CC BY
1УДК: 578.832.1:577.175.14. DOI: 10.29039/2224-6444-2024-14-3-23-29
РОЛЬ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА, ВЫЗЫВАЕМОГО
ВИРУСОМ ГРИППА СУБТИПА Н^
i i
Сатаева Т. П., Гуртовая А. К., Малыгина В. Ю., Аблязизов А. Р., Портная А. С., Вевель О. А., Озманян А. А.
Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии, Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С. И. Георгиевского федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского» (Медицинский институт им. С. И. Георгиевского ФгАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского»), 295051, бул. Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Сатаева Татьяна Павловна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии, Медицинский институт им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», е-mail: [email protected]
For correspondence: Tatiana P. Sataieva, MD, Professor, Head of the Department of Microbiology, virology and immunology, Order of the Red Banner of Labor Medical Institute named after S. I. Georgievsky V. I. Vernadsky Crimean Federal University (Medical Institute named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU), е-mail: tanzcool@ mail.ru
Information about authors:
Sataieva T. P., https://orcid.org/0000-0001-6451-7285 Malygina V. Yu., http://orcid.org/0000-0002-7681-6773 Gurtovaya A. K., http://orcid.org/0000-0001-8633-1166 Ablyazizov A. R., https://orcid.org/0009-0006-9132-313X Portnaya A. S., https://orcid.org/0009-0006-9611-445X Vevel O. A., https://orcid.org/0009-0008-7494-0683 Ozmanyan A. A., https://orcid.org/0009-0007-6785-1087
РЕЗЮМЕ
В связи с высокой опасностью развития пандемии гриппа необходимо выявлять новые особенности патогенеза и морфогенеза заболевания, вызванного вирусом гриппа А. В статье изучена роль провоспалительных цитокинов, таких как TNF-a и IL-6 в патогенезе инфекционного процесса, вызываемого вирусом гриппа субтипа H1N1. В эксперименте были задействованы лабораторные мыши-самцы, генетической линии BALB/c, с массой 16-18 г, (возраст 4-6 недель). Для моделирования вирусной инфекции использовали адаптированный штамм вируса гриппа A/WSN/1/33(H1N1). Динамику профиля цитокинов в легких зараженных животных оценивали на 1, 2, 3, 4, 5, 6 сутки протекания летальной гриппозной инфекции методом иммуногистохимического окрашивания образцов тканей. Морфофункциональный анализ свидетельствует о персистировании большого количества вируса уже с первых суток эксперимента, что проявлялось в виде выраженных структурных изменений в ткани легких (отечность и точечные кровоизлияния) и печени (дистрофия и зоны некроза) мышей, экспериментально зараженных вирусом гриппа A/WSN/1/33(H1N1). При анализе провоспалительного цитокинового профиля было установлено, что уже на первые сутки после заражения мышей в образцах тканей легких и печени отмечали поло-жительную реакцию с TNF-a, тогда как выраженную экспрессию IL-6 в образцах анализируемых органов отмечали к 3 суткам после заражения с последующим снижением. Структурные изменения в тканях легких и печени мышей, экспериментально зараженных вирусом гриппа A/WSN/1/33(H1N1), свидетельствуют об интенсивной репликации вируса на всех сроках наблюдения. Усиленная продукция провоспалительного цитокина TNF-a, как ответ на проникновение вируса, может приводить к повреждению клеток и нарушению кровообращения, с последующим развитием структурных изменений в органах мышей, выявленных при морфологических исследованиях. В тоже время нарастающий дефицит IL-6 препятствует выведению вируса H1N1 из организма.
Ключевые слова: вирус гриппа типа А (H1N1), цитокины, TNF-a, IL-6, легкие, печень, мыши.
THE ROLE OF PROINFLAMMATORY CYTOKINES IN THE PATHOGENESIS OF THE
INFECTIOUS PROCESS CAUSED BY THE INFLUENZA VIRUS SUBTYPE H1N1
i i
Sataieva T. P., Gurtovaya A. K., Malygina V. Yu., Ablyazizov A. R., Portnaya A. S., Vevel O. A., Ozmanyan A. A.
