CC BY
0
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Роль полиморфных вариантов генов иитокинов в оценке тяжести течения
Баранова Н.И.1, Ащина Л.А.1, Болгова А.И.1, 2, Лесина О.А.1
1 Пензенский институт усовершенствования врачей - филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 440060, г. Пенза, Российская Федерация
2 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Пензенский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи», 440052, г. Пенза, Российская Федерация
Резюме
Пандемия COVID-19 стала причиной поиска новых подходов к изучению иммунопатогенеза заболевания с целью прогноза развития тяжелого течения и неблагоприятного исхода инфекции. Установлено, что с повышенным риском тяжелого течения COVID-19 тесно связаны генетические мутации факторов иммунной системы, поэтому усилия ученых всего мира направлены на изучение генетических предикторов течения инфекции, в частности генов воспалительных цитокинов.
Цель исследования - определить полиморфизмы генов IL-1ß (Т-31С), TNF-a (G-308A), IL-10 (G-1082A), IL-17(G-197A), IL-4 (С-589Т) у больных COVID-19 с различной степенью тяжести течения болезни.
Материал и методы. Обследованы 172 пациента с установленным диагнозом COVID-19 легкой (n=86), среднетяжелой (n=46), тяжелой и крайне тяжелой степени тяжести (n=40). Генетическим методом были изучены полиморфизмы генов цитокинов IL-1ß (Т-31С), TNF-a (G-308A),IL-10 (G-1082A),IL-17(G-197A),IL-4 (С-589Т) у больных COVID-19 в зависимости от тяжести течения заболевания.
Результаты и обсуждение. Проведенный анализ полиморфизмов генов цитокинов у больных COVID-19 показал, что и генотипы -197G/G и -197A/A гена IL-17, и генотип -1082А/А гена IL-10 могут быть значимыми предикторами развития тяжелого течения COVID-19.
Заключение. Выявление дефекта вариабельности генов цитокинов, участвующих в иммунопатогенезе COVID-19, имеет важное значение для прогнозирования риска развития тяжелого течения заболевания и разработки протоколов терапии.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция исследования, поиск литературы, написание текста - Баранова Н.И.; статистическая обработка -Ащина Л.А.; сбор и обработка материала - Болгова А.И.; редактирование - Лесина О.А.
Для цитирования: Баранова Н.И., Ащина Л.А., Болгова А.И., Лесина О.А. Роль полиморфных вариантов генов цитокинов в оценке тяжести течения COVID-19 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 4. С. 37-43. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-4-37-43 Статья поступила в редакцию 21.03.2024. Принята в печать 09.10.2024.
Ключевые слова:
COVID-19; полиморфизм генов; цитокины; течение заболевания
Role of cytokine gene polymorphic variants in the COVID-19 course-dependent pathway
Baranova N.I.1, Aschina L.A.1, 1 Penza Institute for Further Training of Physicians - Branch
Bolgova A.I.12, Lesina O.A.1 Campus of the Federal State Budgetary Educational Institution
of Further Professional Education "Russian Medical Academy of Continuous Professional Education", Ministry of Health of the Russian Federation, 440060, Penza, Russian Federation 2 Penza Regional Clinical Center for Specialized Medical Care, 440052, Penza, Russian Federation
Abstract
The COVID-19 pandemic was the reason for the search for new approaches to studying the immunopathogenesis of the disease in order to predict the development of a severe course and unfavorable outcome of the infection. It has been established that genetic mutations of immune system factors are closely related to the increased risk of severe course of COVID-19, so the efforts of scientists around the world are aimed at studying genetic predictors of the course of the infection, in particular genes of inflammatory cytokines.
The aim - to determine polymorphisms of IL-1P (T-31C), TNF-a (G-308A), IL-10 (G-1082A), IL-17(G-197A), IL-4 (C-589T) genes in COVID-19 patients with different severity of the disease course.
Material and methods. We examined 172 patients diagnosed with COVID-19 with mild (n=86), moderate (n=46), severe and extremely severe severity (n=40). Genetic method was used to study polymorphisms of cytokine genes IL-1p (T-31C), TNF-a (G-308A), IL-10 (G-1082A), IL-17(G-197A), IL-4 (C-589T) in COVID-19 patients depending on the severity of the disease course.
Results and discussion. The analysis of cytokine gene polymorphisms in COVID-19 patients showed that both -197G/G and -197A/A genotypes of IL-17 gene and -1082A/A genotype of IL-10 gene can be significant predictors of the development of severe course of COVID-19.
Conclusion. Identification of a defect in the variability of cytokine genes involved in the immunopathogenesis of COVID-19 is important for predicting the risk of severe disease progression and developing protocols for therapy of the disease.
