CC BY
133
© Т.В. Шатылко, В.М. Попков, А.Ю. Королев, Р.Н. Фомкин, О.В. Крылова, 2018
УДК 616.65-006.66-092
РОЛЬ РЕЦЕПТОРОВ К АНДРОГЕНАМ В ПАТОГЕНЕЗЕ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Т.В. Шатылко, В.М. Попков, А.Ю. Королев, Р.Н. Фомкин, О.В. Крылова
ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» МЗ РФ, г. Саратов
ROLE OF ANDROGEN RECEPTORS IN PATHOGENESIS OF PROSTATE CANCER
T.V. Shatylko, V.M. Popkov, A.Yu. Korolev, R.N. Fomkin, O.V. Krylova
Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky, Saratov
Шатылко Тарас Валерьевич — ассистент кафедры урологии ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» МЗ РФ
410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112, тел. +7-927-620-49-25, e-mail: [email protected]
Shatylko T.V. — assistant of the urology department of Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky
112 Bolshaya Kazachya Str., Saratov, Russian Federation, 410012, tel. +7-927-620-49-25, e-mail: [email protected]
Реферат. В обзоре дана историческая справка, посвященная изучению вопроса о взаимосвязи гормональной активности в мужском организме и патогенеза рака предстательной железы. Представлен механизм воздействия андрогенов на клетки аденокарциномы простаты, а также основные теории, объясняющие развитие кастрационно-резистентных форм этой опухоли. Описаны основные стратегии воздействия на андрогенный рецептор, нацеленные на достижение оптимального контроля заболевания. Взаимосвязь между раком простаты, гипоталамо-гипофизарно-гонадной и гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковой осями показана на иллюстративном материале.
Ключевые слова: рак предстательной железы, рецепторы к андрогенам, тестостерон, кастрационная резистентность, аналоги ГнРГ, периферические антиандрогены.
Abstract. Historical background on studying the relationship between activity of endocrine system in men and pathogenesis of prostate cancer is given in this review. A pathway by which androgens influence prostatic adenocarcinoma cells is described, as well as basic theories, which suggest how castration-resistant forms of this tumor develop. Main strategies of influencing androgen receptor to maintain optimal control of the disease are presented. Relationship between prostate cancer, hypothalamic-hypophy-seal-gonadal axis and hypothalamic-hypophyseal-adrenal axis is demonstrated via illustrations.
Key words: prostate cancer, androgen receptors, testosterone, castration resistance, GnRH analogues, androgen blockers.
Введение
Рак простаты, несмотря на все достижения современной онкоурологии, остается значимой проблемой. Остается много вопросов о целесообразности скрининга на рак простаты и его влиянии на смертность [1]. Существующие методы дефинитивного лечения несовершенны и характеризуются определенной частотой местных и метастатических рецидивов, а также неблагоприятным влиянием побочных эффектов лечения на качество жизни [2-4]. Ведущим элементом патогенеза при
этом заболевании считается активация оси андро-ген-рецепторов с возможным дополнительным влиянием иммунологических факторов и факторов системного воспаления [5, 6]. Известно, что подавляющее воздействие на андроген-рецептор приводит к регрессу нормальной, аденоматозной и злокачественной ткани предстательной железы. В настоящем литературном обзоре мы перечисляем и обсуждаем терапевтические стратегии прямого воздействия на рецепторы к андрогенам в контексте проблемы ведения пациентов с кастрационно-рези-стентным раком простаты.
