CC BY
291
ОБЗОРЫ
УДК 577.151.6:612.017
РОЛЬ Р38 МАРК В РАЗВИТИИ ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ
И.А.Соловьева, ИВ.Демко, Е.А.Собко, А.Ю.Крапошина, С.В.Чубарова, А.Б.Салмина
Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф.Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения РФ, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1
РЕЗЮМЕ
За последнее десятилетие были сделаны значительные успехи в понимании молекулярных событий, лежащих в основе клеточных реакций на внеклеточные сигналы. Изучение механизмов передачи сигнала и регуляции генов, участвующих в иммунных реакциях, создает возможности для открытия новых терапевтических соединений, полезных при лечении воспалительных заболеваний. В обзоре литературы представлены механизмы сигнальной трансдукции с участием каскада реакций фосфорилирования, привлекающие особое внимание исследователей в контексте идентификации мо-лекул-мишеней для действия фармакологических препаратов, влияющих на развитие типовых патологических процессов (воспаление, ишемия/гипоксия, опухолевый рост). Значительный интерес представляет сигнальный путь митоген-активируе-мых мротеммк'ммаз, который играет важную роль во многих аспектах иммунных воспалительных реакций.
Ключевые слова: молекулярные механизмы сигнальной трансдукции, митоген-активируемые протеинки-назы (МАРК), р38 МАРК, иммунные воспалительные реакции.
SUMMARY
THE ROLE OF P38 МАРК IN THE DEVELOPMENT OF IMMUNE INFLAMMATION
I.A.Solov'eva, LV.Demko, E.A.Sobko,
A.Yu.Kraposhina, S.V.Chubarova, A.B.Salmina
Krasnoyarsk State Medical University, 1 Partizana Zheleznvaka Str., Krasnoyarsk,
660022, Russian Federation
Over the last decade significant progress has been made in the understanding of the molecular events constituting cellular responses to extracellular signals. The study of transmission mechanisms of signal and regulation of genes involved in immune responses gives an opportunity to discover new therapeutic compounds useful in the treatment of inflammatory diseases. In the
literature review there are mechanisms of signal transduction pathway involving phosphorylation which attracts a special attention of researchers in the field of target molecules identification for pharmacological actions of drugs affecting the development of typical pathological processes (inflammation, ischemia/hypoxia, tumor growth). Of considerable interest is the signaling pathway of mitogen-activated protein kinase which plays an important role in many aspects of immune inflammatory responses.
Key words: molecular mechanisms of signal transduction, mitogen-activated protein kinase (МАРК), p38 МАРК, immune inflammatory responses.
MAP-киназы являются эволюционно консервативным семейством ферментов, которые образует высоко интегрированную сеть, необходимую для достижения специализированных клеточных функций, контролирующих пролиферацию, дифференцировку и гибель клеток [31].
Установлено, что MAP-киназы активируются в ответ на разнообразные стимулы, включая цитокины, факторы роста и матричные белки, которые связываются с различными рецепторами с аутотиро зинки -назной активностью и сопряженными с тирозинкиназами, G-белок-сопряженными рецепторами. Сигналы, полученные от этих рецепторов, инициируют каскад сигнальных событий, которые ведут к активации одной или нескольких МАР киназ.
МАР киназы - серин/треониновые киназы, разделенные на четыре подсемейства:
1. внеклеточные регулируемые киназы, две изоформы - ERK 1 и 2 (Exracellular signal regulated kinase);
2. c-Jun NH2-концевая киназа, которая также называется стресс-активируемой протеинкиназой SAPK (с-Jun N-tenninal kinase/Stress activated protein kinase), три изоформы - JNK 1, 2 и 3;
3. p38 (четыре изоформы - a, (3, у, 5);
4. ERK 5 [8].
Митогенные и пролиферативные стимулы активируют внеклеточные регулируемые киназы (ERKs), тогда как JNKs и р38 MAPKs отвечают на внешнесре-довые факторы, такие как ультрафиолетовое излучение, гипертермия, осмотический шок и
воспалительные цитокины.
Киназа р38 впервые была идентифицирована в 1994 г. как фосфорилирующий фермент, активируемый в клетках в ответ на бактериальный липополисахарид (ЛПС) [44]. К настоящему времени известны четыре изоформы р38 MAP-киназы: p38-Alpha/XMpk2/CSBP, p38-Beta/p38-Beta22, рЗ8-Gamma/SAPK3/ERK6 и р38-Delta/SAPK4. Эти четьфе белка на 60-70% идентичны друг другу по аминокислотной последовательности, и все они активируются МКК6 (МАРК киназа-6). Другая МАРК-киназа, МККЗ (МАРК киназа-3) фосфорили-рует и активирует р38-а, р38-у и р38-5, но не р38-(3 [30]. Две изоформы (р38а, р38(3) экспрессируются в различных тканях [44], тогда как р38у - преимущественно в скелетной мышце, а р385 - в легких, почках, яичках, тканях поджелудочной железы и тонкой кишки.
В большинстве клеток, участвующих в воспалении, р38-а является основной активируемой изоформой. Установлено, что различные цитокины (IL-1, IL-2, IL-
7, IL-17, IL-18, TGF-(3 и TNF-a), патогены, в том числе ЛПС, стафилококковой пептидогликан, стафилококковый энтеротоксин В, ЕСНО-вирус 1 и вирус простого герпеса 1 [44], некоторые факторы роста (гранулоцит макрофагальный колониестимулирующий фактор, колониестимулирующий фактор-1, эритропоэтин), а также тепловой шок, изменения осмолярности, свободные радикалы и гипоксия способны индуцировать экспрессию р38 [19, 44]. Было показано, что р38 МАРК участвует в том числе в регуляции клеточного цикла
[7], развитии и дифференцировке клеток [48], гибели клеток [22].
В иммунной системе р38 МАРК сигнальный каскад вовлечен в регуляцию врожденного и адаптивного иммунитета, в частности, в активацию и дифференци-ровку Т-клеток [48].