Funding. The work was done without financial support.
Conflict of interest. The authors declare that there is no conflict of interest.
Contribution. Research concept, literature search, text writing - Baranova N.I.; statistical processing - Ashchina L.A.; collection and processing of material - Bolgova A.I., editing - Lesina O.A.
For citation: Baranova N.I., Aschina L.A., Bolgova A.I., Lesina O.A. Role of cytokine gene polymorphic variants in the COVID-19 course-dependent pathway. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (4): 37-43. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-4-37-43 (in Russian) Received 21.03.2024. Accepted 09.10.2024.
Keywords:
COVID-19; gene polymorphism; cytokines; course of disease
Пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2 с развитием тяжелого острого респираторного синдрома, затронула миллионы людей по всему миру, вызвав беспрецедентные усилия ученых по изучению биологических основ патофизиологии заболевания [1]. Установлен факт существенного различия в эффектах и реакциях со стороны иммунной системы после воздействия вируса SARS-CoV-2 на организм человека [2, 3]. Одним из факторов, оказывающих непосредственное влияние на степень тяжести и исходы COVID-19, является полиморфизм генов организма, особенно имеющий отношение к функционированию иммунной системы [4, 5]. Показано, что у тяжелых больных COVID-19 избыточная продукция провоспалительных цитокинов может приводить к эндоте-лиальной дисфункции, вызывающей повреждение жизненно важных органов, особенно легких [6, 7]. Кроме того, в угрожающих жизни случаях COVID-19 синдром высвобождения провоспалительных цитокинов может являться важным лабораторным маркером тяжести заболевания [8]. Однако использование генов воспалительных цитокинов для оценки тяжести течения COVID-19 остается на этапе накопления данных. Поэтому из имеющихся данных о роли генетических вариантов генов воспалительных цитокинов на частоту и тяжесть COVID-19 были отобраны для изучения наиболее значимые и малоизученные полиморфизмы [9,10].
Цель исследования - определить полиморфизмы генов (Т-31С), TNF-a 308А), К-10 1082А), К-17^-197А), К-4 (С-589Т) у больных COVID-19 с различной степенью тяжести течения болезни.
Материал и методы
В клиническое открытое рандомизированное исследование были включены 172 пациента (82 мужчины и 90 женщин) с COVID-19 в возрасте от 30 до 69 лет с тяжелой, крайне тяжелой, среднетяжелой и легкой степенью тяжести течения заболевания. Пациенты лечились в ГБУЗ «Пензенский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи». Средний возраст больных составил 45±14,0 года. Диагноз новой коронавирусной инфекции (COVID-19) был выставлен в соответствии с Временными методическими рекомендациями «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 13 от 14.10.2021, версия 14 от 27.12.2021 [11], на основании положительного результата лабораторного исследования мазка из носа и ротоглотки на наличие РНК SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Экстракцию нуклеиновых кислот проводили на процессоре магнитных частиц (Thermo Fisher Scientific, США). Амплификацию осуществляли наборами (Вектор-Бест, Россия). Учет результатов был выполнен на термоци-клере (Bio-Rad, США).
В соответствии с Временными методическими рекомендациями [11] больные COVID-19 были разделены на 3 группы в зависимости от степени тяжести заболевания: 1-ю группу (n=86) составили пациенты с легким течением заболевания и с минимальным поражением легких (КТ1); 2-ю группу (n=46) - пациенты с SpO2 <95%, частотой дыхания (ЧД) >22 и средней степенью тяжести течения с объемом поражения
легких, соответствующим КТ2; 3-ю группу (п=40) - пациенты с тяжелым и крайне тяжелым течением заболевания, с объемом поражения легких, соответствующим КТ3-4, с выраженными лабораторными изменениями, прогрессирующей клинической симптоматикой. Пациенты в группах были сопоставимы по полу.
Критерии включения: подтвержденный диагноз COVID-19, возраст от 30 до 69 лет, согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения: пациенты с инфекциями дыхательных путей, вызванными другими респираторными вирусами, беременные, пациенты с психическими, онкологическими заболеваниями.
Исследование полиморфизмов генов 11-1$ (Т-31С), TNF-a 308А), И-10 1082А), И-17^-197А), И-4 (С-589Т) у пациентов было выполнено в ПИУВ - филиале ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. Выделение ДНК проводили согласно инструкции к наборам «ДНК-технология», Россия. Анализ полиморфизмов генов 11-1$ (Т-31С), TNF-a (G-308A), 11-10 1082А), И-17^-197А), И-4 (С-589Т) проводили методом ПЦР в режиме реального времени (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия) с использованием реагентов ООО «ДНК-Синтез» (Россия). Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ПИУВ - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол № 20 от 15.12.2021).