Гормональная регуляция роста предстательной железы
Подверженность предстательной железы гормональному воздействию впервые была выявлена Джоном Хантером в 1786 году [7]. Он заметил, что предстательная железа самцов различных видов млекопитающих (косуля, крот и пр.) во время пикового периода половой активности (гона) имеет больший размер и насыщена слизистым секретом. В 1872 году директор медицинского департамента Санкт-Петербурга Евгений Венцеславович Пеликан в книге «Судебно-медицинские исследования скопчества и исторические сведения о нем» опубликовал
Рис. 1. Гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), выделяемый гипоталамусом, индуцирует выработку лютеинизирующего гормона (ЛГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ) передним гипофизом. Они, в свою очередь, стимулируют образование тестостерона (Т) в яичках (> 95% общего синтеза Т) и надпочечниках (< 5%) соответственно. Тестостерон преобразуется в более активный метаболит — дигидротестостерон (ДГТ) — с помощью 5-альфа-редуктазы. Т и ДГТ могут выступать в роли лигандов к андрогенному рецептору (АР)
данные о том, что простата мужчин, принадлежащих к религиозной секте скопцов, практикующей кастрацию как метод сохранения «чистоты тела и помыслов», размерами не превышала простату неполовозрелых мальчиков [8].
И только в 40-х годах XX века было открыто огромное клиническое значение андрогенной регуляции предстательной железы, когда Чарльз Хаггинс сообщил о том, что кастрация псов приводит к уменьшению размера простаты и снижению секреции кислой фосфатазы, тогда как инъекции тестостерона обладают обратным эффектом [9]. На примере восьми пациентов с раком простаты он продемонстрировал, что орхэктомия и адреналэктомия приводят к исчезновению андрогенов из периферической крови [10].
В 1982 году Реддинг и Шэлли показали, что аналог гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) D-Trp6 снижал размер предстательной железы и объем опухоли у 344 лабораторных крыс [11]. Это происходит благодаря отрицательной обратной связи, индуцируемой при гиперстимуляции передней части гипофиза (рис. 1). В настоящее время аналоги ГнРГ всегда назначаются под прикрытием периферически действующего антагониста рецепторов к андрогенам (например, би-калутамид), чтобы обеспечить защиту от начальной «вспышки» уровня тестостерона, которая наблюдается до полной активации обратной связи.
Рост предстательной железы у взрослого мужчины зависит от стимуляции ее циркулирующим диги-дротестостероном (ДГТ), который преимущественно выделяется яичками в ответ на выброс лютеинизирующего гормона передним отделом гипофиза (рис. 1). Основными вариантами ведения пациентов с локализованным раком простаты являются простатэктомия, лучевая терапия и активное наблюдение. При местно-распространенных опухолях в основе лечения лежит гормональная терапия. В большинстве ситуаций при неудаче хирургических и лучевых методов лечения первым вариантом помощи оказывается андроген-депривация [12].
Рецепторы к андрогенам, рак простаты и ка-страционная резистентность
Рецепторы к андрогенам ответственны за опосредование влияния гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси на рост и функционирование простаты.
Андроген-рецептор в несвязанной форме располагается в цитоплазме, образуя циркулирующий комплекс с белком теплового шока 90 [13]. При связывании с андрогеном он подвергается конформа-
Рис. 2. Активация рецептора к андрогенам (АР) и механизм действия антиандрогенов.
АР диссоциирует, отделяясь от белка теплового шока (НБР-90), связывается с дигидротестостероном (ДГТ) и подвергается конформационным изменениям, ядерной транслокации, связыванию с зонами андрогенного ответа и взаимодействию с коактиваторами, что повышает активность транскрипции в клетке. При использовании антиандрогенов первого поколения некоторые этапы этого процесса могут все-таки реализоваться. Новые антиандрогены, такие как энзалутамид, связываются с АР, делают ядерную транслокацию неэффективной и ингибируют его взаимодействие с коактиваторами и ДНК.
