CC BY
60
Гарифуллин А. Д., Волошин С. В., Мартынкевич И. С., Абдулкадыров К. М.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», г. Санкт-Петербург
РОЛЬ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОПРЕДЕЛЕНИИ ВЕЛИЧИНЫ ОПУХОЛЕВОГО КЛОНА У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ
Garifullin A. D., Voloshin S. V., Martynkevich I. S., Abdulkadyrov K. M.
Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology, Saint-Petersburg, Russian Federation
METHODS OF RESEARCH IN DETERMINATION OF TUMOR BURDEN IN PATIENTS WITH MULTIPLE MYELOMA
Резюме. Основными принципами стадирова-ния онкогематологических заболеваний стали измерение объема опухолевой нагрузки и выраженность клинико-лабораторных проявлений. Успешность определения величины опухолевой массы определяла тактику лечения больных с гемобластозами, в том числе, с множественной миеломой (ММ). Применение и прогностическая ценность разработанных систем стадиро-вания (Durie-Salmon и ISS) до сих пор является неотъемлемой частью диагностики ММ. Однако разработка и применение современных методов исследований играет важную роль не только в детекции опухолевых клеток, но и в определении величины опухолевого клона, что может послужить отправной точкой в определении прогноза, тактики и степени агрессивности лечения больных множественной миеломой.
В настоящей статье представлена роль различных, в том числе современных методов исследований в определении величины опухолевого клона (опухолевой нагрузки) у больных множественной миеломой.
Ключевые слова: множественна миелома, опухолевая нагрузка, минимальная остаточная болезнь.
Abstract. Tumor burden and expressiveness of clinical and laboratory implications are basic principles of stages in oncohematology. The tumor burden defined tactics of treatment, including patients with multiple myeloma (MM). Application and prognostic value of the developed Durie-Salmon and ISS systems still is an integral part of diagnostics MM. However, development and application of modern research methods plays an important role in detection of tumor cells and in determination of tumor burden. It can become the beginning in definition of prognosis, tactics and aggression of treatment in multiple myeloma patients.
The role of various, including modern research methods in definition of tumor burden in patients with multiple myeloma is presented in this article.
Key words: multiple myeloma, tumor burden, minimal residual disease.
В основе диагностики любого онкологического заболевания лежит принцип определения гистологической принадлежности опухолевых клеток к той или иной ткани. В онкологии распространенность опухоли является основополагающим принципом стадирования, который был реализован в классификации TNM (аббревиатура от tumor, nodus и metastasis)[1]. Первая стадия соответствует локализованному процессу, а четвёртая — максимально распространившемуся. При определении стадии рака учитываются размер опухоли, глубина ее проникновения, вовлеченность в процесс соседних органов, количество групп регионарных лимфатических узлов пораженных метастазами, наличие отдалённых метастазов.
Данная классификация оказалась не применимой к опухолям кроветворной, лимфоидной и родственных им тканям, в связи с изначально генерализованным типом поражения при данных заболеваниях. В онкогематологии основными принципами стадирования заболеваний стали измерение объема опухолевой нагрузки и выраженность клинико-лабораторных проявлений, соответствующих определенной нозологической форме. Однако, опухоли, состоящие из даже одного клона (типа) клеток и схожие по морфологическим характеристикам, в зависимости от объема опухолевой нагрузки могут относиться к разным группам заболеваний, требующим различных диагностических и терапевтических подходов. Например, при миелоди-спластическом синдроме (МДС): рефрактерная анемия с избытком бластов-1 (РАИБ-1) с уровнем бластов в костном мозге 5-9 % лечение носит симптоматический характер. При МДС РАИБ-2 (бласты 10-19 % в костном мозге) заболевание характеризуется низкой продолжительностью жизни и высокой летальностью при отсутствии противоопухолевой терапии, а тактика лечения таких пациентов соответствует лечению при остром миелобластном лейкозе (уровень бластов — 20 % и более).
Некоторые онкогематологические заболевания, такие как хронический лимфолейкоз, индо-
лентные неходжкинские лимфомы, отдельные формы множественной миеломы (ММ) имеют длительное и вялотекущее течение. Тактика ведения этих больных основана не только на определении морфологического и иммунологического варианта, а также распространенности опухоли, но и на клинических, лабораторных и генетических признаках заболевания, косвенно отражающих степень опухолевой нагрузки и биологические свойства опухолевых клеток. Наглядным примером, демонстрирующим распространенность и выраженность клинических проявлений опухоли, состоящей из клеток одного клона, является моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ), асимптоматическая («тлеющая») и симптоматическая (активная) ММ. Для МГНГ характерно наличие измеряемого патологического белка менее 30 г/л, менее чем 10 % инфильтрация плазматическими клетками костного мозга и отсутствие СЯАВ-синдрома (гиперкальцемия, анемия, повышение уровня креатинина, наличие очагов остео-деструкций) [2, 3, 4]. Асимптоматическая ММ клинически и биологически является идентичной МГНГ, однако опухолевая нагрузка намного выше (М-компонент более 30 г/л или белок Бенс-Джонса более 1 г/24 часа, более 10 % плазматических клеток в костном мозге). Асимпто-матическую форму имеют около 10 % больных ММ [5, 6, 7]. В свою очередь симптоматическая ММ отличается от асимптоматической наличием органных и/или тканевых повреждений (СЯАВ-критерии), связанных с биологической активностью опухолевых плазматических клеток.