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Statistica 12.0. Для оценки различия групп по качественному признаку использован критерий х2, а при необходимости - двусторонний критерий Фишера Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ). Различие групп считали статистически значимым при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Проведенные исследования полиморфизма генов 11-1$ (Т-31С), TNF-a 308А), И-10 1082А), И-17^-197А), И-4 (С-589Т) у больных COVID-19 выявили различную встречаемость их в зависимости от тяжести течения заболевания (табл. 1).
Изучение полиморфизма (С-589Т) гена 11-4 показало, что самым широко встречаемым полиморфизмом у больных COVID-19 был генотип 589С/С гена 11-4: 60,4% у больных в 1-й группе, 63,0% - во 2-й группе и 57,5% - в 3-й группе. По генотипам 589С/Т и 589Т/Т гена 11-4 достоверно значимых различий в изучаемых группах по частоте встречаемости получено не было (табл. 2).
При анализе гена И-10 полиморфизма G-1082A была выявлена частая встречаемость генотипа 1082G/A у больных COVID-19, сопоставимая по группам: 47,6; 65,2 и 52,5% соответственно в 1-3-й группах. Статистически значимые различия были получены в полиморфном варианте 1082А/А гена И-10: в 1-й группе больных COVID-19 он регистрировался в 2,3 раза чаще, чем во 2-й (40,7 и 17,4% соответственно; р=0,028; ОШ 1,027).
Исследование полиморфизма генов TNF-a ^308А) и К-1Р (Т-31С) по всем генотипам в изучаемых группах больных COVID-19 не показало достоверных различий.
Исследование полиморфизма гена И-17^-197А) показало различие в распределении генотипов в зависимости от тяжести заболевания: чаще всего в 1-й и 3-й группах пациентов выявлен генотип 197G/A (48,8 и 55,0% соответственно). Наиболее часто регистрируемым у больных
2-й группы был генотип 197G/G гена 11-17 (54,3%), который встречался достоверно чаще относительно, чем у пациентов
3-й группы (27,5%, р=0,045; ОШ=1,194). Однако в 3-й группе генотип 197А/А гена 11-17 выявляли достоверно чаще
Таблица 1. Распределение генотипов полиморфных вариантов генов ^-4, \L-10, IL-17A, ^-1$, TNF-aу больных COVID-19 в зависимости от степени тяжести заболевания
Группы больных COVID-19 в зависимости от тяжести течения болезни
Гены Генотипы 1-я (n=86) 2-я (n=46) 3-я (n=40)
абс. % абс. % абс. %
IL-4 (C-589T) СС 52 60,4 29 63,0 23 57,5
СТ 28 32,5 14 30,4 14 35,0
ТТ 6 7,1 3 6,5 3 7,5
IL-10 (G-1082A) GG 10 11,7 8 17,4 6 15,0
GA 41 47,6 30 65,2 21 52,5
АА 35 40,7* 8 17,4 13 32,5
IL-1ß (T-31C) ТТ 34 39,5 19 41,3 20 50,0
ТС 42 48,8 22 47,8 15 37,5
СС 10 11,6 5 10,9 5 12,5
TNF-a (G308A) GG 70 81,4 36 78,2 34 85,0
GA 14 16,2 8 17,3 6 15,0
АА 2 2,4 2 4,5 0 0,0
IL-17A GG 38 44,2 25 54,3 11 27,5*
(G-197A) GA 42 48,8 15 32,6 22 55,0
Примечание. * - статистически значимое различие показателей в группах больных COVID-19 (р<0,05).
(17,5%), чем у больных 1-й группы (7,0%, p=0,035; ОШ 0,652), и можно предположить, что генотипы 197G/G и 197А/А гена IL-17 можно рекомендовать в качестве возможных предикторов повышенного риска тяжелого течения COVID-19.