Примечание: NTD — Nтерминальный домен трансактивации; DBD — ДНК-связывающий домен; LBD — лиганд-связы-вающий домен
Рис. 3. Механизмы кастрационной резистентности. (1) автономность - рецептор активируется фосфорилировани-ем из неандрогенных каскадов, таких как протеин-киназа B (Akt) или митоген-активируемая протеин-киназа (MAPK), в результате чего АР становится лиганд-независимым; (2) утрата специфичности — рецептор активируется неандро-генными стероидными гормонами, такими как эстрогены или глюкокортикоиды; (3) гиперчувствительность — повышенная экспрессия АР в результате амплификации гена компенсирует недостаток андрогенов, либо резидуальный тестостерон конвертируется в более активные формы; (4) активация обходных путей — реализуются АР-независимые механизмы выживания; (5) репопуляция стволовыми клетками — происходит репопуляция опухоли андроген-неза-висимыми клетками в результате селекции соответствующего клона стволовых опухолевых клеток
ционной перестройке, позволяющей ему трансло-цироваться в ядро и активировать транскрипцию соответствующих генов (рис. 2) [14]. Он представляет собой модульный белок, в котором есть центральный ДНК-связывающий домен, стержневой участок, лиганд-связывающий домен и Ы-терминальный домен трансактивации (рис. 2). Существует несколько сплайс-вариантов рецепторов к андрогенам, и некоторые из них были ассоциированы с агрессивным ростом опухоли [14, 15]. Несколько коактиваторов, взаимодействующих с различными доменами андро-ген-рецепторов, участвуют в возрастании их активности при резистентном к терапии раке простаты [16]. Некоторые исследования были сосредоточены на факторах, модулирующих ядерный захват/экспорт рецепторов к андрогенам [17].
Подавление рецепторов к андрогенам приводит к регрессии нормальной и злокачественной ткани предстательной железы. Однако в течение примерно
пяти лет практически половина случаев рака простаты становится резистентной к терапии, что обозначается термином «андроген-нечувствительный рак простаты», «гормонорефрактерный рак простаты» или «ка-страционно-резистентный рак простаты» (КРРПЖ) [18]. В настоящее время наиболее употребимым термином является «кастрационно-резистентный рак простаты», под которым понимают состояние, когда на фоне ан-дрогенной депривации отмечается серия последовательных повышений уровня простат-специфического антигена в сыворотке крови [19]. Несмотря на то, что терминология здесь окончательно не выработана, существует отдельное определение для «гормонореф-рактерного рака простаты», под которым понимают еще более трудную для лечения форму заболевания, при которой наблюдается прогрессирование, несмотря на андроген-депривацию и гормональную терапию второй линии, т.е. полностью утрачивается ответ опухоли на любые виды гормональных препаратов [20].
Было предложено несколько теорий для объяснения того, как клетки рака простаты могут размножаться в отсутствие тестостерона. Эти механизмы классифицируются по их зависимости от рецептора к андрогенам. Рецептор-независимые механизмы включают в себя два сценария:
1) Активация «обходных путей», т.е. рост рака простаты за счет индукции альтернативных биохимических каскадов, обеспечивающих выживание.
2) Репопуляция «стволовыми клетками», при которой выжившие андроген-рецептор-негативные клетки простаты начинают интенсивно размножаться и образуют опухоль, не экспрессирующую рецепторы к андрогенам.
К зависимым от андроген-рецептора механизмам относят:
1) Автономность — активность рецептора не зависит от присутствия какого-либо лиганда.
2) Утрата специфичности — рецептор активируется другими стероидными лигандами.
3) Гиперчувствительность — рецептор активируется минимальным количеством ДГТ [21].
Следует также учитывать то, что около 5% тестостерона в организме мужчины синтезируются альтернативным путем в сетчатой зоне коры надпочечников. Здесь тестостерон синтезируется из холестерина с помощью ферментов CYP11A и CYP17 [22]. В норме этот источник андрогенов считается незначительным, но в условиях андрогенной блокады, когда тестикулярный синтез мужских половых гормонов подавлен с помощью аналогов или антагонистов ГнРГ, он обретает особое значение [23, 24].
Доказано, что активация рецепторов к андрогенам является ключевым промотором опухолевого роста при РПЖ [25, 26]. Воздействие на них влияет на рост его клеток и прогрессию заболевания. Из пяти вышеописанных теорий кастрационной резистентности три основаны на продолжающейся активности рецепторов. В связи с этим рак простаты иногда классифицируют по трем группам, в зависимости от состояния рецепторов к андрогенам и зависимости от тестостерона [27].