Прогрессирование МГНГ в ММ встречается у 1 % пациентов в год. Около 15 % больных имеют асимптоматическую форму ММ с вероятностью прогрессирования в активную ММ около 10 % в год в течение первых 5 лет, около 3 % в год в течение вторых 5 лет и 1 % — в течение следующих 10 лет [8]. Вероятнее всего, в случае развития ММ, это указывает на последовательность стадий непрерывного процесса одного длительно текущего заболевания (рис. 1).
М-ГффГСЫН. rjfl
Времч
Рисунок 1. Фазы заболевания ММ
Со временем появляются клинические (анемический синдром, боль, инфекционные осложнения, гипервискозный синдром) и лабо-раторно-инструментальные (CRAB) признаки заболевания. Появление одного или нескольких признаков CRAB-синдрома, как правило, обусловлено прогрессирующим увеличением объема опухоли, секретируемого парапротеи-на (М-компонента), подавлением нормального гемопоэза, вследствие инфильтрации костного мозга опухолью и/или биологических эффектов межклеточного взаимодействия.
Для оценки активности и распространенности опухолевого процесса Brian G. M. Durie и Sydney E. Salmon в 1975 г. разработали систему стадирования ММ, в которую были включены показатели (уровни гемоглобина и кальция, концентрация и тип секретируемого патологического иммуноглобулина и количество остео-деструкций), косвенно отражающие величину опухолевого клона. Классификация основана на представлении о закономерностях опухолевого роста, отражающих корреляцию между прогнозом течения заболевания и массой опухоли, определяемой по продукции парапротеина, клиническими проявлениями. Зная продукцию иммуноглобулина каждой плазматической клеткой и период полувыведения циркулирующего иммуноглобулина, математически было опре-
делено общее количество опухолевых клеток. У больных с I стадией ММ наблюдается низкая продукция М-компонента (при IgG<50 г/л, ^А<30 г/л, Бенс-Джонса <4 г/24 часа), а масса опухолевых клеток < 600 г/м2, что характеризуется уровнями гемоглобина >100 г/л и общего кальция < 2,88 ммоль/л, одиночным очагом осте-одеструкции или их отсутствием. При III стадии ММ имеет место высокая продукция парапро-теина (при IgG>70 г/л, ^А>50 г/л, Бенс-Джонса >12 г/24 часа), а опухолевая масса превышает 1200 г/м2 и характеризуется наличием хотя бы одного из признаков: уровень гемоглобина <85 г/л, уровень общего кальция >2,88 ммоль/л, множественные очаги остеодеструкции.
Для Пстадии характерны показатели, не укладывающиеся ни в I, ни в III стадию болезни, а масса опухолевых клеток соответствует 6001200 г/м2 [9, 10, 11] (таблица 1).
Одним из основных недостатков классификации на момент ее формирования являлось отсутствие методики определения количества очагов остеолизиса, зависящей от качества и количества рентгеновских снимков, квалификации врачей. В тоже время плазмоцитомы могут быть представлены оссальными и экстрамедуллярными очагами поражения, трудно выявляемыми с помощью стандартного рентгенологического исследования.
Таблица 1
Классификация Durie-Salmon, 1975 г.
Стадия Критерии Масса миеломных клеток
I Все критерии: Гемоглобин > 100 г/л. Общий кальций в сыворотке крови < 2,88 ммоль/л. Рентгенологически нормальная структура кости или 1 солитарный очаг остеодеструкции. Низкая степень продукции монокло-нального протеина: IgG при G-миеломе <50 г/л; IgA при А-миеломе <30 г/л; Белок Бенс-Джонса <4 г/24 часа. < 600 г/м2 (< 0,6х1012/м2)
II Показатели не соответствующие ни I, ни III стадии. 600-1200 г/м2 (0,6-1,2 х1012/м2)
III Один критерий и более: Гемоглобин < 85 г/л. Общий кальций в сыворотке крови > 2,88 ммоль/л. Рентгенологически множественные очаги остеодеструкции в костях скелета. Высокая степень продукции монокло-нального протеина: IgG при G-миеломе >70 г/л; IgA при А-миеломе >50 г/л; Белок Бенс-Джонса >12 г/24 часа. >1200 г/м2 (> 1,2х1012/м2)
Подстадия Критерии
А Нормальная функция почек (уровень креатинина в сыворотке крови < 2 г/дл, или 177 ммоль/л).
В Функция почек нарушена (уровень креатинина в сыворотке крови > 2 г/дл, или 177 ммоль/л)
В связи с расширением диагностических возможностей, накоплением данных о прогностической роли бета-2-микроглобулина с течением времени была разработана и внедрена в клиническую практику Международная система ста-дирования — ISS (International Scoring System) [12, 13]. Классификация включает I, II, III стадии заболевания и основывается на прогнозе в зависимости от концентраций альбумина и бета-2-микроглобулина, являющегося отражением активности опухоли (таблица 2).