Феномен «цитокиновый шторм», наблюдающийся у пациентов с тяжелым течением COVID-19, представляет собой генерализованную системную воспалительную реакцию с выбросом иммунокомпетентными клетками огромного количества цитокинов [12, 13]. На основе результатов 4-летних исследований пандемии COVID-19 было установлено, что уровень воспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-10, IL-7, IL-2, гранулоцитарный колониестимулирующий
фактор (G-CSF), IFNy, индуцируемый белок (IP)-10, TNF-a, MCP-1, макрофагальный воспалительный белок (MIP)-1a, были повышены у больных COVID-19 [14]. До конца истинные причины развития «цитокинового шторма» не изучены. Вместе с тем установлено, что такие цитокины, как TNF-a, IL-1ß, IL-6, IL-1Ra, IL-7, IL-10, IP-10, могут указывать на разную степень тяжести течения COVID-19 [15]. Доказано, что концентрация TNF-a повышается одной из первых, далее повышаются уровни IL-6 и IFN-y [16]. Вместе с тем было показано, что вирус SARS-CoV-2 подавляет факторы, влияющие на рецептор TNF (TRAF), что ведет к снижению начального провоспалительного ответа через систему интер-феронов типа I (IFN), затрагивая также провоспалительные
Таблица 2. Сравнение генотипов полиморфных вариантов генов ^-4, 10, IL-17A, ^-1$, TNF-a у больных COVID-19 в зависимости от степени тяжести заболевания
Полиморфизмы Генотипы Группы больных COVID-19
1-я (n=86) и 2-я (n=46) 2-я (n=46) и 3-я (n=40) 1-я (n=86) и 3-я (n=40)
ОШ [ДИ 95%] различия при df=1, X2 (Р) ОШ [ДИ 95%] различия при df=1, X2 (Р) ОШ [ДИ 95%] различия при df=1, X2 (Р)
IL-4 (C-589T) СС 2,907 [1,489-4,325] 0,674 2,807 [1,499-4,925] 0,646 2,463 [2,389-4,975] 0,838
2,663 2,463 1,334 СТ 0,830 0,811 1,000 [2,489-5,325] [2,289-4,925] [0,672-2,995]
ТТ 1,265 [0,672-3,755] 1,000 1,338 [0,872-3,254] 1,000 1,265 [0,672-3,795] 1,000
IL-10 (G-1082A) 1,594 2,153 2,453 GG 0,567 0,769 0,773 [1,169-3,725] [2,189-4,325] [1,159-4,525]
GA 0,487 [0,159-1,480] 0,152 2,267 [0,567-9,492] 0,363 2,807 [1,589-4,825] 0,688
1,027 0,819 1,129 АА 0,028* 0,196 0,532 [0,374-2,830] [0,159-1,480] [1,279-3,815]
IL-1ß (T-31C) ТТ 1,169 [0,632-3,755] 1,000 0,673 [0,373-2,275] 0,500 1,519 [0,567-5,737) 0,316
1,265 1,669 1,459 ТС 1,000 0,367 0,310 [0,672-3,795] [0,567-6,737] [0,427-3,737]
СС 1,265 [0,672-3,795] 1,000 1,334 [0,672-2,995] 1,000 1,265 [0,672-3,755] 1,000
TNF-a (G308A) 1,238 2,127 2,253 GG 1,000 0,769 0,792 [0,772-3,254] [1,289-4,825] [1,179-4,625]
GA 1,334 [0,672-2,995] 1,000 1,169 [0,632-3,755] ] 1,000 2,253 [1,179-4,625] 0,792
2,667 0,623 АА 0,382 0,493 - -[0,467-8,492] [0,413-1,625]
IL-17A (G-197A) GG 0,498 [0,179-1,780] 0,204 1,194 [0,419-2,615] 0,045* 2,453 [1,159-4,525] 0,754
0,513 1,459 0,387 GA 0,420 0,305 0,111 [0,213-1,325] [0,427-3,737] [0,259-1,280]
АА 1,758 [0,478-3,039] 0,062 1,594 [1,169-3,725] 0,544 0,652 [0,436-1,756] 0,035*
Примечание. * - статистически значимое различие показателей в группах больных COVID-19 (р<0,05; р - критерий различий при df=l, х2).
цитокины IL-1, IL-6 и TNF-a [17]. Однако в данном исследовании при изучении полиморфизма гена TNF-a (G308A) у больных COVID-19 в изучаемых группах больных разной степени тяжести течения достоверных различий не выявлено.
Из ранее проведенных исследований известно, что генетический полиморфизм интерлейкина (IL) 1A (rs1946518) тесно связан у инфицированных SARS-CoV-2 пациентов с повышенным выделением коронавируса из носоглотки [18]. Вместе с тем было доказано, что однонуклеотидный полиморфизм (SNP) (rs315952) в гене антагониста рецептора IL-1 (IL-1 RN) увеличивает сывороточный уровень антагониста рецептора IL-1 (IL-1 RA), что блокирует действие IL-1 [19]. В данном исследовании при изучении полиморфизма IL-1^ (T-31C) у больных COVID-19 в изучаемых группах достоверно значимых различий не было выявлено, что указывает на отсутствие генетических различий изучаемого полиморфизма гена IL-1р.