Активация данной группы киназ необычна тем, что они требуют фосфорилирования как треонинового (Tlir), так и тирозинового (Туг) остатков и, следовательно, киназы должны обладать двойной специфичностью. р38, как и остальные МАР-киназы, активируется фосфорилированием киназы МАР-киназы - МКК/МАРКК (МАРК Kinase), которые имеют двойную специфичность и могут фосфорилировать как тирозиновые (Туг), так и треониновые (Tlir) остатки
[8]. МКК автофосфорилируются и активируются серин-треониновыми протеинкиназами МККК (МАРК Kinase Kinase). Серия из трёх протеинкиназ - МАРК и двух вышестоящих участников этого механизма сиг-
нальной трансдукции МАРК kinase (МАРКК) и МАРКК kinase (МАРККК) составляют МАРК каскад, который является консервативным у всех эукариот [4]. Известен еще один уровень в цепи передачи внутриклеточных сигналов, это малые ГТФазы (Ras, Rac, Rlio, Cdc42) и протеинкиназы, которые участвуют в регуляции активности МККК (МКККК/МАРКЮСК) [4]. ’
Недавно описан альтернативный путь активации р38 МАРК Т-лимфоцитов, в котором двойное фосфо-рилирование Thrl80 и Туг182 индуцируется не МКК, а самой р38 МАРК. Стимуляция TCR (Т cell receptor -Т-клеточный рецептор) индуцирует фосфорилирова-ние р38 МАРК по Туг323 через Zap70, что впоследствии приводит к аутофосфорилированию Thrl80 и Туг182 [50]. Высказано предположение, что в Т-лим-фоцитах классический путь, в котором белки, останавливающие рост и повреждающие ДНК (GADD45), активируют МЕКК4, запускается преимущественно стрессовыми сигналами, в то время как альтернативный путь может быть инициирован путем стимуляции TCR [49]. Однако фосфорилирование р38 МАРК при стимуляции TCR нарушается в СА0045(^-дсфицитных Т-лимфоцитах [34], что указывает на присутствие одновременно двух путей активации - классического и альтернативного, р38 МАРК в Т-клетках.
Показано, что МКК протеинкиназы высокоспецифичны в отношении своих МАРК субстратов. Так, р38 киназы активируются МККЗ/6 [4].
Инактивация р38 МАРК происходит путем дефос-форилирования либо Tlir 180, либо Туг182, и может быть опосредована тирозин-специфичными МАРК фосфатазами (TS-MKPS) - фосфотирозинфосфатаза SL (PTP-SL), серин/треонин-специфическими МКР фосфатазами (SS-MKPS) - протеинфосфатаза типа 2А (РР2А), тирозин- и треонин- двойными специфичными фосфатазами (DS-MKPS) - МАРК фосфатаза 1 (МКР1). Каскад МАРК может индуцировать транскрипцию гена фосфатазы, обеспечивая отрицательную обратную связь для активации МАРК [16]. Другой механизм инактивации р38 МАРК опосредован GADD45a который ингибирует активацию р38 МАРК по альтернативному пути в Т-клетках, но не в В-лимфоцитах [50]. Следовательно, GADD45 белки играют важную роль в регуляции активности р38 МАРК, вызывая ее стимуляцию или подавление.
Сводные данные по известным ингибиторам и активаторам р38 МАРК представлены в таблице 1.
Таблица 1
Ингибиторы и активаторы р38 МАРК
Ингибиторы р38 МАРК Активаторы р38МАРК
SB203580; SB681323; SB239063; SB220025; SB242235; LY294002; CNI-1493; PD98059; SCI0469; VX-702; VX-745; РР2С; MW01-3-183WH; MW01-2-069A5RM ASK 1/МАРККК5; МКК 3/4/6; DLK/MYK; РАК1/2/3; МЕКК4; Cdc42; ТАВ1; Racl
После активации МАР-киназы стимулируют актив- активация фактора, активирующего транскрипцию 2
ность других протеинкиназ и нескольких транскрип- (ATF2-activating transcription factor 2), миоцит-усили-
ционных регуляторных белков [8]. Для рЗ8 характерна вающего фактора (MEF2-myocyte enhancer factor).
транскрипта-3, активируемого повреждением ДНК (DDIT3-DNA-damage-inducible transcript 3), а также опухолевого супрессора р53 [56]. Эти факторы транскрипции регулируют экспрессию множества генов, участвующих в воспалительной реакции, клеточной пролиферации, кодирующих матриксные металлопро-теиназы [28].
Важным компонентом сигнальной трансдукции, опосредованной каскадом МАРК-зависимых реакций фосфорилирования, является транскрипционный фактор NF-кВ: с помощью ингибитора р38 (SB203580) было показано ослабление ОТкВ-зависимой транскрипции [12, 41].
При фосфорилировании транскрипционных факторов МАРК функционируют внутри ядра и фосфорили-руют белки, уже связанные с ДНК. Однако только часть активированных в цитоплазме МАРК трансло-цируется в ядро. Немалая часть МАРК остается в цитоплазме и других субклеточных компартментах. Известно, что МАРК могут регулировать экспрессию генов и на посттранскрипционном уровне, используя в качестве субстратов цитоплазматические белки [4].
В таблице 2 суммированы современные данные о молекулах, стимулирующих активность р38 МАРК-каскада, и молекулах, чья активность регулируется р38 МАРК-зависимыми механизмами.
Таблица 2
Участники р38 МАРК-сигнального каскада
Молекулы, регулируемые р38 МАРК-зависимыми механизмами Молекулы, стимулирующие активность р38 МАРК-каскада
• Провоспалительные цитокины (IL-1, IL-2,, IL-6, IL-1(3, IL-7, IL-17, IL-18, TGF-[3 и TNF-a) через различные рецепторы Toll. • Факторы роста (гранулоцит макрофагальный колониестимулирующий фактор, колониестимулирующий фактор-1, эритропоэтин). • Факторы окружающей среды (ультрафиолетовое излучение, гипертермия, изменения осмолярности, гипо-ксические состояния). • Провоспалительные цитокины (1Ь-1р, ТОТ-а, 1Ь-6, 1Ь-1,1Ь-2,1Ь-17). • Пролиферация и дифференцировка клеток иммунной системы (ОМ-С8р ЕРО, С8Р и СБ-40). • Факторы транскрипции (активатор фактора транскрипции-2, энхансер-связывающий белок р, сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции-4, ядерный фактор активированных Т-клеток. • УСАМ-1. • Ферменты (циклооксигеназа, ангиотензин II). • Протеинкиназы (МАРКАРК2, МАРКАРКЗ, МЫК1. РЯАК, М8К1/2).
Помимо экспрессии транскрипционных регуляторных белков, р38 МАРК участвует и в регуляции экспрессии провоспалительных цитокинов [24], что указывает на роль р38 МАРК в воспалении.
Например, ТЫР-а-индуцированная активация Е-се-лектина, экспрессируемого на поверхности эндотелиальных клеток, частично регулируется рЗ 8 МАРК [47]. Кроме того, р38 может регулировать Т№-а-индуциро-ванную экспрессию сосудистой молекулы клеточной адгезии 1 (УСАМ-1) в эндотелиальных клетках [45] и хемоаттрактантов, таких как Ы-формил-мстионил-лсй-цил-фенилаланин (йпИ"), фактор активации тромбоцитов (РАБ) и трансформирующего фактора роста [3 (ТвР-Р), которые в свою очередь могут индуцировать хемотаксис нейтрофилов [21]. Показано, что ЛПС-сти-муляция нейтрофилов в результате активации р38 приводит к клеточной адгезии и регулированию синтеза ТОТ-а [42]. При воспалительных заболеваниях кишечника регистрировалось увеличение содержания р38 в макрофагах и нейтрофилах собственной пластинки слизистой оболочки кишечника [25].