Однако ISS не разделяет пациентов с МГНГН, тлеющей или активной ММ и теряет свою акту-
альность, если диагноз был установлен ранее. 14 Кроме того III стадия является группой, в которой повышение уровня бета-2-микроглобулина может быть обусловлено как активностью процесса, так и почечной недостаточностью (около 20 %) [15]. Основной причиной почечной недостаточности (80 % случаев) является миеломная нефропатия, 5-6 % случаев приходится на болезнь легких цепей и менее 10 % — на амилои-доз. Наконец, прогностическая роль ISS в эпоху применения новых классов препаратов, позволяющих значительно увеличить продолжительность жизни, до конца не определена [14].
Таблица 2
Стадия Критерии Медиана продолжительности жизни, мес
I Уровень бета-2-микроглобулина < 3,5 мкг/мл и уровень альбумина > 35 г/л 62
II Уровень бета-2-микроглобулина < 3,5 мкг/мл и уровень альбумина < 35 г/л или уровень бета-2-микроглобулина 3,5-5,5 мкг/мл 45
III Уровень бета-2-микроглобулина > 5,5 мкг/мл 29
Международная прогностическая шкала ISS
Особую сложность в стадировании и определении опухолевой нагрузки согласно существующим классификациям представляет несекрети-рующая и «цепная» типы ММ.
В статье представлена роль и возможности стандартных и современных методов исследований в определении величины опухолевого клона (опухолевой нагрузки).Методы количественного определения опухолевой нагрузки можно разделить на 2 большие группы: лабораторные и инструментальные.
Анализ белков и легких цепей
Обнаружение моноклонального иммуноглобулина методом электрофореза в агарозном геле в сыворотке крови и/или моче является основным показателем, отражающим опухолевую нагрузку пациентов с секретирующей ММ. Продуцируемые злокачественными плазматическими клетками моноклональные иммуноглобулины идентифицируются при электрофорезе как острый пик в гамма- или бета-области. В редких случаях парапротеин может продуцироваться клетками двух патологических клонов, такая ММ называется диклоновой [16, 17]. Объем продуцируемого М-компонента принято выражать в г/л или г/дл. Для определения типа патологического белка используется метод иммунофиксации.
Самый низкий порог обнаружения М-компонента методом электрофореза располагается между 0,2 г/л и 0,6 г/л, тогда как для иммунофиксации этот диапазон находится между 0,12 г/л и 0,25 г/л. Патологический белок чаще всего представлен патологическими ^О (60 %-70 %) или ^Л (15 %-20 %), а у 15 % пациентов выявляются только легкие цепи (к или А).
При отрицательных результатах иммунофик-сации на ^О, ^Л и ^М, но положительных для легких цепей каппа или лямбда, должна быть выполнена иммунофиксация сыворотки крови и мочи для подтверждения или исключения редких типов ММ, таких как IgD и ^Е [15]. При отсутствии патологического иммуноглобулина и свободных легких цепей диагностируется не-секретирующая ММ (менее 1 %).
Согласно Международной рабочей группе по изучению ММ, уровень моноклонального белка 30 г/л или более и отсутствие СИЛБ-синдрома отличает пациентов с ММ от пациентов с МГНГ [2].
Для пациентов МГНГ и асимптоматической ММ необходимо динамическое наблюдение для своевременного начала лечения.
В течение последних десяти лет измерение свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулинов стало неотъемлемой частью диагностических тестов. Например, исследование суточной мочи электроферезом в комбинации с определением СЛЦ повышает уровень диагностики ММ до 99,5 %. Однако количественное определение уровней СЛЦ не заменяет исследование суточной потери белка с мочой. Аномальное соотношение СЛЦ является индикатором клонально-сти приблизительно у трети пациентов с МГНГ и в 90 % случаев у пациентов с ММ [18, 19]. Кло-нальность оценивается с помощью соотношения уровнейСЛЦ каппа/лямбда (к/А,). Пациенты с соотношением СЛЦ к/А <0,26 определяются как имеющие моноклональные А-СЛЦ, а пациенты с соотношением СЛЦ к/А > 1,65 определяются как имеющие моноклональные к-СЛЦ.Моно-клональный изотип легких цепей называется «вовлеченным» изотипом СЛЦ, а другой тип легких цепей называется «невовлеченным». Исследование цепей применяется для диагностики и оценки эффективности терапии у пациентов с «неизмеряемым» заболеванием (несекретити-рующая и низкосекретирующая формы ММ). «Измеряемым» считается заболевание при уровне М-компонента в сыворотке крови > 10 г/л или в моче > 200 мг за 24 часа. Кроме того, базовый уровень «вовлеченных» СЛЦ должен составлять по крайней мере > 100 мг/л, и соотношение СЛЦ должно быль аномальным. Отмечено что пациенты с МГНГ и асимптоматической ММ, имеющие резкое отклонение соотношения СЛЦ, имеют более короткий интервал до прогрессирования в активную форму, а пациенты с активной ММ имеют низкие показатели выживаемости [19].
Количество М-компонента, определяемое методом электрофореза, также является главным критерием, определяющим эффективность терапии ММ. Критерии полного ответа (ПО) требуют (среди других) отсутствия патологического белка, подтвержденного методом иммунофик-сации сыворотки крови и мочи, а строгий ПО требует критериев ПО плюс нормальное соотношение СЛЦ. Достижение ПО считается одним из самых значимых прогностических маркеров при ММ, независимо от того, является пациент кандидатом дляпроведения трансплантации или нет [20, 21]. Критериям строгого ПО не удалось однозначно продемонстрировать превосходство прогностического значения по сравнению с критериями обычного ПО, что частично могло бы быть объяснено наличием ложноположительных результатов после терапии. Исследование мочи
на наличие М-компонента должно также проводиться во время мониторинга, даже у больных без предшествующей секреции парапротеина с мочой, потому что существует вероятность, что это будет единственным признаком рецидива заболевания.