Доказано, что концентрация иммуносупрессивного цитокина IL-10 наряду с MCP-3 и IL-1ra повышается в качестве компенсаторного механизма, которые статистически значимо коррелируют с тяжестью течения COVID-19 [20]. Однако непосредственное участие этих цитокинов в патогенезе «цитокинового шторма» при COVID-19 до сих пор выяснить не удалось. В ходе проведенных исследований было установлено, что IL-10, обладая выраженными противовоспалительными эффектами, может как ограничивать воспаление, так и поддерживать его. Так, было показано, что повышение уровня IL-10 у пожилых пациентов с COVID-19 было ассоциировано с прогрессированием заболевания [21] и отражало самозащиту организма во время «цитокинового шторма» [22]. В данном исследовании у больных COVID-19 в зависимости от тяжести течения заболевания при изучении полиморфизма гена IL-10 было установлено, что наиболее часто среди больных COVID-19 выявлен генотип 1082G/A, который оказался сопоставим по сравниваемым группам (47,6; 65,2 и 52,5% соответственно в группах). Статистически значимые различия были получены по генотипу 1082А/A гена IL-10: в 1-й группе больных COVID-19 он регистрировался в 2,3 раза чаще (40,7%) по сравнению со 2-й группой -17,4% (p=0,028; ОШ 1,027). Проведенные зарубежными
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
авторами исследования доказали, что высокий уровень IL-10 в сыворотке крови у пациентов с повышенным риском развития внебольничной пневмонии тяжелой степени тесно связан с SNP G1082A в гене IL-10, что с высокой долей вероятности может играть роль в патогенезе пневмонии, ассоциированной с SARS-CoV-2 [23]. Полученные данные по выявлению связи полиморфизма IL-10 (G-1082A) показали достоверную разницу в генотипе 1082А/A у больных со среднетяжелым течением заболевания, что согласуется с данными других исследователей, где была констатирована достоверная корреляция между частотой носительства полиморфизма генов IL-10 (819C), IL-12 (1188A), IL-10 (1082G), IL-10 (592С) и между 8 аллелями HLA-B и полиморфизмами в 3 генах цитокинов (IL-6, IL-10 и IL-12B) с показателями летальности (CFR) и суточной смертности (DDR), которые в основном ассоциировались с DDR [24].
В работе отечественных авторов при изучении распределения генотипов промоторного региона C589T гена IL-4 было выявлено носительство аллеля T, гетерозиготного варианта C/Tи гомозиготного генотипа T/Tгена IL-4 (C589T), что с большой долей вероятности увеличивало возможность развития гриппа A(H3N2) [25]. Однако в данном проведенном исследовании при изучении полиморфизма IL-4 (С-589Т) у больных COVID-19 в изучаемых группах достоверно значимых различий не было выявлено, что указывает на отсутствие генетических различий изучаемого полиморфизма гена IL-4.
Заключение
Таким образом, изучение полиморфных вариантов генов цитокинов показало, что возможными достоверно значимыми предикторами тяжести течения COVID-19 могут быть генотип 1082А/A гена IL-10, генотипы 197G/G и 197A/A гена IL-17. Анализ полиморфизма генов цитокинов IL-1р (Т-31С), TNFa (G-308A), IL-10 (G-1082A), IL-17(G-197A), IL-4 (С-589Т) у больных COVID-19 в зависимости от тяжести течения дает возможность оценить генетическую предрасположенность пациентов к повышенному риску развития тяжелого течения заболевания, что дополняет сведения в области иммуногенетики этой инфекции.
Баранова Надежда Ивановна (Nadezhda I. Baranova)* - доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник научно-образовательного центра ПИУВ - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Пенза, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-5930-846X
Ащина Людмила Андреевна (Lyudmila A. Aschina) - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник научно-образовательного центра ПИУВ - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Пенза, Российская Федерация E-mail: [email protected] http://orcid.org/0000-0002-4445-5619
* Автор для корреспонденции.