Однако роль р38 МАРК в развитии воспаления не так однозначна. Некоторые авторы сообщают о снижении продукции цитокинов при ингибировании р38 МАРК [24], другие - о повышении экспрессии цитокинов [59].
Исследования с использованием ингибитора р38 -8В203580, позволили предположить участие этой ки-
назы в активации фосфолипазы А2 [54], патогенезе ишемии [36], индукции NO-синтазы [13]. Наиболее выраженный эффект ингибирования р38 МАРК связан с изменением экспрессии цитокинов. Активация р38 МАРК - необходимое условие для экспрессии ряда цитокинов in vitro, например, для индукции IL-1 и TNF-а в моноцитах [33], IL-8 в полиморфно-ядерных клетках [37], IL-6 в L929 клетках саркомы [11]. J.J. Ва1-dassare et al. [9] сообщили об эффекте ингибитора р38 МАРК - SB203580 на ЛПС-зависимую индукцию IL-
1, но не на TNF-a, в макрофагах. Однако в SB203580-обработанных тучных клетках продукция TNF-a возрастает [59]. В двух экспериментальных моделях на мышах - пневмококковой пневмонии и туберкулеза, более высокие уровни TNF-a были обнаружены в го-могенатах легких или жидкости бронхоальвеолярного лаважа у 8В203580-обработанных мышей. В перитонеальных макрофагах, выделенных от МККЗ'' мышей, где активация р38 МАРК снижена, никакой разницы в уровнях TNF-a при стимуляции ЛПС не наблюдалось, хотя экспрессия IL-12 была значительно снижена [35]. Эти данные подчеркивают неоднозначность роли р38 МАРК в продукции цитокинов.
Известно, что изменение Thl/Th2 баланса считается решающим фактором в хронических воспалительных заболеваниях, таких как астма, ХОБЛ, ревматоидный артрит и др. Экспрессия IFN-y может быть индуцирована в CD4-T-клетках либо антиген-спе-
цифическим стимулированием, либо совместной стимуляцией IL-12 и IL-18.
Две различных группы ранее показали, что ингибирование р38 МАРК в Thl клетках, дифференцированных in vitro, снижает экспрессию IFN -у, индуцированную стимуляцией IL-12/IL-18, но не индуцированную антигенной стимуляцией [57]. Напротив, ингибирование р38 МАРК в Т-клетках селезенки уменьшает экспрессию IFN-y, индуцированную CD3 или CD3/CD28 стимуляцией [58]. Умеренное снижение экспрессии IFN-y происходит после ингибирования р38 МАРК в присутствии IL-12 [15], что может указывать на вовлеченность р38 МАРК в опосредованную IL-12 стимуляцию экспрессии IFN-y. Интересно, что стимуляция экспрессии IFN-y с помощью TCR и дополнительно стимулирующим рецептором CD26 (А6Н антиген) снижается в присутствии ингибитора р38 МАРК [32], что может свидетельствовать о том, что различные стимулирующие молекулы могут регулировать уровни IFN-y через р38 МАРК-сигналинг.
В CD4 Т-клетках человека ингибирование активности р38 МАРК SB203580 уменьшает экспрессию IL-4, IL-5 и IL-13 в ответ на CD3- и/или CD28 стимуляцию [15], что указывает на важную роль р38 МАРК в регуляции Tli2 цитокинов.
Ранние исследования показали, что р38 МАРК регулирует уровень экспрессии IL-10 в моноцитах [18]. Экспрессия IL-10 снижается в мышиных и человеческих Т-клетках с ингибированием р38 МАРК SB203580 или в клетках с доминантно-негативным мутантом р38 МАРК [15].
Так как IL-2 и IL-10 являются про- и противовоспалительными цитокинами, соответственно, было сделано предположение, что р38 МАРК может играть ключевую роль в поддержании баланса Т-лимфоцитов, определяя поляризацию иммунного ответа [43].
Недавним исследованием показано, что стимулированные IL-17 гладко мышечные клетки дыхательных путей человека способны экспрессировать IL-8. Экспрессия р38 МАРК активируется IL-17 в гладкомышечных клетках дыхательных путей человека, а использование SB203580, специфического ингибитора р38 МАРК, вызывает снижение IL-17-индуцированной экспрессии IL-8 [55]
В целом, р38 МАРК играет центральную роль в регуляции широкого спектра иммунологических реакций (рис. 1).
Активность р38 МАРК важна для управления многими аспектами физиологии клетки, и данные об ее роли в регуляции экспрессии генов постоянно пополняются. Например, у дрожжей Saccharomyces cerevisiae р38 МАРК играет ключевую роль в регуляции экспрессии осмостресс-индуцированных генов, необходимых для адаптации дрожжей к осмотическому шоку [47]. Чтобы пролить свет на роль р38 МАРК в транскрипционном регулировании генома в ответ на стресс, I.Fer-reiro [et al.] [17] исследовали геном, сравнивая действие TNF-a, анизомицина и хлорида натрия, которые способны активировать р38 МАРК, хоть и с различной силой. Все три активатора р38 МАРК вызывали повы-
шенную регуляцию специфического для каждого из них набора генов, при этом было небольшое количество генов, активированных одновременно ТОТ-а, ани-зомицином и хлоридом натрия. Гены, активированные этими тремя стимулами, вовлечены в регулирование различных биологических процессов. Однако главный ответ клетки, вызванный стимуляцией р38 8АРК - активация транскрипционных факторов [17]. Существенное количество положительно регулируемых генов, зависящих от р38 МАРК, основано на уменьшении их экспрессии в присутствии ингибитора р38 МАРК -8В203580 и в клетках р38ог'. Стоит отметить, что, когда в эксперименте была проанализирована временная зависимость р38 МАРК стимуляции, то более чем 90% генов, которые ответили на осмостресс, были МАРК р38-зависимыми, однако позже таких генов оказалось только 60%. Таким образом, путь МАРК представляется решающим в первоначальном ответе, тогда как другие сигнальные пути, вероятно, актуальны в более позднее время.
ТЫ ТЬ2
ИЛ 1211 ТСК СЭ28 ТС11 СБ28
ТИПФ-у
Стабилизация мРНК: Ил-2, ИЛ-3, ]ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10,
ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИЛ-113, ИЛ-12 ИЛ13
Рис. 1. Роль р38 МАРК в регуляции секреции про-и противовоспалительных цитокинов. ГВос1е11ег, Н^сЬике-Коорв (с модификациями).
Активно исследуется вопрос о том, как активность МАРК в состоянии специфично регулировать различные генные программы в зависимости от стимулов. Возможно, что окончательные результаты зависят от различных сигналов, сливающихся воедино. Не исключено, что дополнительные сигналы активации р38 МАРК необходимы для достижения пика транскрипционной регуляции.
