptor blockers and angiotensin converting enzyme inhibitors in patients with congestive heart failurea population study. Eur. J. Heart Fail. 2007; 9 (6—7): 602—9.
7. Vizir V.A. The role of inflammatory and immune activation in the development and progression of congestive heart failure Terapevticheskiy arkhiv. 2000; 4: 77—80 (in Russian).
8. Nasonov E.L. New aspects of the pathogenesis of heart failure: the role of tumor necrosis factor. Serdechnaya nedostatochnost. 2000; 1 (4): 139—43 (in Russian).
9. Orlova V.D., Khrenov A.A. Features of the formation of an imbalance of cytokine homeostasis in patients with chronic obstructive pulmonary and congestive heart failure with long experience of smoking for more than ten years . Tavricheskiy mediko-biologicheskiy vestnik. 2012; 15 (1): 181—3 (in Russian).
10. Blum A., Miller H. Role of cytokines in heart failure. Am. Heart J. 2006; 135: 181—6.
II. Rebrov A.P., Sazhina E.Yu. Endothelial dysfunction and features of changes in the level of cytokines and C-reactive protein in patients with chronic heart failureRossiyskiy kardiologicheskiyt zhurnal. 2005; 2: 26—31 (in Russian).
12. Volkov V.I. Anti-inflammatory cytokines in heart failure.Ukrainskiy kardiologicheskiy zhurnal. 2002; 2: 42—4 (in Russian).
13. Oren H., Erbay A.R. Role of Novel Biomarkers of Inflammation in Patients With Stable Coronary Heart Disease. Angiology. 2007; 58
(2): 148—55.
14. Anker S.D. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview. Heart. 2004; 90 (4): 464—70.
15. Korzh A.N. Cytokines in chronic heart failure: pathogenetic and clinical significance. Ukrainskiy kardiologicheskiy zhurnal. 2003; 2: 124—9 (in Russian).
16. Kovaleva O.N., Ambrosova T.N. Cytokines: general biological and cardiac effects. Khar'kov; 2006 (in Russian).
17. Simbirtsev A.S. Cytokines — a new system of regulation of defense reactions. Tsitokiny i vospalenie. 2002; 1 (1): 9—16 (in Russian).
18. Chernova S.I. The level ofproinflammatory cytokines and antibodies to collagen type 1 and 2 in patients with chronic heart failure due to arterial hypertension. Terapevt. 2010; 6: 14—7 (in Russian).
19. Sumakova I.A., Yakhontov D.A. Indicators of endothelial function, morphological and functional parameters of the heart and metabolic
status with chronic diastolic heart failure in patients of different age groups. Serdechnaya nedostatochnost'. 2010; 3: 72—5 (in Russian).
20. Conraads V.M., Bosnians J.M. Chronicheart failure: an example of a systemic chronic inflammatory disease resulting in cachexia. Int. J. Cardiol. 2002; 85 (1): 33—49.
21. Shakhnovich R.M., Basinkevich A.B. Markers of inflammation and acute coronary syndrome Kardiologiya SNG. 2005; 3: 58—65 (in Russian) .
22 . Olivera G.H. Novel serologic markers of cardiovascular risk . Curr.
Atheroscler. Rep. 2005; 7: 148—54. 23. Kovaleva O.N. Cytokine aggression correction in heart failure: theoretical background and practical realities. Serdechnaya nedostatochnost'. 2011; 2: 93—100 (in Russian).
24 . Kozhanova T.A. Features of the cytokine profile in hypertensive
patients with manifestations of cardiac remodeling. Tavricheskiy mediko-biologicheskiy vestnik. 2010; 13 (1): 102—5 (in Russian).
25 . Myhajlychenko D.S. Role of cytokines in the development of
chronic heart failure Dniprovs'kyj medychnyj chasopys. 2009; 1 (2): 21—2 (in Russian).
26. Ozova E.M. Inflammation and chronic heart failure. Kardiologiya. 2007; 1: 12—4 (in Russian).
27. Goncharova O.S. Functional state of cytokines in patients with chronic heart failure. Zaporozh'e; 2005 (in Russian).
28. Berezikova E.N., Pustovalova M.G. The cytokine profile in patients with chronic heart failure. Patologiya krovoobrashcheniya i kardiokhirurgiya. 2012; 3: 57—60 (in Russian).
29. Belenkov Yu.N. Endothelial dysfunction in heart failure: the possibility of angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Kardiologiya. 2001; 5: 100—4 (in Russian).
30. Woodward M., Rumley A. Associations of blood rheology and interleukin-6 with cardiovascular risk factors and prevalent cardiovascular disease. Br. J. Haematol. 2008, 104: 246—7.