Medical Institute named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
Due to the high risk of an influenza pandemic it is necessary to identify new features of the pathogenesis and morphogenesis of the disease caused by the influenza A virus. The article examines the role of proinflammatory cytokines such as TNF-a and IL-6 in the pathogenesis of the infectious process caused by the H1N1 subtype influenza
virus. The experiment involved male laboratory mice of the BALB/c genetic line, weighing 16-18 g, (age 4-6 weeks). An adapted strain of influenza A/WSN/1/33 (H,N,) virus was used to simulate viral infection. The dynamics of the cytokine profile in the lungs of infected animals was evaluated by 1, 2, 3, 4, 5, 6 the day of the lethal influenza infection by im-munohistochemical staining of tissue samples. Morphofunctional analysis indicates the persistence of a large amount of the virus from the very first day of the experiment, which manifested itself in the form of pronounced structural changes in lung tissue (swelling and spot hemorrhages) and liver (dystrophy and necrosis zones) of mice experimentally infected with influenza A/WSN/1/33(H,N,) virus. When analyzing the proinflammatory cytokine profile, it was found that already on the first day after infection of mice, a positive reaction with TNF-a was noted in lung and liver tissue samples, whereas pronounced expression of IL-6 in samples of analyzed organs was noted by 3 days after infection, followed by a decrease. Structural changes in the lung and liver tissues of mice experimentally infected with influenza A/WSN/1/33(H,N,) virus indicate intensive replication of the virus at all follow-up periods. Increased production of the proinflammatory cytokine TNF-a, as a response to the penetration of the virus, can lead to cell damage and circulatory disorders, followed by the development of structural changes in the organs of mice identified during morphological studies. At the same time, the increasing deficiency of IL-6 prevents the elimination of the H,N, virus from the body.
Key words: influenza virus type A (H1N1), cytokines, TNF-a, IL-6, lungs, liver, mice.
Вирус гриппа является наиболее частым этиологическим звеном в развитии сезонной респираторной патологии человека и животных. Вирусы гриппа типа А из-за частых мутаций генома относят к одним из самых эпидемиологически значимых для человечества возбудителей инфекционных болезней, способных вызывать как легкое, самокупирующееся респираторное заболевание, так и тяжелое заболевание с высокой заболеваемостью и летальностью [1; 2].
Пандемии гриппа в двадцатом тысячелетии были вызваны вирусами, наиболее вероятно произошедшими от птичьих вирусов путем генетической реассортации между штаммами гриппа птиц и людей благодаря сегментированному геному во время пандемий 1957 и 1968 гг. или развившейся адаптацией птичьего штамма к человеку во время «испанки» 1918-1919 гг. [2].
Особый интерес представляет возбудитель гриппа субтипа Н^, поскольку можно провести некоторые параллели между данным вирусом и вирусом «испанки», явившимся причиной гибели до 40 миллионов людей во время пандемии 19181919 годов [3].
Тяжесть заболевания напрямую зависит от многих факторов, таких как репликация вируса и иммунный ответ хозяина [4]. Очевидно, что нарушение регуляции провоспалительного ци-токинового ответа в легких и высокие уровни провоспалительных цитокинов в крови преимущественно молодых инфицированных лиц были связаны с высокой заболеваемостью и летальностью, вызванной пандемическими вирусами Н^ 1918 или 2009 годов или зоонозными инфекциями вирусов гриппа А [5]. Такую интенсивную воспалительную реакцию часто называют цитокиновым штормом [6]. Цитокиновый шторм коррелирует с возникновением тяжелых клинических симптомов, включая альвеолярное кровотечение, острую пневмонию, обширный отек легких, острый респираторный дистресс-синдром и смерть [8, 7].