Морфологические исследования
Исследование костного мозга на предмет опухолевой инфильтрации должно проводиться с помощью цитологического, гистологического и, как дополнение, иммуногистохимического методов. Учитывая «гнездный» тип кроветворения и различные формы поражений костного мозга (диффузная, диффузно-очаговая, множественно-очаговая, слеротическая), определение опухолевой нагрузки данными методами носит относительный характер.
Оценка объема инфильтрации костного мозга плазматическими клетками является главным критерием диагностики и отличительной чертой ММ от других плазмоклеточных заболеваний (например, солитарных плазмоцитом) [16, 19, 22, 23]. По рекомендациям Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG), у пациентов с подозрением на ММ необходимо выполнение аспирационной и/или трепанобиопсии костного мозга. Диагноз ММ подтверждается при обнаружении 10 % и более плазматических клеток [2, 9]. В отличие от других злокачественных гематологических заболеваний в настоящее время при ММ мало внимания уделяется роли морфологических характеристик плазматических клеток (например, зрелые, промежуточные, незрелые, плазмобластные и т.п.) [24]. Получение при пункции грудины или подвздошной кости нормального костного мозга при наличии других признаков заболевания может свидетельствовать об очаговости опухолевой инфильтрации и не противоречит диагнозу ММ, а требует проведения дополнительных исследований. Гистологическое исследование тре-панобиоптатов костного мозга с иммуногисто-химическим анализом, позволяет более точно оценить объем инфильтрации плазматическими клетками, охарактеризовать их иммунофенотип, состояние гемопоэтической ткани и костномозгового микроокружения [25]. В сложных ситуациях необходимо проведение повторной пункции и трепанобиопсии костного мозга, а также пункции в местах остеолитических дефектов или костных опухолей, резекции доступных пораженных участков кости для оценки имею-
щихся диагностических критериев [10]. Иногда обнаружение плазматических клеток в биоптате образования, приведшего к поражению костных структур (позвонок, ребро и др.) Является единственным признаком ММ на начальном этапе диагностики. Также морфологическая оценка костного мозга с наличием менее чем 5 % плазматических клеток необходима для подтверждения ПО [14].
Иммунофенотипирование
Возможности многоцветной проточной ци-тометрии позволяют обнаружить среди имеющихся плазматических клеток клональные, благодаря аберрантному фенотипу. Аберрантный фенотип, как правило, включает экспрессию CD19, CD27, CD38, CD138, CD45 и/или CD81; высокую экспрессию CD28 и/или CD56; и коэк-спрессию CD117 [22]. Оценка степени клональ-ности методом иммунофенотипирования (т.е., соотношение между злокачественным и оставшимися нормальным плазматическими клетками), стала актуальной в разделении пациентов с МГНГ или асимптоматической ММ, которые имеют различный риск прогрессирования в симптоматическую ММ — более высокий риск имеют пациенты, у которых почти все плазматические клетки относятся к клональным (больше 95 %) [26]. Кроме того, проточная цитометрия позволяет определить исходный фенотип опухолевого клона для оценки эффективности терапии и мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ) [22].
Частота достижения и глубина ПО, а также общая выживаемость значительно улучшились с внедрением в практику новых классов препаратов, проведением высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.28,29 Однако лишь у незначительной части пациентов достигается длительная беспрогрессивная выживаемость (более 10 лет) [20], в основе которой лежит иммунологический контроль МОБ.
Необходимость подтверждения ПО методом проточной цитометрии костного мозга, обусловлена тем, что у 14 % пациентов с отсутствием М-компонента при иммунофиксации, выявлялось более 5 % плазматических клеток [29]. Однако, в отличие от острых лейкозов, обычные морфологические методы исследования, как правило, не способны различать нормальные плазматические клетки от клональных. Характерные особенности по результатам многоцветной проточной
цитометрии, выявляются у 90 % и более пациентов, позволяя обнаружить одну или несколько опухолевых клеток из 10000 нормальных. С клинической точки зрения, достижение имму-нофенотипического ПО (отсутствие МОБ, т.е. остаточных опухолевых клеток с абберантным фенотипом с порогом чувствительности метода до 10-4) предполагает длительную выживаемость у молодых пациентов, перенесших интенсивную терапию и у пожилых пациентов, получающих терапию новыми препаратами [30-32]. Переход от четырехцветной к восьмицветной и более проточной цитометрии, позволил увеличить специфичность и чувствительность метода в определении фенотипа опухолевого клона и оценке МОБ.