К первой группе относится большинство случаев первичного РПЖ. Ко второй относятся случаи РПЖ, при которых развилась автономность, гиперчувствительность или утрата специфичности рецепторов. К третьей группе относят полностью независимые от рецепторов к андрогенам опухоли, такие как мелкоклеточные или нейроэндокринные. Вероятно, лишь очень малое число опухолей можно отнести к третьей
категории, даже в случаях наиболее тяжелой кастрационной резистентности с сохранной экспрессией рецепторов к андрогенам [28, 29].
Стратегии воздействия на рецепторы к андрогенам
На функцию рецепторов к андрогенам можно терапевтически воздействовать на нескольких уровнях. Главным вариантом консервативного лечения рака простаты является модуляция гипоталамо-питуитар-ной оси с помощью аналогов ГнРГ, таких как госере-лин или лейпрорелин. Кроме того, с этой целью могут применяться эстрогены (стильбэстрол, назначаемый с ацетилсалициловой кислотой из-за повышенного риска тромбоэмболических явлений), но их, как правило, используют только при развитии резистентности к аналогам ГнРГ. Был разработан антагонист ГнРГ (дегареликс), результативность применения которого в плане выживаемости без биохимического прогрес-сирования, по всей видимости, не хуже, чем у агони-стов ГнРГ. Подлежит выяснению, влияет ли дегареликс на общую выживаемость [30]. Все вышеперечисленные стратегии объединяет то, что они направлены на снижение уровня тестостерона в крови.
Кроме того, есть стратегии, направленные на прямое воздействие на рецепторы. Традиционными вариантами являются назначение флутамида и его производного бикалутамида, который характеризуется меньшей ге-патотоксичностью и более высокой аффинностью к ан-дрогенным рецепторам. Изначально считалось, что они являются антагонистами этих рецепторов, но в последующем оказалось, что их ингибирующий эффект является неполным, так как они обладают персистирующей внутренней коактиваторной активностью.
Ципротерона ацетат — еще один антагонист рецепторов к андрогенам, который традиционно применялся для прикрытия при андрогенной вспышке на фоне введения аналогов ГнРГ, обладающий анти-гонадотропным действием и влияющий на биосинтез стероидов [31, 32]. Энзалутамид — более сильный антагонист рецепторов к андрогенам, нарушающий их ядерную транслокацию и связывание с ДНК, а также препятствующий действию коактиваторов [33]. Исследования 2 фазы демонстрировали его противоопухолевую активность со снижением уровня PSA вдвое более чем у половины пациентов [34]. Исследование 3 фазы AFFIRM показало, что энзалутамид превосходит плацебо по общей выживаемости (18.4 против 13.6 месяцев) и всем вторичным конечным точкам, включая PSA-ответ [35].
Предпосылкой к принципу действия абиратерона ацетата является то, что надпочечниковые андрогены, синтез которых не подавляется аналогами ГнРГ, мета-болизируются в ДГТ, количество которого оказывается достаточным для того, чтобы активировать рецепторы. Абиратерон подавляет цитохром p450 (CYP) 17, ключевой фермент в синтезе андрогенов в надпочечниках. Он также подавляет внутриопухолевый de novo биосинтез андрогенов. Доказана безопасность и переносимость абиратерона в комбинации с низкими дозами стероидов, которые подавляют вторичную обратную связь и образование адренокортикотропного гормона.
Персистирующая активность рецепторов к андрогенам лежит в основе большого количества случаев смертельного рака простаты и остается многообещающей мишенью для терапии [36].