31. Kuller L.H., Tracy R.P. Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Multiple Risk
Factor Intervention Trial. Am. J. Epidemiol. 2008; 144: 537—47.
32. Cesari M., Penninx B.W. Inflammatory markers and onset of cardiovascular events: results from the Health ABC study. Circulation. 2008; 108: 2317—22.
33. Folsom A.R., Chambless L.E. An assessment of incremental coronary risk prediction using C-reactive protein and other novel risk markers: the atherosclerosis risk in communities study Arch Intern Med. 2008; 166: 1368—73.
34. Koenig W., Khuseyinova N. Increased concentrations of C-reactive protein and IL-6 but not IL-18 are independently associated with incident coronary events in middle-aged men and women: results from the MONICA/KORA Augsburg case-cohort study, 1984— 2002. Arterioscler. Thromb. Vasc Biol. 2006; 26: 2745—51.
35. Langenberg C., Bergstrom J. Cardiovascular death and the metabolic syndrome: role of adiposity-signaling hormones and inflammatory markers. Diabet. Care. 2009; 29: 1363—9.
36. Larsen A.I., Lindal S. Effect of exercise training on interleukin-6, tumour necrosis factor alpha and functional capacity in heart failure Cardiol. Res. Pract. 2002; 83 (1): 25—32.
37. Scheithoff S., Zittermann A., Tenderich G. Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. American Society for Clinical Nutrition; 2006.
38. Tousoulis D., Antoniades C. Effects of atorvastatin on reactive hyperemia and inflammatory process in patients with congestive heart failure. Circulation. 2007; 114: 1448—54.
39. Parissis J., Adamopoulos S. Effects of levosimendan on circulating pro-inflammatory cytokines and soluble apoptosis mediators in patients with decompensated advanced heartfailure. Am. J. Cardiol. 2004; 93 (10): 1309—12.
40. Gullestad L., Aass H. Immunomodulating therapy with intravenous immunoglobul in patients with chronic heart failure. Circulation. 2001; 103 (2): 220—5.
nocTynuna 26.02.13
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 Удк 616-07:616.24-008.7
перспективы диагностики различных заболеваний по составу выдыхаемого воздуха
Ф.Ю. Копылов1, А.Л. Сыркин1, П.Ш. Чомахидзе1, A.A. Быкова1, Ю.Р. Шалтаева2, В.В. Беляков2, В.С. Першенков2, H.H. Самотаев2, А.В. Головин2, В.К. Васильев2, Е.К. Малкин2, Е.А. Громов2, И.А. Иванов2, Д.Ю. Липатов2, Д.Ю. Яковлев2
'ФГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России; 2ФГАОУ ВПО Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ», Москва
Несмотря на совершенствование методов диагностики различных заболеваний, в современной медицине сохраняется потребность в быстрых и недорогих скрининговых технологиях. Одним из перспективных направлений в этой области является анализ выдыхаемого воздуха. Показано, что выдох человека содержит тысячи летучих органических веществ. В связи с тем что одной из функций легких является выделение, состав выдыхаемого воздуха различен в норме и при патологии. Мы выделили лишь некоторые вещества, которые наиболее вероятно могут быть биомаркерами при сердечно-сосудистой патологии (оксид азота, окись углерода, пентан, изопрен и ацетон). Существуют различные способы детектирования веществ в выдыхаемом воздухе: газовая спектрография, масс-спектрометрия и т. д. Однако в качестве скрининга наиболее целесообразно рассматривать спектрометрию ионной подвижности, учитывая скорость получения результата, малые габариты прибора и высокую чувствительность метода даже к следовым количествам веществ. Также рассмотрено современное состояние проблемы диагностики рака легких с помощью анализа выдыхаемого воздуха.
Ключевые слова: ранняя диагностика; летучие органические соединения; спектрометрия ионной подвижности, выдыхаемый воздух; сердечно-сосудистая патология; ацетон; пентан; оксид азота; окись углерода; изопрен; сердечная недостаточность; рак легких
PATHOLOGY DIAGNOSTICS BY HUMAN BREATH ANALYZE
Ph.Yu. Kopylov1, A.L. syrkin1, P.sh. Chomakhidze1, A.A. Bykova1, Yu.R. shaltaeva2, V.V. Belyakov2, V.s. Pershenkov2, N.N. samotaev2, A.V. Golovin2, V.K. Vasilyev2, E.K. Malkin2, E.A. Gromov2, I.A. Ivanov2, D.Yu. Lipatov2, D.Yu. Yakovlev2
4.M. Sechenov First Moscow State Medical University; 2National Research Nuclear University «MIFI», Moscow, Russia
Modern medicine experiences deficit of inexpensive rapid screening technologies despite progress in the development of diagnostic methods for various diseases. A promising approach is the analysis of exhaled air known to contain thousands