Для выявления специфических генетических аномалий необходимо проводить цито- и моле-кулярно-генетические исследования, как на этапе диагностики, так и после лечения. Несколько небольших исследований показали клиническое значение достижения молекулярного ПО [3335]. Имеющиеся методы, основанные на выявлении аллель-специфичных олигонуклеотидов, высокочувствительные молекулярные методы (10-5 до 10-6) являются более трудоемким и дорогими, требуют временных затрат и хорошего качества образцов ДНК до и после лечения. По оценкам, исследователей результативность этого метода составляет около 70 % при ММ [30]. Необходимо отметить, что отсутствие МОБ (при использовании любого иммунофенотипического или молекулярного метода), даже с чувствительностью 10-5 или выше, не обязательно означает полную эррадикацию опухолевого клона, особенно при очаговой инфильтрации костного мозга и при экстрамедуллярных поражениях. Следовательно, наличие МОБ является неблагоприятным прогностическим фактором, но отсутствие МОБ не всегда связано с достижением благоприятного результата. Тем не менее, возрастает потребность в мониторинге МОБ и получении новых данных о ее роли в прогнозе и течении заболевания, а также методах ее коррекции [24].
Инструментальные методы исследования
Вовлечение костей является отличительной чертой ММ, приблизительно у 90 % пациентов развиваются остеолитические поражения костной ткани в течение всего заболевания. Поэтому на этапе диагностики необходимо выполнять исследования, позволяющие определить распространенность опухолевого процесса и необходимость терапии [25].
Обычная рентгенография костей скелета является «золотым стандартом» базовой оценки остеолитических поражений [19]. Наличие лити-ческих очагов является критерием диагноза мие-ломы, в то время как степень их распространения включены в систему определения стадий заболевания по Durie-Salmon [11]. Следовательно, при проведении «полного рентгенологического обзора костей скелета» важно сделать снимки всех областей, которые могут поражаться мие-ломой. В общей сложности необходимо выполнить рентгенографию черепа в 2-х проекциях, позвоночника (шейный, грудной и поясничный отделы), грудной клетки (грудина и ребра), плечевого пояса (ключицы, лопатки и эпифизы плечевых костей), бедренных костей и таза [14]. Почти у 80 % больных с симптоматической ММ будут выявлены очаги остеодеструкций. Чаще всего литические очаги выявляются в следующих областях: позвоночник поражается у 65 % больных, ребра — 45 %, череп — 40 %, плечевой пояс — 40 %, таз — 30 %, длинные трубчатые кости — 25 %. Рентгенологическое обнаружение очагов, расположенных дистально от локтевых и коленных суставов является исключением [36]. Однако разрешающая способность обычных рентгенограмм не обладает высокой специфичностью (не позволяет отграничить доброкачественные причины остеопороза) и чувствительностью, поэтому позволяет выявить поражения при деминерализации костной ткани не менее 30 % [24]. Важность наличия литических очагов получает дальнейшее подтверждение в том, что по классификации, предложенной Международной рабочей группой по миеломе, пациенты с поражением костей относятся в категорию «манифестных» и требуют лечения даже в отсутствие клинических симптомов [2].
На прямых рентгенограммах нельзя оценить ответ на терапию, так как очаги лизиса в костной ткани редко исчезают, в то время как новые компрессионные переломы позвоночника не всегда свидетельствуют о прогрессировании заболевания и могут развиваться вследствие продолжающейся потери костной ткани или редукции опухолевой массы, которая стабилизировала корковый слой кости [37, 38]. Кнедостаткам данного метода можно отнести: высокую лучевую нагрузку; неудобство принятия специальных позиций для получения качественных снимков, особенно, у пациентов с ограничением двигательной активности из-за болевого синдрома; гиподиагностику литических очагов вследствие неудовлетворительного качества рентгенограмм.
Внедрение современных методов визуализации (компьютерная и магнитно-резонансная томографии) и их комбинация с позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) позволили повысить уровень диагностики остеодеструктив-ного синдрома.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) — является самым чувствительным неинвазив-ным методом визуализации для обнаружения мягкотканых поражений костей позвоночника, дающим информацию о масштабе и характере оссальных и экстрамедуллярных изменений, степени компрессии спинного мозга, причем без дополнительного лучевого воздействия [39, 40]. МРТ является обязательным методом исследования: (1) если предполагается диагноз солитарной плазмоцитомы; (2) для выявления мягкотканно-го компонента за пределами костных структур при оценке области с болевым синдромом; (3) при подозрении на компрессию спинного мозга, а также (4) до выполнения кифопластики. Наиболее часто солитарные плазмоцитомы поражают верхние дыхательные пути, околоносовые пазухи и носоглотку [41].
МРТ рекомендуется выполнять пациентам с асимптоматической ММ для обнаружения скрытых очагов остеолизиса с целью предупреждения быстрого прогрессирования в симптоматическую стадию. Пациентам с МРТ аномалиями терапия требовалась через 16 месяцев (медиана) против 43 месяцев у тех, у кого результаты МРТ обследования были нормальными [42]. Кроме того, МРТ рекомендовано пациентам с несекре-тирующей формой ММ (для диагностики и мониторинга) и остеопорозом. Недавние исследования показали, что МРТ помогает обнаружить поражение позвонков у 50 % пациентов с «тлеющей» миеломой (асимптоматическая миелома с количеством очагов ослеолизиса менее 4, нормальной функцией почек, отсутствием анемии, гиперкальцемии) [23]. Низкой опухолевой нагрузке обычно сопутствует нормальная картина МРТ, высокой — картина диффузного или очагового поражения костного мозга, коррелирует с уровнями гемоглобина и плазматических клеток в костном мозге [43]. Большое количество очагов литических поражений (более семи) или диффузный характер на МРТ считаются неблагоприятным прогностическим фактором у больных с симптоматической ММ [44, 45]. При сомнительных результатах исследования МРТ стоит повторить через 3-6 месяцев.