Заключение
Рецепторы к андрогенам играют фундаментальную роль в нормальном росте клеток простаты и участвуют в патогенезе практически всех форм РПЖ. Проблема заключается в том, что клетки рака простаты гетерогенны и могут пользоваться сразу несколькими механизмами для обхода зависимости от мужских половых гормонов. Накапливается все больший объем данных о значении рецепторов к андрогенам в поддержании ключевых клеточных процессов, таких как метаболизм и цикл деления. Исследователи продолжают выявлять новые мишени, воздействуя на которые можно контролировать одно из самых распространенных онкологических заболеваний у мужчин.
Литература
1. Martin R.M., Donovan J.L., Turner E.L. et al. Effect of a low-intensity PSA-based screening intervention on prostate cancer mortality: the CAP randomized clinical trial // JAMA. — 2018. — Vol. 319, №9. — P. 883-895.
2. Фомкин Р.Н., Попков В.М., Шатылко Т.В. Спасительная дистанционная лучевая терапия рецидива рака простаты после высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой аблации // Урология. — 2016. — №3. — С. 50-55.
3. Безруков Е.А., Лачинов Э.Л., Мартиросян Г.А. Диагностическая ценность лучевых методов визуализации в выявлении локального рецидива рака
простаты после радикальной простатэктомии // Вестник урологии. — 2015. — №3. — С. 68-78.
4. Гамидов С.И., Чепуров А.К., Перов Р.А. и др. Эрек-тильная дисфункция у больных после брахитера-пии по поводу локализованного рака предстательной железы: обзор литературы // Фарматека.
— 2011. — №13. — С. 37-41.
5. Шатылко Т.В., Попков В.М., Королев А.Ю. и др. Ней-трофильно-лимфоцитарный индекс как предиктор обнаружения рака предстательной железы при биопсии // Экспериментальная и клиническая урология. — 2017. — №1. — С. 37-41.
6. Фомкин Р.Н., Шатылко Т.В. Надир ПСА как основной предиктор рецидива локализованного рака простаты после HIFU-аблации // Новости хирургии. — 2016. — Т. 24, №5. — С. 489-496.
7. Hunter J. Observations on certain parts of the animal oeconomy. — Edition 1. — London: Bibliotheca Osteriana, 1786.
8. Пеликан Е.В. Судебно-медицинские исследования скопчества и исторические сведения о нем. — Санкт-Петербург: печатня В.И. Головина, 1872.
9. Huggins C., Clark P.J. Quantitative studies of prostatic secretion II: the effect of castration and of estrogen injection on the normal and on the hyperplastic prostate glands of dogs // J. Exp. Med. — 1940. — Vol. 72, №6. — P. 747-762.
10. Huggins C. Effect of orchiectomy and irradiation on cancer of the prostate // Ann. Surg. — 1942. — Vol. 115. — №6. — P. 1192-1200.
11. Redding T.W., Coy D.H., Schally A.V. Prostate carcinoma tumor size in rats decreases after administration of antagonists of luteinizing hormone-releasing hormone // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1982. — Vol. 79, №4. — P. 1273-1276.
12. Heidenreich A., Aus G., Bolla M. et al. EAU guidelines on prostate cancer // Eur. Urol. — 2008. — Vol. 53, №1. — P. 68-80.
13. Chen Y., Clegg N.J., Scher H.I. Anti-androgens and androgen-depleting therapies in prostate cancer: new agents for an established target // Lancet Oncol.
— 2009. — Vol. 10, №10. — P. 981-991.
14. Zhang X., Morrissey C., Sun S. et al. Androgen receptor variants occur frequently in castration resistant prostate cancer metastases // PLoS One. — 2011. — Vol. 6, №11. — P. e27970.
15. Watson S.J., Brown A.J., Holliday N.D. Differential signaling by splice variants of the human free fatty acid receptor GPR120 // Mol. Pharmacol. — 2012. —
Vol. 81, №5. — P. 631-642.
16. Culig Z., Comuzzi B., Steiner H. et al. Expression and function of androgen receptor coactivators in prostate cancer // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 2004. — Vol. 92, №4. — P. 265-271.