В более ранней работе были использованы первичные эндотелиальные клетки, обработанные ТОТ-а в присутствии 8 В203 580 в течение 5 часов, чтобы определить Т№-а-индуцированные и р38 МАРК-зависи-мые гены. Авторы сообщили о 58 Т№-а-
индуцируемых генов, 12 из которых в различной степени зависели от р38 МАРК [52]. Ученые обнаружили, что только после 45 минут инкубации с ТОТ-а существует сильная зависимость генов от р38 МАРК. Эта разница соответствует вышеописанным результатам и показывает, что зависимость от МАРК уменьшается с течением времени.
Глюкокортикостероиды используются в лечении многих воспалительных заболеваний дыхательных путей, включая астму [1, 2, 3, 10]. Противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов опосредуются, по крайней мере, через два различных механизма.
Стимулы
Факторы роста, стресс
Г'.
Активаторы
УФ
V.
Про воспалительные цктокнны
Повреждение ДНК
TRAFs Ч—
Gadd45a
МАРЗК МЕКК1 VJLK2/3 ASK 1/2
— ■ / — V. 77
ТАКІ
МАРЖ
МКК6
мккз
МКК4
МАРК
[)38« p3Sp р38у р386
1 О
1 CNI-1493
РР2С
**
з
гг
5
.1
eEF2K
MNK1/2
Субстраты
Индукция экспрессии аитокииов С табилюашы .мРНК
Синтез ТНФ-а
SB203580
SB220025
SB242235
SB681323
SB239063
PD98059
LY294002
SCI0469
\"Х-702
VX-745
MW01-3-
183WH
MW01-2-
069A5RM
Рис. 2. Уровни фармакологической модуляции сигналов р38 МАРК. A.Porras, С.Guerrero (с модификациями).
Первый из них - связывание с глюкокортикоид-ными чувствительными элементами - glucocorticoid response elements (GREs) в промоторной области генов в качестве фактора активации транскрипции, второй - с помощью ингибиторов транскрипционных факторов, таких как NF-kB и АР-1 (активатор протеина-1) через белок-белко вые взаимодействия [38].
В то же время недавние исследования показали, что противовоспалительное действие глюкокортикоидов может включать МАРК-ассоциированные пути. Так, дексаметазон индуцирует экспрессию МКР-1, фосфа-тазы с двойной специфичностью, путем связывания с промотором сайта МКР-1, инактивирующий МАРК в различных типах клеток [27]. Действие МКР-1 на МАРК зависит от типа клеток. В этом контексте R.Furst et al. [20] показали, что в присутствии дексаметазона TNF-a-индуцированная экспрессия Е-селектина на эндотелиальных клетках человека ингибируется МКР-1, опосредуя супрессию р38 МАРК [27].
Как уже было сказано ранее, активация МАРК на
ТОТ-а может привести к ядерной транслокации и активации АР-1 и №-кВ [50]. После активации МАРК регулируют экспрессию генов как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровне. Недавнее исследование показало, что ТОТ-а увеличивает экспрессию СБ38 через активацию МАРК [51]. Это приводит к транскрипционной регуляции экспрессии СБ38 с участием р38 МАРК и ЫР-кВ и АР-1 и стабильности транскриптов с участием р38 МАРК.
СБ38 - трансмембранный гликопротеид II типа с различными функциями, включая ферментативный синтез и гидролиз циклической АДФ-рибозы (цАДФР) [5, 6, 23], взаимодействие с несубстратным лигандом СЭЗ1 (РЕСАМ-1) [14,26], а также участие в активации и пролиферации Т и во В-лимфоцитов [39].
Исследование В.ККа^ е1.а1. [29] доказало, что дексаметазон уменьшает экспрессию СБ38 через МКР-1, тем самым подавляя активность МАРК. Дефосфори-лирование р38 МАРК проявляется даже при низкой концентрации дексаметазона (1 нМ). Вполне вероятно.
что регуляция экспрессии С038 глюкокортикоидами при низких концентрациях зависит от факторов транскрипции и опосредовано зависит от р38 МАРК. Этот вывод основан на том, что ингибирование активации факторов транскрипции требует высокой концентрации дексаметазона. Неожиданной находкой данного исследования явилось, то, что клетки, трансфецирован-ные МКР-1 специфическими миРНК существенно не устраняют ингибирующий эффект дексаметазона на экспрессию С038 [29]. Эти результаты свидетельствуют о повышении экспрессии С038 в гладкомышечных клетках дыхательных путей с участием р38 МАРК.
1Ь-8/СХСЬ8 - важный хемоаттрактант нейтрофи-лов, содержание которого повышено в дыхательных путях курильщиков и у пациентов с ХОБЛ. КМогейо й а1. установили, что как в эпителиальных клетках дыхательных путей, так и в гладкомышечных клетках бронхов человека, водный экстракт сигаретного дыма и акролеин (составляющее табачного дыма) вызывают фосфорилирование р38 МАРК, сопровождающееся фосфорилированием МАРК-активированной киназы 2 (МК2) - известным субстратом р38 МАРК в гладкомышечных клетках бронхов человека. Кроме того, фармакологическое ингибирование р38 МАРК или МК2 ускоряет распад мРНК 1Ь-8 при стимуляции экстрактом сигаретного дыма или акролеином в легких, а также в альвеолярных макрофагах человека. С другой стороны, известно, что фармакологическое ингибирование Е11К1/2 при стимуляции экстрактом сигаретного дыма не затрагивает стабильности мРНК, тем самым можно предположить, что ингибирование происходит на уровне транскрипции. Таким образом, р38 МАРК/МК2-опосредованный сигнальный путь является важным посттранскрипционным механизмом, лежащим в основе активации мРНК 1Ь-8 под действием сигаретного дыма и акролеина [40].
Изучение молекулярных механизмов сигнальной трансдукции, опосредованной активностью р38 МАРК, определяет прогресс в разработке современных терапевтических стратегий, направленных на коррекцию иммунного воспаления (рис. 2).
ЛИТЕРАТУРА
1. Фармакотерапевтическая эффективность достижения контроля бронхиальной астмы у больных с Холодовой бронхиальной гиперреактивностью в контрастные сезоны года / В.П.Колосов [и др.] // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2010. Вып.37. С.25-27.
2. Роль полиморфизма гена р2-адренорецепторов в формировании холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных бронхиальной астмой / Д.Е.Наумов [и др.] //Бюл. эксперим. биол. и мед. 2012. Т. 154, №7. С.83-85.
3. Влияние функционального состояния надпочеч-
ников и бета-адренергической рецепции на реактивность дыхательных путей при
частично-контролируемой бронхиальной астме / А.Б.Пирогов [и др.] // Сибирский консилиум. 2007. №7. С. 128.
4. Потехина Е.С., Надеждина Е.С. Митоген-активи-
руемые протеиназные каскады и участие в них Ste20-подобных протеиназ // Успехи биол. химии. 2002. Т.42. С.235-256.