Изменение МРТ картины может коррелировать с ответом на терапию. Полный ответ харак-
теризуется исчезновением имевшихся аномалий костного мозга, а частичный объективный эффект характеризуется переходом диффузного типа поражения в неравномерный или очаговый, что особенно актуально при несекретирующих формах ММ [46].
Обращает на себя внимание, что патологические переломы могут быть следствием осте-опороза (особенно у пожилых женщин, чаще европеоидной расы), что не является критерием СИАБ-синдрома, а для подтверждения активной ММ необходимо наличие других критериев. В настоящее время для оценки степени тяжести остеопороза используется определение минеральной плотности костной ткани — денситоме-трия (двухэнергетическая рентгеновская абсорб-циометрия).
Компьютерная томография (КТ) является более чувствительным методом, чем обычная рентгенография, но обладает большей дозой облучения (до 3 раз). КТ всего тела с низкими дозами облучения в последнее время может быть альтернативой для пациентов с противопоказаниями для МРТ 47 Также следует учитывать, что в целом разрешающая способность КТ при исследовании позвоночника и мягкотканных компонентов ниже, чем у МРТ и ПЭТ, но выше при оценке очагов остео-лизиса в ребрах, грудине и лопатках, а также мелких (менее 5 мм) остеодеструкций в позвоночнике [48]. Доказано, что КТ более точно оценивает риск переломов и нестабильность позвоночника, что помогает при планировании лучевой терапии или хирургического вмешательства, и обладает возможностью исчерпывающей характеристики анатомических структур с проведением 3D-моделирования [49, 50].
Использование ПЭТ совмещенной с КТ (ПЭТ-КТ) не рекомендуется вне клинических исследований, хотя может быть информативной в отношении пациентов с повышенным уровнем лактатдегидрогеназы, белка Бенс-Джонса, и при быстро рецидивирующей ММ без вовлечения КМ, а также с подозрением на солитарную плаз-моцитому. Особенностью данного вида исследования является возможность визуализировать и дифференцировать очаги остеолизиса от очагов, имеющих «живую» опухолевую ткань, определять их локализацию и размеры.
Недавние исследования показали прогностическую значимость при оценке накопления 18-фтордезокзиглюкозы до и после проведения высокодозной терапии [44]. Соответственно ПЭТ/КТ может быть полезна в оценке МОБ за пределами костномозгового кроветворения
и в оценке результатов терапии. В настоящее время накопление данных о роли ПЭТ/КТ про-должается44,51,52,53
Другие методы визуализации костных дефектов и плазмоцитом (сцинтиграфия, изолирован-
ное применение денситометрии и ПЭТ) оказались менее чувствительными и не получили самостоятельного широкого применения в диагностике и мониторинге множественной миеломы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Множественная миелома до сих пор остается неизлечимым, рецидивирующим заболеванием, приводящим к инвалидизации пациентов и сокращению продолжительности жизни.С учетом накопленных знаний, комплексного применения современных технических и лабораторных возможностей оценка опухолевой нагрузки может послужить отправной точкой в определении прогноза, тактики и степени агрессивности лечения больных множественной миеломой. При этом оценкувеличины опухолевого клона целесообразно проводить не только на этапе диагностики, но и при оценке эффективности терапии, мониторинге минимальной остаточной болезни,
прогрессировании/рецидиве заболевания с целью построения оптимальной стратегии индукционной, консолидирующей, поддерживающей, противорецидивной терапии.
Однако у части пациентов клинические проявления могут не соответствовать величине опухолевой нагрузки, что позволяет предположить наличие дополнительных факторов, отражающих биологические свойства опухолевых клеток и влияющих на прогноз течения заболевания. Поэтому диагностика и мониторинг пациентов, страдающих множественной миеломой, требует тщательного многостороннего анализа.
ЛИТЕРАТУРА
1. Edge S. B. American Joint Committee on Cancer (AJCC). AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed.— New York: Springer, 2009.— 649 p.
2. Blade J. The International Myeloma Working Group. Criteria for theclassification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group /J. Blade // Br J Haematol.— 2003.— Vol. 121.— P. 49-57.
3. Kyle R.A. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: natural history in 241 cases /R.A. Kyle // Am J Med.— 1978.— Vol. 64.— P. 814-826.
4. Blade J. Monoclonal gammopathy of undetermined significance/J. Blade // N Engl J Med.— 2006.— Vol. 355.— P. 2765-70.
5. Kyle R.A. Smoldering multiple myeloma / R. A. Kyle, P. R. Greipp// N Engl J Med.— 1980.— Vol.— 302.— P. 1347-1349.
6. Smoldering multiple myeloma: natural history and recognition of an evolving type / L. Rosinol, J. Blade, J. Esteve, et al. // Br J Haematol.— 2003.— Vol. 123.— P. 631-636.
7. Incidence and follow-up of asymptomatic multiple myeloma /F. Wisloff, P. Andersen, T. R. Anderson et al. // Eur J Haematol.— 1991.— Vol. 47.— P. 338-341.
8. Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma / R. A. Kyle, E. D. Remstein, T. M. Therneau, et al. // N Engl J Med.— 2007.— Vol. 356.— P. 2582-90.