Кроме того, по сравнению с вирусом гриппа человека подтипа HjNj, вирусы H5N в 1997 году были более мощными индукторами провоспали-тельных цитокинов (например, TNF-a, IL-6) из первичных макрофагов человека in vitro [9]. Фактор некроза опухоли (TNF) и интерлейкин IL-6 являются провоспалительными цитокинами, которые играют важную роль в воспалении, инфекции и иммунном ответе. Нарушение регуляции цитокинов может играть значимую роль в патогенезе заболевания H1N1. Поскольку клетки респираторного эпителия являются основной клеткой-мишенью для репликации вирусов гриппа, целесообразно исследовать профиль индукции цитокинов вирусами H1N1 в этих клетках.
Респираторные инфекции, включая грипп, у людей часто сопровождаются гепатитом, который обычно протекает в легкой форме и не диа-гносцируется. Механизм такого рода поражения печени до конца не изучен. Печень является одним из сайтов репликации вируса гриппа и несомненно играет существенную роль в патогенезе вирусных, а также грибковых и бактериальных поражений. Благодаря синтезу фактора воспаления реактивного белка С, она играет основную функцию детоксикации организма от токсинов различного происхождения, вырабатываемых бактериями и пораженными вирусом клетками [10]. При этом в современной литературе печень, как орган-мишень для репликации вирус гриппа, практически не изучена.
Ведущие вирусологи не уверены, когда и где возникнет следующая пандемия гриппа, будет ли она вызвана H5N1, новым H1N1 или неродственным вирусом [11]. Несомненным является то, что пандемия гриппа в конечном итоге произойдет. В связи с постоянной угрозой появления высокопатогенного штамми и быстрого распространения вируса гриппа птиц или других животных в человеческой популяции необходимо подробное изучение механизмов патогенеза и морфогенеза этого сезонного инфекционного заболевания, ко-
торые происходят в организме животных и человека в результате воздействия вирусного агента.
Цель данного исследования - изучить морфо-логичесие изменения в органах-мишенях, а также выявить динамику основных провоспалитель-ных цитокинов в ходе инфекционного процесса, вызываемого вирусом гриппа A/WSN/1/33(H1N1) у мышей.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Экспериментальное исследование было выполнено на 36 мышах-самцы, генетической линии BALB/c (самцы), с массой 16-18 г и возрастом 4-6 недель. Животных содержали в стандартных условиях вивария ОТКЗ Медицинского института им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», согласно требованиям, утвержденными в «Правилах проведения работ с использованием экспериментальных животных». Протокол эксперимента №3 был одобрен на заседании «Комитета по этике» №3 от 21.03.2023 ФГАОУ ВО «Крымского федерального университета им. В. И. Вернадского».
Для моделирования вирусной инфекции использовали адаптированный штамм вируса гриппа A/WSN/1/33(H1N1) для заражения мышей исходный вариант которого получили из Института вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН (Москва, Россия) [12]. Мышей заражали дозой аллан-тоисной жидкости, содержащей 10 LD50 (50 мкл) вируса гриппа A/WSN/1/33(H1N1). Вирус вводили интраназально после легкой ингаляционной эфирной анестезии. В качестве отрицательного контроля в эксперименте использовали группу мышей, которая получала перорально изотонический раствор хлорида натрия. Мышей выводили из эксперимента путем дислокации шейных позвонков под эфирной анестезией через 1, 2, 3, 4, 5, 6 дней после заражения.
С целью определения динамики накопления вируса гриппа в легочной ткани и тканях печени животных проводили патоморфологическое и гистологическое исследование на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории ОТКЗ Медицинского института им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского». В качестве объекта морфологических исследований служили образцы тканей легких и печени экспериментальных животных. Фрагменты брали из правого (средняя и нижняя доли) легкого и левой латеральной доли печени. Фрагменты фиксировали в 10% растворе формалина, далее обезвоживали по стандартной методике и заключали в парафиновую заливочную смесь «HISTAMIX» (Россия). Парафиновые срезы толщиной 3-5 мкм резали на ротационном микротоме НМ 340Е («Carl Zeiss», Германия). Для выполнения опи-
сательного анализа морфологических изменений парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином, затем проводили морфометрическую оценку в программе Aperio Image Scope (Leica Biosystems, США). Измерения производили при увеличении 200 в 10 полях зрения на площади изображения 1 мм2.