5. НАД+- конвертирующие ферменты в клетках нейрональной и глиальной природы: CD38 как новая молекула-мишень для нейропротекции / А.Б.Салмина [и др.] //Вестн. РАМН. 2012. №10. С.29-37.
6. Маркер эндотелиальной дисфункции СЭ38/АДФ-рибо зилцикла за при бронхиальной астме / Е.А.Собко [и др.] // Клин. мед. 2013. №2. С.34-38.
7. Ambrosino С., Nebreda A.R. Cell cycle regulation by p38 MAP kinases // Biol. Cell. 2001. №93. P.47-51.
8. Avruch J. MAP kinase pathways: the first twenty years // Biochim. Biophys. Acta. 2007. Vol. 1773, №8. P. 1150-1160.
9. Baldassare J.J., Bi Y.H., Bellone C.J. The role of p38 mitogen-activated protein kinase in IL-ip transcription // J. Immunol. 1999. Vol. 162, №9. P.5367-5373.
10. Barnes P. J. Corticosteroids: the drugs to beat // Eur. J. Pharmacol. 2006. Vol.533, №1-3. P.2-14.
11. The p3 8/RK mitogen-activated protein kinase pathway regulates interleukin-6 synthesis response to tumor necrosis factor / R.A.Beyaert [et al.] // J.EMBO. 1996. Vol.15, №8. P.1914-1923.
12. 4-mer hyaluronan oligosaccharides stimulate inflammation response in synovial fibroblasts in part via TAK-1 and in part via p38-MAPK / G.M.Campo [et al.] // Curr. Med. Chem. 2013. Vol.20, №9. P.1162-1172.
13. Chen C.C., Wang J.K. p38 but not p44/42 mitogen-activated protein kinase is required for nitric oxide synthase induction mediated by lipopolysaccharide in RAW
264.7 macrophages //Mol. Pharmacol. 1999. Vol.55, №3. P.481-488.
14. Human CD38 (ADP-ribosyl cyclase) is a counterreceptor of CD31, an Ig superfamily member / S.Deaglio [et al.] // J. Immunol. 1998. Vol.160, №1. P.395-402.
15. The p38 mitogen activated protein kinase regulates effector functions of primary human CD4 T cells / F.Do-deller [et al.] // Eur. J. Immunol. 2005. Vol.35, №12. P.3631-3642.
16. Farooq A., Zhou M.M. Structure and regulation of МАРК phosphatases // Cell. Signal. 2004. Vol. 16, №7. P.769-779.
17. Whole genome analysis of p38 SAPK-mediated gene expression upon stress / I.Ferreiro [et al.] // BMC Genomics. 2010. №11. P.144.
18. Regulation of monocyte IL-10 synthesis by endogenous IL-1 and TNF-a: role of the p38 and p42/44 mitogen-activated protein kinases / A.D.Foey [et al.] // J. Immunol. 1998. 160, №2. P.920-928.
19. Hemopoietic growth factors with the exception of interleukin-4 activate the p38 mitogen-activated protein kinase pathway / I.N.Foltz [et al.] // J. Biol. Chem. 1997. Vol.272, №6* P.3296-3301.
20. МАРК phosphatase-1 represents a novel anti-inflammatory target of glucocorticoids in the human endothelium / R.Furst [et al.] // FASEB J. 2007. Vol.21, №1. P.74-80.
21. The role ofp38 MAP kinase in TGF-betal-induced signal transduction in human neutrophils / M.Hannigan [et
al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. Vol.246, №1. P.55-58.
22. Harper S.J., LoGrasso P. Signalling for survival and death in neurones: the role of stress-activated kinases, JNK andp38 // Cell. Signal. 2001. Vol. 13, №5. P.299-310.
23. Formation and hydrolysis of cyclic ADP-ribose catalyzed by lymphocyte antigen CD38 / M.Howard [et al.] // Science.1993. Vol.262, №5136. P.1056-1059.
24. Murine p38-5 mitogen-activated protein kinase, a developmentally regulated protein kinase that is activated by stress and proinflammatory cytokines / M.C.Hu [et al.] //J. Biol. Chem. 1999. Vol.274, №11. P.7095-7102.
25. Hunter T. Signaling-2000 and beyond// Cell. 2000. Vol. 100, №1. P. 113-127.
26. Clinical relevance of the expression of the CD31 ligand for CD38 in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia / S.Ibrahim [et al.] // Cancer. 2003. Vol.97, №8. P. 1914-1919.
27. Corticosteroid inhibition of growth-related oncogene protein-alpha via mitogen-activated kinase phosphatase-1 in airway smooth muscle cells / R.Issa [et al.] // J. Immunol. 2007. Vol. 178, №11. P.7366-7375.
28. Johnson G.L., Nakamura K. The c-jun kinase/stress-activated pathway: regulation, function and role in human disease // Biochim. Biophys. Acta. 2007. Vol.1773, №8. P.1341-1348
29. Glucocorticoid regulation of CD38 expression in human airway smooth muscle cells: role of dual specificity phosphatase 1 /B.N.Kang [et al.] //Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2008. Vol.295, №1. P.L186-L193.
30. Kumar S., Boelun J., Lee J.C. p38 MAP kinases: key signalling molecules as therapeutic targets for inflammatory diseases //Nat. Rev. DrugDiscov. 2003. Vol.2, №9. P.717-726.
31. Kyriakis J.M., Avruch J. Mammalian mitogen-activated protein kinase signal transduction pathways activated by stress and inflammation // Physiol. Rev. 2001. Vol.81, №2. P.807-869.
32. Labuda T„ Sundstedt A., Dohlsten M. Selective induction of p38 mitogen-activated protein kinase activity following A6H co-stimulation in primary human CD4+ T cells // Int. Immunol. 2000. Vol. 12, №3. P253-261.
33. A protein kinase involved in the regulation of inflammatory cytokine biosynthesis / J.C.Lee [et al.] // Nature. 1994.’Vol.372, №6508. P.739-746.
34. Lu B., Ferrandino A.F., Flavell R.A. Gadd45|3 is important for perpetuating cognate and inflammatory signals in T cells // Nat. Immunol. 2004. Vol.5, №1. P.38-44.
35. Defective IL-12 production in mitogen-activated protein (MAP) kinase kinase 3 (Mkk3)-deficient mice /
H.T.Lu [et al.] //EMBO J. 1999. Vol. 18, №7. P. 1845-1857.
36. Mackay K., Mochly-Rosen D. An inhibitor of p38 mitogen-activated protein kinase protects neonatal cardiac myocytes from ischemia // J. Biol. Chem. 1999. Vol.274, №10. P.6272-6279.
37. Marie C., Roman-Roman S., Rawadi G. Involvement of mitogen-activated protein kinase pathways in interleukin-8 production by human monocytes and polymorphonuclear cells stimulated with lipopolysaccha-ride or Mycoplasmafennentans membrane lipoproteins //
Infect. Tininun 1999. Vol.67, №2. P.688-693.