9. Гематология: Новейший справочник / Под общ. ред. К. М. Абдулкадырова.— СПб.: Изд-во Сова, 2004.— 928 с.
10. Бессмельцев С. С., Абдулкадыров К. М., Множественная миелома.— СПб.: издательство «Диалект», 2004.— 448 с.
11. Durie B. G., Salmon S. E. Aclinicalstagingsystemformultiplemyeloma.Correlationofmeasuredm yelomacellmasswithpresentingclinicalfeatures, responsetotreatment, and survival / B. G. Durie, S. E. Salmon // Cancer.— 1975.— Vol. 36.— P. 842-854.
12. Гематология/ Под. ред. О. А. Руковицина.— СПб.: ООО «Д.П.», 2007.— 912 с.
13. International Staging System for Multiple Myeloma / P.R Greipp., S. M. Jesus, G. M. Durie, et al. // J ClinOncol.— 2005.— Vol. 23, N 15.— P. 3412-3420.
14. Kyle R. A. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma /R.A. Kyle, S. V. Rajkumar// Leukemia.— 2009.— Vol. 23, N 1.— P. 3-9.
15. Kumar L. Recent advances in the management of multiple myeloma / L. Kumar, R. Verma, V. R. Radhakrishnan // The national medical journal of india.— 2010.— Vol. 23, N 4.— P. 210-218.
16. Моисеев С. И. Современные принципы диагностики и лечения множественной миеломы: пособие / С. И. Моисеев, Г. Н. Салогуб, Н. В. Степанова.— СПб.: ГМУ, 2006.— 39 с.
17. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / Под ред. М. А. Волковой.— М.: Медицина, 2001.— 576 с.
18. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders / A. Dispenzieri, R. Kyle, G. Merlini, et al. // Leukemia.— 2009.— Vol. 23.— P. 215-224.
19. Consensus recommendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3 / M. Dimopoulos, R. Kyle, J. P. Fermand, et al. // Blood.— 2011.— Vol. 117.— P. 4701-4705.
20. Long-term prognostic significance of response in multiple myeloma after stem cell transplantation / J. Martinez-Lopez, J. Blade, M. V. Mateos, et al. // Blood.— 2011.— Vol. 118, N 3.— P. 529-534.
21. Complete response correlates with long-term progression-free and overall survival in elderly myeloma treated with novel agents: analysis of 1175 patients / F. Gay, A. Larocca, P. Wijermans, et al. // Blood.— 2011.— Vol. 117.— P. 3025-3031.
22. Report of the European Myeloma Network on multiparametric flow cytometry in multiple myeloma and related disorders / A. C. Rawstron, A. Orfao, M. Beksac, et al. // Haematologica.— 2008.— Vol. 93.— P. 431-438.
23. International myeloma working group consensus statement and guidelines regarding the current role of imaging techniques in the diagnosis and monitoring of multiple Myeloma / M. Dimopoulos, E. Terpos, R. L. Comenzo, et al. // Leukemia.— 2009.— Vol. 23.— P. 1545-1556.
24. Jesus F. S., B. Paiva, N. C. Gutierrez. New Tools for Diagnosis and Monitoring of Multiple Myeloma // ASCO Ed book.— 2013.— P. 313-318.
25. Conventional diagnostics in multiple myeloma / J. F. San Miguel, N. C. Gutierrez, G. Mateo, et al. // Eur J Cancer.— 2006.— Vol. 42.— P. 1510-1519.
26. New criteria to identify risk of progression in monoclonal gammopathy of uncertain significance and smoldering multiple myeloma based on multiparameter flow cytometry analysis of bone marrow plasma cells / E. Perez-Persona, M. B. Vidriales, G. Mateo, et al. // Blood.— 2007.— Vol. 110.— P. 2586-2592.
27. Stewart A. K. How I treat multiple myeloma in younger patients / A. K. Stewart, P. G. Richardson, J. F. San-Miguel // Blood.— 2009.— Vol. 114.— P. 5436-5443.
28. Improved survival in multiple myeloma and the impact ofnovel therapies / S. K. Kumar, S. V. Rajkumar, A. Dispenzieri, et al. // Blood.— 2008.— Vol. 111.— P. 2516-2520.
29. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: Report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1 / S. V. Rajkumar, J. L. Harousseau, B. Durie, et al. // Blood.— 2011.— Vol. 117.— P. 4691-4695.
30. High-risk cytogenetics and persistent minimal residual disease by multiparameter flow cytometry predict unsustained complete response after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma / B. Paiva, N. C. Gutierrez, L. Rosinol, et al. // Blood.— 2012.— Vol. 119.— P. 687-691.
31. Minimal residual disease (MRD) assessment using multiparameter flow cytometry (MFC) predicts outcome in both intensively and non-intensively treated patients: Results from the MRC Myeloma IX trial / A. Rawstron, R. de Tute, A. Child, et al. // Haematologica.— 2011.— P. 96.
32. Comparison of Immunofixation, Serum Free Light Chain, and Immunophenotyping for Response Evaluation and Prognostication in Multiple Myeloma / B. Paiva, J. Martinez-Lopez, M. Vidriales, et al. // J ClinOncol.— 2011.— Vol. 29.— P. 1627-33.