Для анализа данных тяжести течения патологического процесса и активности провоспали-тельных цитокинов, использовали специфические моноклональные антитела к IL-6 и TNF-a (Dako). Для выявления соответствующих цитокинов проводили иммуногистохимическое (ИГХ) исследование. Пробоподготовка проводилась по стандартному протоколу. Для визуализации была применена система детекции EnVision FLEX (Dako Omnis).
Для определения интенсивности вирус-сти-мулированной продукции цитокинов, стимулирующих воспалительный ответ (IL-6, TNF-a) в тканях экспериментальной группы животных использовали полуколичественный метод оценки ИГХ. Для обозначения большого количества позитивных структур, наблюдаемых в полях зрения, использованили значение 3 (+++), для обозначения умеренного количества структур - 2 (++), мало - 1(+) и 0, в случае полного отсутствия структур в полях зрения.
Достоверность результатов исследований подтверждена статистическим анализом полученных количественных результатов, выполненным при помощи программы Microsoft Excel и специализированного программного обеспечения «Statistica 10» (StatSoft Inc., США). Результаты представляли в виде M±m. Различия между сравниваемыми количественными показателями считали достоверными при уровне значимости a=5% (р < 0,05).
Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта РНФ № 23-15-20015.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При макроскопическом исследовании легких выведенных из эксперимента мышей, инфицированных вирусом гриппа A/WSN/1/33(H1N1) на 4-5-е сутки эксперимента отмечали выраженную отечность легких и точечные кровоизлияния (признаки пневмонии). Увеличение печени как характерный признак деструктивных изменений при макроскопической оценке воздействия вируса на главный орган детоксикации наблюдалось начиная с 3-го дня заражения животных. Однако дистрофические изменения со стороны гепато-цитов, представленные дистрофией (рис. 1А) и зонами некроза (рис. 1В) при гистологическом исследовании были выявлены уже через сутки после заражения.
Рис. 1. Участки печени мышей экспериментальной группы, инфицированных вирусом гриппа А/ WSN/1/33(H1N1). А - дистрофические изменения гепатоцитов представлены переходом гидропической дистрофии в балонную, х400; В - центролобулярный некроз гепатоцитов, х400. Окрашивание гематоксилином и эозином.
Fig. 1. Sections of the liver of experimental group mice infected with influenza A/WSN/1/33(H1N1) virus. A -dystrophic changes in hepatocytes are represented by the transition of hydropic dystrophy to ballooning, x400; B - centrilobular necrosis of hepatocytes, x400. Hematoxylin and eosin staining.
При гистологическом исследовании образцов пораженных участков легких, зараженных гриппом животных, были выявлены очаги интерсти-циального и альвеолярного отека легких на фоне выраженных гемодинамических нарушений (рис. 2А). Под воздействием вируса чаще всего нарушается кровообращение, которое сопровождается повышением проницаемости стенок кровеносных сосудов, что приводит к умеренному отеку, сочетающимся с кровоизлияниями. Пораженные участки легкого характеризовались скоплениями интраальвеолярного экссудата, на фоне полнокровия сосудов микроциркуляторного русла с явлениями стаза и микротромбоза.
Респираторный эпителий бронхов характеризовался дегенеративными изменениями, отмечались явления гиперплазией и гипертрофией клеток (рис. 2В), что обусловлено тропностью вируса гриппа субтипа Н^ к эпителиальному слою клеток нижних дыхательных путей. Клеточный компонент воспалительной реакции был представлен многочисленными воспалительными инфильтратами. Отмечали явления прогрессирующего перибронхиального и периваскуляр-ного фиброза. Выявленные деструкции легочных структур, приводит к дисфункции органа и последующему развитию острого респираторного дистре сс-синдрома.
Рис. 2. Периферические участки срезов легких мышей на 3-й день гриппозной инфекции. Окраска гематоксилином и эозином. А - деструкция и явления серозно-геморрагического воспаления респираторных отделов легкого с очагами альвеолярного отека. х200; B - деструктивные изменения в виде гипертрофии и гиперплазии эпителия бронхов со скоплением значительного количества экссудата в
просвете, х400.