Болгова Александра Игоревна (Alexandra I. Bolgova) - аспирант кафедры инфекционных болезней ПИУВ - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, заведующий инфекционным отделением ГБУЗ «Пензенский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи», Пенза, Российская Федерация E-mail: [email protected]
Лесина Ольга Николаевна (Olga N. Lesina) - кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой инфекционных болезней ПИУВ - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Пенза, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-0434-1972
ЛИТЕРАТУРА
1. Хайтович А.Б., Ермачкова П.А. Особенности патогенеза COVID-19 (в помощь лектору) // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 2. С. 105-112. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2023-12-2-105-112
2. Ahmadian E., Khatibi S.M., Soofiyani S.R., Abediazar S., Shoja M., Ardalan M. et al. COVID-19 and kidney injury: pathophysiology and molecular mechanisms // Rev. Med. Virol. 2020. Vol. 31, N 3. P. e2176. DOI: https//doi.org/ 10.1002/ rmv.2176
3. Sakurai A., Sasaki T., Kato S., Hayashi M., Tsuzuki S.I., Ishihara T. et al. Natural history of asymptomatic SARS-CoV-2 infection // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383, N 3. P. 885-886. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMc2013020
4. Кантемирова Б.И., Василькова В.В. Полиморфизм генов у больных новой коронавирусной инфекцией // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 3. С. 130-137. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-3-130-137
5. Balzanelli M.G., Distratis P., Lazzaro R, Pham V.H., Tran T.C., Dipalma G. Analysis of gene single nucleotide polymorphisms in COVID-19 disease highlighting the susceptibility and the severity towards the infection // Diagnostics (Basel). 2022. Vol. 12, N 11. P. 2824. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics12112824
6. Lu Q., Zhu Z., Tan C., Zhou H. Changes of serum IL-10, IL-1P, IL-6, MCP-1, TNF-a, IP-10 and IL-4 in COVID-19 patients // Int. J. Clin. Pract. 2021. Vol. 75, N 9. Article ID 14462. DOI: https://doi.org/10.1111/ijcp.14462
7. Kirtipal N., Bharadwaj S. Interleukin 6 polymorphisms as an indicator of COVID-19 severity in humans // J. Biomol. Struct. Dyn. 2020. Vol. 39, N 12. P. 4563-4565. DOI: https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1776640
8. Йокота Ш., Куройва Е., Нишиока К. Новая коронавирусная болезнь (COVID-19) и «цитокиновый шторм». Перспективы эффективного лечения с точки зрения патофизиологии воспалительного процесса // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 4. С. 13-25. DOI: https://doi. org/10.33029/2305-3496-2020-9-4-13-25
9. Saleh A., Sultan A., Elashry M.A., Farag A., Mortada M.I., Ghannam M.A. et al. Association of TNF-a G-308 a promoter polymorphism with the course and outcome of COVID-19 patients // Immunol. Invest. 2022. Vol. 51, N 3. P. 546557. DOI: https://doi.org/10.1080/08820139.2020.1851709
10. El-Desoky M.M., Tharwat S., Mostafa N., Rehabilitation E., Abdelhafez M.S., El-Ashri A.H. et al. Association of interleukin-17F polymorphisms and predictors of mortality with COVID-19 risk // Int. J. Clin. Pract. 2022. Vol. 2022, N 1. Article ID 4761631. DOI: https://doi.org/10.1155/2022/4761631
11. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 13 от 14.10.2021, Версия 14 от 27.12.2021.
12. Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10 229. P. 1054-1062. DOI: https:// doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3
13. Huang C., Wang Y., Li X. Clinical features of patients Infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10 223. P. 497-506. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
14. Hirano T., Murakami M. COVID-19: a new virus, but a familiar receptor and cytokine release syndrome // Immunity. 2020. Vol. 52, N 5. P. 731-733. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.003
15. McGonagle D., Sharif K., O'Regan A., Bridgewood C. The role of cytokines including interleukin-6 in COVID-19 induced pneumonia and Macrophage Activation Syndrome like disease // Autoimmun. Rev. 2020. Vol. 19, N 6. Article ID 102537. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102537
16. Li W., Liu Q., Shi J., Xu X., Xu J. The role of TNF-a in the fate regulation and functional reprogramming of mesenchymal stem cells in an inflammatory microenvironment // Front. Immunol. 2023. Vol. 14. Article ID 10748 63. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.202 3.107486 3
17. Vabret N., Britton G.J., Gruber C., Hegde S., Kim J., Kuksin M. et al.; Sinai Immunology Review Project. Immunology of COVID-19: current state of the science // Immunity. 2020. Vol. 52, N 6. P. 910-941. DOI: https://doi. org/10.1016/j.immuni.2020.05.002
18. Wang S., Wei M., Han Y., Zhang K., He L., Yang Z. et al. Roles of TNF-a gene polymorphisms in the occurrence and progress of SARS-Cov infection: a case-control study // BMC Infect. Dis. 2008. Vol. 8, N 1. P. 1-10. DOI: https://doi. org/10.1186/1471-2334-8-27
19. Meyer N., Ferguson J., Feng R., Wang F., Patel P.N., Li M. et al. A functional synonymous coding variant in theIL1RNGene is associated with survival in septic shock // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014. Vol. 190, N 6. P. 656-664. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201403-0586OC
20. Yang Y., Shen C., Li J., Yuan J., Yang M., Wanget F. et al. Exuberant elevation of IP-10, MCP-3 and IL-1ra during SARS-CoV-2 infection is associated with disease severity and fatal outcome // medRxiv. 2020. DOI: https://doi. org/10.1101/2020.03.02.20029975
21. Costela-Ruiz V.J., Illescas-Montes R., Puerta-Puerta J.M., Ruiz C., Melguizo-Rodriguez L. SARS-CoV-2 infection: the role of cytokines in COVID-19 disease // Cytokine Growth Factor Rev. 2020. Vol. 54. P. 62-75. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cytogfr.2020.06.001
22. Zhu Z., Cai T., Fan L., Lou K., Hua X., Huanget Z. et al. Clinical value of immune inflammatory parameters to assess the severity of Coronavirus Disease 2019 // Int. J. Infect. Dis. 2020. Vol. 95. P. 332-339. DOI: https://doi.org/10.1016/]. ijid.2020.04.041
23. Загалаев Б.Т., Мироманова Н.А., Мироманов А.М. Полиморфизм гена -10-1082G>A и экспрессия интерлейкина-10 у пациентов призывного возраста с внебольничными пневмониями // Современные проблемы науки и образования. 2024. № 2. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=33301 (дата обращения: 19.03.2024).