33. Major Tumor Shrinking and Persistent Molecular Remissions After Consolidation With Bortezomib, Thalidomide, and Dexamethasone in Patients With Autografted Myeloma/ M. Ladetto, G. Pagliano, S. Ferrero, et al. // J ClinOncol.— 2010.— Vol. 28.— P. 2077-2084.
34. Minimal residual disease monitoring in multiple myeloma: a comparison between allelicspecific oligonucleotide real-time quantitative polymerase chain reaction and flow cytometry / M. E. Sarasquete, R. Garc'ia-Sanz, D. Gonza'lez, et al. // Haematologica.— 2005.— Vol. 90.— P. 1365-1372.
35. Molecular remission after allogeneic or autologous transplantation of hematopoietic stem cells for multiple myeloma / G. Martinelli, C. Terragna, E. Zamagni, et al. // J Clin Oncol.— 2001.— Vol. 18.— P. 2273-2281.
36. Collins C. D. Multiple myeloma // Cancer Imaging.— 2004.— Vol. 4.— P. 47-53.
37. Evaluation of serial bone X-ray examination in multiple myeloma / A. Wahlin, J. Holm, G. Osterman, et al. // Acta Med Scand.— 1982.— Vol. 212.— P. 385-387.
38. Collins CD. Problems monitoring response in multiple myeloma // Cancer Imaging.— 2005.— Vol. 5.— P. 119-126.
39. Role of MRI for the diagnosis and prognosis of multiple myeloma / A. Baur-Melnyk, S. Buhmann, H. R. Durr, et al. // Eur J Radiol.— 2005.— Vol. 55.— P. 56-63.
40. Multidetector CT of the spine in multiple myeloma: comparison with MR imaging and radiography /
A. H. Mahnken, J. E. Wildberger, G. Gehbauer, et al. // AJR Am J Roentgenol.— 2002.— Vol. 178.— P. 1429-1436.
41. Incidence, presenting features and outcome of extramedullary disease in multiple myeloma: A longitudinal study on 1003 consecutive patients / M. Varettoni, A. Corso, G. Pica, et al. // Ann Oncol.— 2010.— Vol. 21.— P. 325-330.
42. Prognostic significance of magnetic resonance imaging in patients with asymptomatic multiple myeloma / L.A. Moulopoulos, M.A. Dimopoulos, T. L. Smith, et al. // J ClinOncol.— 1995.— Vol. 13.— P. 251-256.
43. Multiple myeloma: spinal MR imaging in patients with untreated newly diagnosed disease / L. A. Moulopoulos, D. G. Varma, M.A. Dimopoulos et al. // Radiology.— 1992.— Vol. 185.— P. 833-840.
44. Zamagni E., Cavo M. The role of imaging techniques in the management of multiple myeloma // British Journal of Haematology.— 2012.— Vol. 159.— P. 499-513.
45. Role of Magnetic Resonance Imaging in the Management of Patients With Multiple Myeloma: A Consensus Statement / M. A. Dimopoulos, J. Hillengass, S. Usmani, et al. // J Clin Oncol.— 2015. doi:10.1200/JCO.2014.57.9961
46. Leeds NE, Libshitz HI. Multiple myeloma: MR patterns of response to treatment // L. A. Moulopoulos, M. A. Dimopoulos, R. Alexanian, et al. // Radiology.— 1994.— Vol. 193.— P. 441-446.
47. Prognostic significance of focal lesions in whole-body magnetic resonance imaging in patients with asymptomatic multiple myeloma / J. Hillengass, K. Fechtner, M.A. Weber, et al. // J ClinOncol.— 2010.— Vol. 28.— P. 1606-1610.
48. Efficacy of multidetector row computed tomography of the spine in patients with multiple myeloma: comparison with magnetic resonance imaging and fluorodeoxyglucose positron emission tomography / J. Hur, C. S. Yoon, Y. H. Ryu, et al. // J Comput Assist Tomogr.— 2007.— Vol. 31.— P. 342-347.
49. The benefit of using whole-body, low-dose, nonenhanced, multidetector computed tomography for follow-up and therapy response monitoring in patients with multiple myeloma / M. Horger, L. Kanz,
B. Denecke, et al. // Cancer.— 2007.— Vol. 109.— P. 1617-1626.
50. Whole-body low-dose multidetector row-CT in the diagnosis of multiple myeloma: an alternative to conventional radiography / M. Horger, C. D. Claussen, U. Bross-Bach, et al. // Eur J Radiol.— 2005.— Vol. 54.— P. 289-297.
51. The role of positron emission tomography-computed tomography and magnetic resonance imaging in diagnosis and follow up of multiple myeloma / J. Caers, N. Withofs, J. Hillengass, et al. // Haematologica.— 2014.— Vol. 99, N 4.— P. 629-637.
52. (18) F-FDG PET/CT: a review of diagnostic and prognostic features in multiple myeloma and related disorders / F. Dammacco, G. Rubini, C. Ferrari, et al. // Clin Exp Med.— 2015.— Vol. 15, N 1.— P. 1-18.
53. 18FDG-PET/CT for prognostic stratification of patients with multiple myeloma relapse after stem cell transplantation / C. Lapa, K. Lückerath, U. Malzahn, et al. // Oncotarget.— 2014.— Vol. 5, N 17.— P. 7382-7391.