Fig. 2. Peripheral sections of lung sections of mice on the 3rd day of influenza infection. Hematoxylin and eosin staining. A - destruction and phenomena of serous-hemorrhagic inflammation of the respiratory parts of the lung with foci of alveolar edema. x200; B - destructive changes in the form of hypertrophy and hyperplasia of the bronchial epithelium with the accumulation of a signifcant amount of exudate in the lumen, x400.
В данном исследовании была также изучена роль основных провоспалительных цитокинов, задействованных в патогенезе инфекционного процесса, вызываемого вирусом гриппа субтипа таких как ТОТ-а и ^-6. Высокий уровень этих цитокинов в гистологических образцах ор-ганов-мишений отражает активность и тяжесть воспалительного процесса (цитокиновый шторм) и может иметь прогностическое значение.
Результаты исследования провоспалительных цитокинов в легких и печени мышей, инфицированных вирусом гриппа А/WSN/l/33(H1N1) отражены на рис. 3 и рис. 4 соответственно.
Результаты изучения динамики TNP-a в легких и нечени мышей, инфицированных H1N1
1 2 3 4 5
Срок после заражения, сутки
Рис. 3. Динамика уровней TNF-a в легких и печени мышей-самцов, инфицированных вирусом гриппа А^ШШЗ(НД). Fig. 3. Dynamics of TNF-a levels in the lungs and liver of male mice infected with influenza A/ ХУвт/ЗЗЩД) virus.
ное увеличение уровня данного цитокина в альве-лоцитах (рис. 5А), а в гепатоцитах повышенную экспрессию отмечали на 3-и сутки. Данная ИГХ картина характерна для острой фазы вирусного воспаления, что обусловлено активной репликацией вируса в клетках легких и печени мышей.
Повышенную экспрессию Ш-6 в образцах анализируемых органов отмечали к 3-м суткам после заражения (рис. 5В). Начиная с 3-х суток и в последующие 4-й и 5-й дни экспериментальной гриппозной инфекции альвеолярные макрофаги и макрофаги печени (клетки Купфера) демонстрировали положительное окрашивание, что свидетельствовало об увеличении экспрессии профиля исследуемых цитокинов в иммунокомпетентных клетках. При этом уже к 6-м суткам существенного увеличения исследуемого цитокина в тканях органов не наблюдалось, вероятно за счет гибели клеток.
Рис. 4. Динамика уровней IL-6 в легких и печени мышей, инфицированных вирусом гриппа А/ WSN/1/33(H1N1). Fig. 4. Dynamics of IL-6 levels in the lungs and liver of mice infected with influenza A/WSN/1/33(H1N1) virus.
Положительную реакцию с TNF-a. в образцах тканей, по-врежденных вирусом гриппа субтипа HjNj вируса A, тканей легких и печени отмечали в ранние сроки после заражения. Через 1 сутки после инфицирования мышей наблюдалось существен-
Рис. 5. Участки легких мышей экспериментальной группы, инфицированных вирусом гриппа А/ WSN/1/33(H1N1). Иммуногистохимическое исследование. А - экспрессия TNF-a в альвелоцитах, 1-е сутки после заражения, х400; В - Экспрессия IL-6 в альвелоцитах, 3-й день эксперимента, х400. Fig. 5. Sections of the lungs of experimental group mice infected with influenza A/WSN/1/33(H1N1) virus. Immunohistochemical study.A - expression
of TNF-a in alvelocytes, 1st day after infection, x400; B - IL-6 expression inalvelocytes, day 3 of the experiment, x400.
Известно, что IL-6 необходим для купирования гриппозной инфекции, защищая нейтрофилы от гибели, вызванной вирусом, в легких и способствуя нейтрофильно-опосредованному выведению вируса из организма. Снижение секреции IL-6 способствует персистенции вируса гриппа в легких, что приводит к выраженному повреждению легких и, в конечном счете, к смерти [13].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В патогенезе инфекции, спровоцированной высокопатогенным вирусом гриппа A/ WSN/1/33(H1N1) отмечаются структурные нарушения, обусловленные распространением дистрофических и некротических процессов в легких и печени мышей, инфицированных вирусом гриппа A/WSN/1/33(H1N1), повышая летальность опытных животных по сравнению с животными из контрольной группы.