38. McKay L.I., Cidlowski J.A. Cross-talk between nuclear factor-kappa В and the steroid hormone receptors: mechanisms of mutual antagonism // Mol. Endocrinol. 1998. Vol. 12, №1. P.45-56.
39. Mehta K., Shaliid U., Malavasi F. Human CD38, a cell-surface protein with multiple functions // FASEB J. 1996. Vol. 10, №12. P. 1408-1417.
40. Cigarette smoke and its component acrolein augment IL-8/CXCL8 mRNA stability via p38 MAPK/MK2 signaling in human pulmonary cells / N.Moretto [et al.] // Am J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2012. Vol.303, №10. P.L929-L938.
41. Minocycline blocks astluna-associated inflammation in part by interfering with the T cell receptor-nuclear factor KB-GATA-3-IL-4 axis without a prominent effect on poly (ADP-ribose) polymerase / A.S.Naura [et al.] // J. Biol. Chem. 2013 Vol.288, №3. P. 1458-1468.
42. Selective activation and functional significance of p38alpha mitogen-activated protein kinase in lipopolysac-charide-stimulated neutrophils / J.A.Nick [et al.] // J. Clin. Invest. 1999. Vol. 103, №6. P.851-858.
43. Regulation of the maintenance of peripheral T-cell anergy by TABl-mediated p38a activation / K.Ohkusu-Tsukada [et al.] // Mol. Cell. Biol. 2004. Vol.24, №16. P.6957-6966.
44. Ono K., Han J. The p38 signal transduction pathway: activation and function// Cell. Signal. 2000. Vol. 12, №L P. 1-13.
45. p38 mitogen activated protein kinase regulates endothelial VCAM-1 expression at the post-transcriptional level/A.Pietersma [et al.] //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. Vol.230, №1. P.44-48.
46. The transcriptional response of yeast to saline stress / F.Posas [et al.] // J. Biol. Chem. 2000. Vol.275, №23. P. 17249-17255.
47. Tumor necrosis factor alpha-induced E-selectin expression is activated by the nuclear factor-kappaB and c-JUN N-tenninal kinase/p38 mitogen-activated protein kinase pathways / M. A.Read [et al.] // J. Biol. Chem. 1997. Vol.272, №5. P.2753-2761.
48. Rincon M„ Flavell R.A., Davis R.A. The JNK and p3 8 MAP kinase signaling pathways in T cell-mediated immune responses // Free Radic. Biol. Med. 2000. Vol.28, №9. P. 1328-1337.
49. Rudd C.E. МАРК p38: alternative and nonstressful in T cells // Nat. Immunol. 2005. №6. P.368-370.
50. Alternative p38 activation pathway mediated by T cell receptor-proximal tyro-sine kinases / J.M. Salvador [et al.] //Nat. Immunol. 2005. Vol.6, №4. P.390-395.
51. TNF-a induced CD38 expression in human airway smooth muscle cells: role of MAP kinases and transcription factors NF-кВ and AP-1 /K.G.Tirumurugaan [et al.] //Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2007. Vol.292, №6. P.L1385-L1395.
52. Transcriptional profiling of IKK2/NF-kappa B- and p38 MAP kinase-dependent gene expression in TNF-alpha-stimulated primary human endothelial cells / D.Viemann [et al.] //Blood. 2004. Vol.103. №9. P.3365-3373.
53. Wajant H., Pfizenmaier K., Scheurich P. Tumor
necrosis factor signaling // Cell. Death. Differ. 2003. Vol. 10, №1. P.45-65.
54. Tumour necrosis factor-a-induced phosphorylation and activation of cytosolic phospholipase A2 are abrogated by an inhibitor of the p38 mitogen-activated protein kinase cascade in human neutrophils / W.H. Waterman [et al.] // Biochem. J. 1996. Vol.319(Pt.l). P. 17-20.
55. Interleukin-17-Induced Interleukin-8 Release in Human Airway Smooth Muscle Cells: Role for Mitogen-Activated Kinases and Nuclear Factor-icB / W. A. Wuyts [et al.] // J. Heart Lung Transplant. 2005. Vol.24, №7. P.875-881.
56. Yang S.H., Sharrocks A.D., Whitmarsh A.J. Transcriptional regulation by MAP kinase signaling cascades // Gene. 2003. Vol.320. P3-21.
57. Yu J.J., Tripp C.S., Russell J.H. Regulation and phenotype of an innate Thl cell: role of cytokines and the p38 kinase pathway // J. Immunol. 2003. Vol. 171, №11. P.6112-6118.
58. p38 mitogen-activated protein kinase mediates signal integration of TCR/CD28 costimulation in primary murine T cells / J.Zhang [et al.] // J. Immunol. 1999. Vol.162, №7. P.3819-3829.
59. Mitogen-activated protein (MAP) kinase regulates production of tumor necrosis factor-a and release of araclii-donic acid in mast cells: indications of communication between p38 and p42 MAP kinases / C.Zhang [et al.] // J. Biol. Chem. 1997. Vol.272, №20. P. 13397-13402.
REFERENCES
1. Kolosov V.P, Pirogov A.B., Semirech Yu.O., Ushakova E.V., Perelman J.M. Bulleten' ftziologii i pa-tologii dyhanivd 2010; 37:25-27.
2. Naumov D.E., Perelman J.M., Maksimov V.N., Kolosov V.P, Voevoda M.I., Zhou X.D., Li Q. Byulleten’ eksperimental’noy biologii i meditsiny 2012; 154(7):83-85.
3. Pirogov A.B., Perelman J.M., Semirech Yu.O., SaakyanK.S. Sibirskiv konsilium 2007; 7:128.
4. Potekhina E.S., Nadezhdina E.S. Uspekhi biologich-eskov khimii 2002; 42:235-256.
5. Salmina A.B., Inzhutova A.I., Morgun A.V., Okuneva O.S., Malinovskaya N.A., Lopatina O.L., Petrova M.M., Taranushenko T.E., Fursov A.A., Kuvacheva N.V. Vestnik Rossivskov akademii meditsinskikh nauk 2012; 10:29-37.
6. Sobko E.A., Kraposhina A.Yu., Demko I.V., Salmina A.B. Klinicheskaya meditsina 2013; 2:34-38.
7. Ambrosino C., Nebreda A.R. Cell cycle regulation by p38 MAP kinases Biol. Cell. 2001; 93:47-51.
8. Avruch J. MAP kinase pathways: the first twenty years. Biochim. Biophvs. Acta 2007; 1773(8): 1150-1160.
9. Baldassare J.J., Bi Y.H., Bellone C.J. The role of p38 mitogen-activated protein kinase in IL-1[3 transcription. J. Immunol. 1999; 162(9):5367-5373.
10. Barnes PJ. Corticosteroids: the drugs to beat. Eur. J. Pharmacol. 2006; 533(l-3):2—14.
11. Beyaert R., Cuenda A., Vanden Berghe W., Plai-sance S., Lee J.C., Haegeman G., Cohen P., Fiers W. The p38/RK mitogen-activated protein kinase pathway regu-
lates interleukin-6 synthesis response to tumor necrosis factor. EMBO J. 1996; 15(8): 1914-1923.