17. Cutress M.L., Whitaker H.C., Mills I.G. et al. Structural basis for the nuclear import of the human androgen receptor // J. Cell Sci. — 2008. — Vol. 121, №7. — P. 957-968.
18. Schrijvers D. Androgen-independent prostate cancer // Recent Results Cancer Res. — 2007. — Vol. 175. — P. 239-249.
19. Hotte S.J., Saad F. Current management of castrate-resistant prostate cancer Current oncology. — 2010. — Vol. 17, №S2. — P. S72.
20. Oh W.K., Hurwitz M., D'Amico A.V., et al. Hormone-refractory Prostate Cancer // Holland-Frei Cancer Medicine. 6th edition. / Kufe D.W. et al. — Hamilton (ON): BC Decker. — 2003. Available from: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK13931/
21. Pienta K.J., Smith D.C. Advances in prostate cancer chemotherapy: a new era begins // CA Cancer J. Clin. — 2005. — Vol. 55, №5. — P. 300-318.
22. Waterman M.R., Keeney D.S. Genes involved in androgen biosynthesis and the male phenotype // Horm. Res. — 1992. — Vol. 38, №5-6. — P. 217-221.
23. Titus M.A., Schell M.J., Lih F.B. et al. Testosterone and dihydrotestosterone tissue levels in recurrent prostate cancer // Clin. Cancer Res. — 2005. — Vol. 11, №13. — P. 4653-4657.
24. De Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A. et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 364, №21. — P. 1995-2005.
25. Nantermet P.V., Xu J., Yu Y. et al. Identification of genetic pathways activated by the androgen receptor during the induction of proliferation in the ventral prostate gland // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279, №2. — P. 1310-1322.
26. Abate-Shen C., Shen M.M. Molecular genetics of prostate cancer // Genes Dev. — 2000. — Vol. 14, №19. — P. 2410-2434.
27. Gil J. Molecular basis for androgen independency in prostate cancer // Cancer Therapy. — 2006. — Vol. 4. — P. 143-152.
28. Shen H.C., Balk S.P. Development of androgen receptor antagonists with promising activity in castration-resistant prostate cancer // Cancer Cell. — 2009. — Vol. 15, №6. — P. 461-463.
29. Sharma N.L., Massie C.E., Ramos-Montoya A. et al. The androgen receptor induces a distinct transcriptional program in castration-resistant prostate cancer in man // Cancer Cell. — 2013. — Vol. 23, №1. — P. 35-47.
30. Crawford E.D., Tombal B., Miller K. et al. A phase III extension trial with a 1-arm crossover from leuprolide to degarelix: comparison of gonadotropin-releasing hormone agonist and antagonist effect on prostate cancer // J. Urol. — 2011. — Vol. 186, №3. — P. 889-897.
31. Donald R.A., Espiner E.A., Cowles R.J., Fazackerley J.E. The effect of cyproterone acetate on the plasma gonadotrophin response to gonadotrophin releasing hormone // Acta Endocrinol. — 1976. — Vol. 81, №3. — P. 680-684.
32. Pham-Huu-Trung M.T., De Smitter N., Bogyo A., Girard F. Effects of cyproterone acetate on adrenal steroidogenesis in vitro // Horm. Res. — 1984. — Vol. 20, №2. — P. 108-115.
33. Tran C., Ouk S., Clegg N.J. et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer // Science. — 2009. — Vol. 324. — P. 787-790.
34. Scher H.I., Beer T.M., Higano C.S. et al. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1-2 study // Lancet. — 2010. — Vol. 375. — P. 1437-1446.
35. Scher H.I., Fizazi K., Saad F. et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy // N. Engl. J. Med. — 2012. — Vol. 367, №13. — P. 1187-1197.
36. Massie C.E., Lynch A., Ramos-Montoya A. et al. The androgen receptor fuels prostate cancer by regulating central metabolism and biosynthesis // EMBO J. — 2011. — Vol. 30, №13. — P. 2719-2733.