24. de Meira Leite M., Gonzalez-Galarza F.F., Costa da Silva B.C., Middleton D., José Melo Dos Santos E. Predictive immunogenetic markers in COVID-19 // Hum. Immunol. 2021. Vol. 82, N 4. P. 247-254. DOI: https://doi.org/10.1016/]. humimm.2021.01.008
25. Емельянов А.С., Чупрова Г.А., Емельянова А.Н., Витковский Ю.А. Полиморфизм промотора гена IL-4 (C589T) и его влияние на показатель лимфоци-тарно-тромбоцитарной адгезии и содержание интерлейкина 4 в крови пациентов при гриппе A(H3N2) // Забайкальский медицинский вестник. 2022. № 4. С. 42-49. DOI: https://doi.org/10.52485/19986173_2022_4_42
REFERENCES
1. Khaytovich A.B., Ermachkova P.A. Peculiarities of COVID-19 pathogenesis (to assist the lecturer). Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2023; 12 (2): 105-12. DOI: https://doi. org/10.33029/2305-3496-2023-12-2-105-112 (in Russian)
2. Ahmadian E., Khatibi S.M., Soofiyani S.R., Abediazar S., Shoja M., Ardalan M., et al. COVID-19 and kidney injury: pathophysiology and molecular mechanisms. Rev Med Virol. 2020; 31 (3): e2176. DOI: https//doi.org/ 10.1002/rmv.2176
3. Sakurai A., Sasaki T., Kato S., Hayashi M., Tsuzuki S.I., Ishihara T., et al. Natural history of asymptomatic SARS-CoV-2 infection. N Engl J Med. 2020; 383 (3): 885-6. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMc2013020
4. Kantemirova B.I., Vasil'kova V.V. Gene polymorphisms in patients with novel coronavirus infection. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2022; 11 (3): 130-7. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-3-130-137 (in Russian)
5. Balzanelli M.G., Distratis P., Lazzaro R, Pham V.H., Tran T.C., Dipalma G. Analysis of gene single nucleotide polymorphisms in COVID-19 disease highlighting the susceptibility and the severity towards the infection. Diagnostics (Basel). 2022; 12 (11): 2824. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics12112824
6. Lu Q., Zhu Z., Tan C., Zhou H. Changes of serum IL-10, IL-1P, IL-6, MCP-1, TNF-a, IP-10 and IL-4 in COVID-19 patients. Int J Clin Pract. 2021; 75 (9): 14462. DOI: https://doi.org/10.1111/ijcp.14462
РОЛЬ
7. Kirtipal N., Bharadwaj S. Interleukin 6 polymorphisms as an indicator of COVID-19 severity in humans. J Biomol Struct Dyn. 2020; 39 (12): 4563-5. DOI: https:// doi.org/10.1080/07391102.2020.1776640
8. Yokota Sh., Kuroyva E., Nishioka K. New Coronavirus disease (COVID-19) and the «cytokine storm». Prospects for effective treatment from the perspective of inflammatory pathophysiology. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2020; 9 (4): 13-25. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2020-9-4-13-25 (in Russian)
9. Saleh A., Sultan A., Elashry M.A., Farag A., Mortada M.I., Ghannam M.A., et al. Association of TNF-a G-308 a promoter polymorphism with the course and outcome of COVID-19 patients. Immunol Invest. 2022; 51 (3): 546-57. DOI: https://doi.org/10.1080/08820139.2020.1851709
10. El-Desoky M.M., Tharwat S., Mostafa N., Rehabilitation E., Abdelhafez M.S., El-Ashri A.H., et al. Association of interleukin-17F polymorphisms and predictors of mortality with COVID-19 risk. Int J Clin Pract. 2022; 2022 (1): 4761631. DOI: https://doi.org/10.1155/2022/4761631
11. Provisional Methodological Recommendations «Prevention, Diagnosis and Treatment of New Coronavirus Infection (COVID-19)». Version 13 from 14.10.2021, Version 14 from 27.12.2021. (in Russian)
12. Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020; 395 (10 229): 1054-62. DOI: https://doi. org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3