12. Campo G.M., Avenoso A., DAscola A., Prestipino V, ScuruchiM., Nastasi G., Calatroni A., Campo S. 4-mer hyaluronan oligosaccharides stimulate inflammation response in synovial fibroblasts in part via ТАК-1 and in part via p38-MAPK. Curr. Med. Chem. 2013; 20(9): 1162-1172.
13. Chen C.C., Wang J.K. p38 but not p44/42 mitogen-activated protein kinase is required for nitric oxide synthase induction mediated by lipopolysaccharide in RAW
264.7 macrophages. Mol. Pharmacol. 1999; 55(3):481-488.
14. Deaglio S., Morra M„ Mallone R., Ausiello C.M., Prager E., Garbarino G., Dianzani U., Stockinger H., Malavasi F. Human CD38 (ADP-ribosyl cyclase) is a counter-receptor of CD31, an Ig superfamily member. J. Immunol. 1998; 160(l):395-402.
15. DodellerF., Skapenko A., Kalden J.R., Lipsky P.E., Schulze-Koops H. The p38 mitogen activated protein kinase regulates effector functions of primary human CD4 T cells. Eur. J. Immunol. 2005; 35( 12):3631-3642.
16. Farooq A., Zhou M.M. Structure and regulation of МАРК phosphatases. Cell. Signal. 2004; 16(7):769-779.
17. Ferreira I., Joaquin M„ Islam A., Gomez-Lopez G., Barragan М., Lombardia L„ Dominguez O., Pisano D.G., Lopez-Bigas N.. Nebreda A.R., Posas F. Whole genome analysis of p38 SAPK-mediated gene expression upon stress. BMC Genomics 2010; 11:144.
18. Foey A.D., Parry S.L., Williams L.M., Feldmann M„ Foxwell B.M.J., BrennanF.M. Regulation of monocyte IL-10 synthesis by endogenous IL-1 and TNF-a: role of the p38 and p42/44 mitogen-activated protein kinases. J. Immunol. 1998; 160(2):920-928.
19. Foltz I.N., Lee J.C., Young PR., Schrader J.W. Hemopoietic growth factors with the exception of interleukin-4 activate the p38 mitogen-activated protein kinase pathway. J. Biol. Chem. 1997; 272(6):3296-3301.
20. Ftirst R., Schroeder T„ Eilken H.M., Bubik M.F., Kiemer A.K., Zahler S., Vollmar A.M. МАРК phosphatase-1 represents a novel anti-inflammatory target of glucocorticoids in the human endothelium. FASEB J. 2007; 21(l):74-80.
21. Hannigan M„ Zhan L., Ai Y., Huang C.K. The role of p38 MAP kinase in TGF-betal-induced signal transduction in human neutrophils. Biochem. Biophvs. Res. Com-mun. 1998; 246(l):55-58.
22. Harper S. J., LoGrasso P. Signalling for survival and death in neurones: the role of stress-activated kinases, JNK andp38. Cell. Signal. 2001; 13(5):299-310.
23. Howard M„ Grimaldi J.C., Bazan J.F., Lund F.E., Santos-Argumedo L„ Parkhouse R.M., Walseth T.F., Lee
H.C. Formation and hydrolysis of cyclic ADP-ribose catalyzed by lymphocyte antigen CD38. Science 1993; 262(5136): 1056-105’9.
24. Hu M.C., Wang Y.P, Mikhail A., Qiu W.R., Tan Т.Н. Murine p38-5 mitogen-activated protein kinase, a de-velopmentally regulated protein kinase that is activated by stress and proinflammatory cytokines. J. Biol. Chem. 1999; 274(11):7095-7102.
25. Hunter T. Signaling-2000 and beyond. Cell 2000;
100( 1): 113—127.
26. Ibrahim S., Jilani, I., O'Brien S., Rogers A., Man-shouri T„ Giles F., Faderl S., Thomas D., Kantaijian H., Keating M„ Albitar M. Clinical relevance of the expression of the CD 31 ligand for CD 38 in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2003. 97(8): 1914— 1919.
27. Issa R., Xie S., Khorasani N.. Sukkar M., Adcock
I.M., Lee K.Y., Chung K.F. Corticosteroid inhibition of growth-related oncogene protein-alpha via mitogen-activated kinase phosphatase-1 in airway smooth muscle cells. J. Immunol. 2007; 178(ll):7366-7375.
28. Johnson G.L., Nakamura K. The c-jun kinase/stress-activated pathway: regulation, function and role in human disease. Biochim. Biophvs. Acta 2007; 1773(8):1341—1348.
29. Kang B.N., Jude J.A., Panettieri R.A. Jr., Walseth T.F., KannanM.S. Glucocorticoid regulation of CD38 expression in human airway smooth muscle cells: role of dual specificity phosphatase 1. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2008; 295(1):L186-L193.
30. Kumar S., Boelun J., Lee J.C. p38 MAP kinases: key signalling molecules as therapeutic targets for inflammatory diseases. Nat. Rev. Drug Discov. 2003; 2(9):717-726.
31. Kyriakis J.M., Avruch J. Mammalian mitogen-activated protein kinase signal transduction pathways activated by stress and inflammation. Physiol. Rev. 2001; 81(2):807-869.
32. Labuda T„ Sundstedt A., Dohlsten M. Selective induction of p38 mitogen-activated protein kinase activity following A6H co-stimulation in primary human CD4+ T cells. Int. Immunol. 2000; 12(3):253-261.
33. Lee J.C., Laydon J.T., McDonnell PC., Gallagher T.F., Kumar S., Green D„ McNulty D., Blumenthal M.J., Heys J.R., Landvatter S.W., Strickler J.E., Mclaughlin M.M., Siemens I.R., Fisher S.M., Livi G.P, White J.R., Adams J.L., Young PR. A protein kinase involved in the regulation of inflammatory cytokine biosynthesis. Nature 1994; 372(6508):739-746.
34. Lu B„ Ferrandino A.F., Flavell R.A. Gadd45(3 is important for perpetuating cognate and inflammatory signals inT cells. Nat. Immunol. 2004; 5( 1 ):38—14.
35. Lu H.T., Yang D.D., Wysk M„ Gatti E., Mellman
I., Davis R.J., Flavell R.A. Defective IL-12 production in mitogen-activated protein (MAP) kinase kinase 3 (Mkk3)-deficient mice. EMBO J. 1999; 18(7):1845-1857.
36. Mackay K., Mochly-Rosen D. An inhibitor of p38 mitogen-activated protein kinase protects neonatal cardiac myocytes from ischemia. J. Biol. Chem. 1999; 274(10):6272-6279.