Дистрофические и некротические изменения, нарушение системы кровообращения может быть спровоцировано активным размножением вируса и токсическими проявлениями со стороны клеточного иммунитета. Структурные изменения в тканях легких и печени мышей, экспериментально зараженных вирусом гриппа А/ WSN/1/33(H1N1), свидетельствуют об интенсивной репликации вируса на всех сроках наблюдения. Усиленная продукция провоспалительного цитокина TNF-a, как ответ на проникновение вируса, может приводить к повреждению клеток и нарушению кровообращения, с последующим развитием структурных изменений в органах мышей, выявленных при морфологических исследованиях. В тоже время нарастающий дефицит IL-6 препятствует выведению вируса H1N1 из организма очевидно в связи с низким количеством нейтрофилов, присутствующих в легких инфицированных мышей. Нарушение клиренса вируса, вызванное отсутствием сигналов IL-6, приводит к разрушению легких, подобному эмфиземе, и, в конечном счете, к смерти.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Liu Y., Chen Y., Yang Z., et al. Evolution and Antigenic Differentiation of Avian Influenza A(H7N9) Virus, China. Emerg Infect Dis. 2024;30(б):1218-1222. doi:10.3201/eid3006.230530.
2. Weekly national bulletin on influenza and ARVI for the 36th week of 2023. (04.09.2310.09.23). (electronic resource). URL: https:// www.influenza.spb.ru/system/epidemic_situation/ laboratory_diagnostics/. (Accessed 20.09.2023).
3. Velkers F. C., Manders T. T., Vemooij J. C., Stahl J., Slaterus R., Stegeman JA. Association of wild bird densities around poultry farms with the risk of highly pathogenic avian influenza virus subtype H5N8 outbreaks in the Netherlands, 2016. Transbound Emerg Dis. 2021;68(1):76-87.
4. European Food Safety Authority; European Centre for Disease Prevention and Control and European Union Reference Laboratory for Avian Influenza, Adlhoch C, et al. Avian influenza overview December 2020 - February 2021. EFSA J. 2021;19(3):e06497. doi:10.2903/j.efsa.2021.6497
5. Gross J., Volmer R., Bessiere P. High pathogenicity avian influenza virus emergence: Blame it on chickens or on humans raising chickens?. PLoS Pathog. 2024;20(10):e1012608. doi:10.1371/ journal.ppat.1012608
6. Xu D. W., Tate M. D. Taking AIM at Influenza: The Role of the AIM2 Inflammasome. Viruses. 2024;16(10):1535. doi:10.3390/v16101535
7. Karawita A. C., Tong M. Z. W., Short K. R. A delicate balancing act: immunity and immunopathology in human H7N9 influenza virus infections. Curr Opin Infect Dis. 2019;32(3):191-195. doi:10.1097/QC0.0000000000000538
8. Schulte-Michels J., Keksel C., Häberlein H., Franken S., Inflammopharmacology. 2019;27:339-47.
9. Short KR, Veeris R, Leijten LM, et al. Proinflammatory Cytokine Responses in Extra-Respiratory Tissues During Severe Influenza. J Infect Dis. 2017;216(7):829-833. doi:10.1093/infdis/jix281
10. de Wit E, Siegers JY, Cronin JM, et al. 1918 H1N1 Influenza Virus Replicates and Induces Proinflammatory Cytokine Responses in Extrarespiratory Tissues of Ferrets. J Infect Dis. 2018;217(8):1237-1246. doi:10.1093/infdis/jiy003
11. Han M., Gu J., Gao G. F., Liu W. J. China in action: national strategies to combat against emerging infectious diseases. Sci China Life Sci. 2017;60:1383-1385. doi:10.1007/s11427-017-9141-3.