13. Huang C., Wang Y., Li X. Clinical features of patients Infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395 (10 223): 497-506. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
14. Hirano T., Murakami M. COVID-19: a new virus, but a familiar receptor and cytokine release syndrome. Immunity. 2020; 52 (5): 731-3. DOI: https://doi. org/10.1016/j.immuni.2020.04.003
15. McGonagle D., Sharif K., O'Regan A., Bridgewood C. The role of cytokines including interleukin-6 in COVID-19 induced pneumonia and Macrophage Activation Syndrome like disease. Autoimmun Rev. 2020; 19 (6): 102537. DOI: https://doi. org/10.1016/j.autrev.2020.102537
16. Li W., Liu Q., Shi J., Xu X., Xu J. The role of TNF-a in the fate regulation and functional reprogramming of mesenchymal stem cells in an inflammatory microenvironment. Front Immunol. 2023; 14: 1074863. DOI: https://doi. org/10.3389/fimmu.2023.1074863
17. Vabret N., Britton G.J., Gruber C., Hegde S., Kim J., Kuksin M., et al.; Sinai Immunology Review Project. Immunology of COVID-19: current state of the science. Immunity. 2020; 52 (6): 910-41. DOI: https://doi.org/10.1016/j. immuni.2020.05.002
18. Wang S., Wei M., Han Y., Zhang K., He L., Yang Z., et al. Roles of TNF-a gene polymorphisms in the occurrence and progress of SARS-Cov infection: a case-control study. BMC Infect Dis. 2008; 8 (1): 1-10. DOI: https://doi. org/10.1186/1471-2334-8-27
19. Meyer N., Ferguson J., Feng R., Wang F., Patel P.N., Li M., et al. A functional synonymous coding variant in theIL1RNGene is associated with survival in septic shock. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190 (6): 656-64. DOI: https://doi. org/10.1164/rccm.201403-0586OC
20. Yang Y., Shen C., Li J., Yuan J., Yang M., Wanget F., et al. Exuberant elevation of IP-10, MCP-3 and IL-1ra during SARS-CoV-2 infection is associated with disease severity and fatal outcome. In: medRxiv. 2020. DOI: https://doi. org/10.1101/2020.03.02.20029975
21. Costela-Ruiz V.J., Illescas-Montes R., Puerta-Puerta J.M., Ruiz C., Melguizo-Rodriguez L. SARS-CoV-2 infection: the role of cytokines in COVID-19 disease. Cytokine Growth Factor Rev. 2020; 54: 62-75. DOI: https://doi.org/10.1016/]. cytogfr.2020.06.001
22. Zhu Z., Cai T., Fan L., Lou K., Hua X., Huanget Z., et al. Clinical value of immune inflammatory parameters to assess the severity of Coronavirus Disease 2019. Int J Infect Dis. 2020; 95: 332-9. DOI: https://doi.org/10.1016/jjjid.2020.04.041
23. Zagalaev B.T., Miromanova N.A., Miromanov A.M. Polymorphism of the -10-1082G>A gene and interleukin -10 expression in conscripted patients with out-of-hospital pneumonias. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya [Modern Problems of Science and Education]. 2024; (2). URL: https://science-education. ru/ru/article/view?id=33301 (date of access March 19, 2024).
24. de Meira Leite M., Gonzalez-Galarza F.F., Costa da Silva B.C., Middleton D., José Melo Dos Santos E. Predictive immunogenetic markers in COVID-19. Hum Immunol. 2021; 82 (4): 247-54. DOI: https://doi.org/10.1016/j. humimm.2021.01.008
25. Emel'yanov A.S., Chuprova G.A., Emel'yanova A.N., Vitkovskiy Yu.A. IL-4 gene promoter polymorphism (C589T) and its effect on lymphocyte-platelet adhesion index and interleukin 4 content in the blood of patients with influenza A(H3N2) infection. ENI Zabaykal'skiy meditsinskiy vestnik [Transbaikalian Medical Bulletin]. 2022; (4): 42-9. DOI: https://doi.org/10.52485/19986173_2022_4_42. (in Russian)