37. Marie C., Roman-Roman S., Rawadi G. Involvement of mitogen-activated protein kinase pathways in in-terleukin-8 production by human monocytes and polymorphonuclear cells stimulated with lipopolysaccha-ride orMycoplasmafennentans membrane lipoproteins. /«-feet. Immun. 1999; 67(2):688-693.
38. McKay L.I., Cidlowski J.A. Cross-talk between nuclear factor-kappa B and the steroid hormone receptors: mechanisms of mutual antagonism. Mol. Endocrinol. 1998;
12(l):45-56.
39. Mehta K., Shaliid U., Malavasi F. Human CD38, a cell-surface protein with multiple functions. FASEB J. 1996; 10(12):1408-1417.
40. Moretto N.. Bertolini S., Iadicicco C., Marchini G., Kaur M„ Volpi G., Patacchini R„ Singh D„ Facchinetti F. Cigarette smoke and its component acrolein augment IL-8/CXCL8 mRNA stability via p38 MAPK/MK2 signaling in human pulmonary cells. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2012; 303(’l0):L929-L938.
41. Naura A.S., Kim H., Ju J., Rodriguez PC., Jordan J., Catling A.D., RezkB.M., Abd Elmageed Z.Y., Pyakurel K., Tarhuni A.F., Abughazleh M.Q., Errami Y„ Zerfaoui M., Ochoa A.C., Boulares A.H. Minocycline blocks astluna-associated inflammation in part by interfering with the T cell receptor-nuclear factor KB-GATA-3-IL-4 axis without a prominent effect on poly(ADP-ribose) polymerase. J. Biol. Chem. 2013; 288(3): 1458-1468.
42. Nick J.A., Avdi N.J., Young S.K., Lelunan L.A., McDonald P.P., Frasch S.C., Billstrom M. A., Henson P.M., Johnson G.L., Worthen G.S. Selective activation and functional significance of p38alpha mitogen-activated protein kinase in lipopolysaccharide-stimulated neutrophils. J. Clin. Invest. 1999; 103(6):851-858.
43. Ohkusu-Tsukada K., Tominaga N.. Udono H„ Yui K. Regulation of the maintenance of peripheral T-cell an-ergy by TAB 1-mediated p38a activation. Mol. Cell. Biol. 2004; 24(16):6957-6966.
44. Ono K., Han J. The p38 signal transduction pathway: activation and function. Cell. Signal. 2000; 12(1): 1—
13.’
45. Pietersma A., Tilly B.C., Gaestel M., de Jong N.. Lee J.C., Koster J.F., Sluiter W. p38 mitogen activated protein kinase regulates endothelial VCAM-1 expression at the post-transcriptional level. Biochem. Biophvs. Res. Com-mun. 1997; 230(1 ):44 48.
46. Posas F„ Chambers .J.R., Heyman J.A., Hoeffler J.P, de Nadal E„ Arino J. The transcriptional response of yeast to saline stress. J. Biol. Chem. 2000; 275(23): 17249-17255.
47. Read M.A., Whitley M.Z., Gupta S., Pierce J.W., Best J., Davis R. J., Collins T. Tumor necrosis factor alpha-induced E-selectin expression is activated by the nuclear factor-kappaB and c-JUN N-tenninal kinase/p38 mitogen-activated protein kinase pathways. J. Biol. Chem. 1997; 272(5):2753-2761.
48. Rincon M„ Flavell R.A., Davis R.A. The JNK and p3 8 MAP kinase signaling pathways in T cell-mediated immune responses. Free Radic. Biol. Med. 2000; 28(9): 1328— 1337.
49. Rudd C.E. MAPK p38: alternative and nonstressful inT cells. Nat. Immunol. 2005; 6:368-370.
50. Salvador J.M., Mittelstadt PR., Belova G.I., For-nace A.J., Ashwell J.D. The autoimmune suppressor Gadd45a inhibits the T cell alternative p38 activation pathway. Nat. Immunol. 2005; 6(4):396-402.
51. Tirumurugaan K.G., Jude J.A., Kang B.N., Panettieri R.A., Walseth T.F., Kannan M.S. TNF-a induced CD38 expression in human airway smooth muscle cells: role of MAP kinases and transcription factors NF-kB and
AP-1. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2007; 292(6):L1385-L1395.
52. ViemannD., GoebelerM., Schmid S., KlimmekK., Sorg C., Ludwig S., Roth J. Transcriptional profiling of IKK2/NF-kappa B- and p38 MAP kinase-dependent gene expression in TNF-alpha-stimulated primary human endothelial cells. Blood2004; 103(9):3365-3373.
53. Wajant H., Pfizemnaier K., Scheurich P. Tumor necrosis factor signaling. Cell Death Differ. 2003; 10(l):45-65.
54. Watennan W.H., Molski T.F., Huang C.K., Adams J.L., Sha’afi R.I. Tumour necrosis factor-a-induced phosphorylation and activation of cytosolic phospholipase A2 are abrogated by an inhibitor of the p38 mitogen-activated protein kinase cascade in human neutrophils. Biochem. J. 1996; 319(Pt.l): 17-20.
55. Wuyts W.A., Vanaudenaerde B.M., Dupont L.J., Van Raemdonck D.E., Demedts M.G., Verleden G.M. In-terleukin-17-Induced Interleukin-8 Release in Human Airway Smooth Muscle Cells: Role for Mitogen-Activated
Kinases and Nuclear Factor-кВ. J. Heart Lung Transplant. 2005; 24(7):875-881.
56. Yang S.H., Sharrocks A.D., Wliitmarsh A.J. Transcriptional regulation by MAP kinase signaling cascades. Gene 2003; 320:3-21. ’
57. Yu J.J., Tripp C.S., Russell J.H. Regulation and phenotype of an innate Thl cell: role of cytokines and the p38 kinase pathway. J. Immunol. 2003; 171(11):6112—6118.
58. Zhang J., Salojin K.V., Gao J.X., Cameron M.J., Bergerot I., Delovitch T.L. p38 mitogen-activated protein kinase mediates signal integration of TCR/CD28 costimulation in primary murine T cells. J. Immunol. 1999; 162(7):3819-3829.
59. Zhang C., Baumgartner R.A., Yamada K., Beaven M.A. Mitogen-activated protein (MAP) kinase regulates production of tumor necrosis factor-а and release of araclii-donic acid in mast cells: indications of communication between p38 and p42 MAP kinases. J. Biol. Chem. 1997; 272(20): 13397-13402.
Поступила 01.07.2013
Контактная информация Ирина Анатольевна Соловьева, аспирант, ассистент кафедры внутренних болезней №2, Красноярский государственный медицинский университет, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.
E-mail: solovieva. irina(a\inbox. г и Correspondence should be addressed to Irina A. Solov’eva,
MD, Postgraduate student, Assistant of Department of Internal Medicine №2,
Krasnoyarsk State Medical University, 1 Partizana Zheleznvaka Str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation.
E-mail: solovieva. irina(a\inbox. ru