12. Hong T. H., Lee H. S., Kim N. E., Lee K. J., Kim Y. K., An J. N., Kim J. H., Kim H. W., Park S. Recent Increases in Influenza-Related Hospitalizations, Critical Care Resource Use, and In-Hospital Mortality: A 10-Year Population-Based Study in South Korea. J Clin Med. 2022 Aug 21;11(16):4911. doi:10.3390/jcm11164911.
13. Coates B. M., Staricha K. L., Koch C. M., Cheng Y., Shumaker D. K., Budinger G. R. S., et al. Inflammatory Monocytes Drive Influenza A Virus-Mediated Lung Injury in Juvenile Mice. J Immunol. 2018;200:2391-404. doi:10.4049/ jimmunol.1701543.
REFERENCES
Liu Y., Chen Y., Yang Z., et al. Evolution and Antigenic Differentiation of Avian Influenza A(H7N9)
Virus, China. Emerg Infect Dis. 2024;30(6):1218-1222. doi:10.3201/eid3006.230530.
2. Weekly national bulletin on influenza and ARVI for the 36th week of 2023. (04.09.2310.09.23). (electronic resource). URL: https:// www.influenza.spb.ru/system/epidemic_situation/ laboratory_diagnostics/. (Accessed 20.09.2023).
3. Velkers F. C., Manders T. T., Vernooij J. C., Stahl J., Slaterus R., Stegeman JA. Association of wild bird densities around poultry farms with the risk of highly pathogenic avian influenza virus subtype H5N8 outbreaks in the Netherlands, 2016. Transbound Emerg Dis. 2021;68(1):76-87.
4. European Food Safety Authority; European Centre for Disease Prevention and Control and European Union Reference Laboratory for Avian Influenza, Adlhoch C, et al. Avian influenza overview December 2020 - February 2021. EFSA J. 2021;19(3):e06497. doi:10.2903/j.efsa.2021.6497
5. Gross J., Volmer R., Bessiere P. High pathogenicity avian influenza virus emergence: Blame it on chickens or on humans raising chickens?. PLoS Pathog. 2024;20(10):e1012608. doi:10.1371/ journal.ppat.1012608
6. Xu D. W., Tate M. D. Taking AIM at Influenza: The Role of the AIM2 Inflammasome. Viruses. 2024;16(10):1535. doi:10.3390/v16101535
7. Karawita A. C., Tong M. Z. W., Short K. R. A delicate balancing act: immunity and immunopathology in human H7N9 influenza virus
infections. Curr Opin Infect Dis. 2019;32(3):191-195. doi:10.1097/QCO.0000000000000538
8. Schulte-Michels J., Keksel C., Häberlein H., Franken S., Inflammopharmacology. 2019;27:339-47.
9. Short KR, Veeris R, Leijten LM, et al. Proinflammatory Cytokine Responses in Extra-Respiratory Tissues During Severe Influenza. J Infect Dis. 2017;216(7):829-833. doi:10.1093/infdis/jix281
10. de Wit E, Siegers JY, Cronin JM, et al. 1918 H1N1 Influenza Virus Replicates and Induces Proinflammatory Cytokine Responses in Extrarespiratory Tissues of Ferrets. J Infect Dis. 2018;217(8):1237-1246. doi:10.1093/infdis/jiy003
11. Han M., Gu J., Gao G. F., Liu W. J. China in action: national strategies to combat against emerging infectious diseases. Sci China Life Sci. 2017;60:1383-1385. doi:10.1007/s11427-017-9141-3.
12. Hong T. H., Lee H. S., Kim N. E., Lee K. J., Kim Y. K., An J. N., Kim J. H., Kim H. W., Park S. Recent Increases in Influenza-Related Hospitalizations, Critical Care Resource Use, and In-Hospital Mortality: A 10-Year Population-Based Study in South Korea. J Clin Med. 2022 Aug 21;11(16):4911. doi:10.3390/jcm11164911.
13. Coates B. M., Staricha K. L., Koch C. M., Cheng Y., Shumaker D. K., Budinger G. R. S., et al. Inflammatory Monocytes Drive Influenza A Virus-Mediated Lung Injury in Juvenile Mice. J Immunol. 2018;200:2391-404. doi:10.4049/ jimmunol.1701543.
