CC BY
38
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-1-47-54
РОЛЬ ПОЛИАМИНОВ В ПОДДЕРЖАНИИ ГОМЕОСТАЗА БЕЛОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ
Корзун И.А., Неборак Е.В., Сяткин С.П., Сунграпова К.Ю., Хиляль Абдулла, Ибрагимова А.М.
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», г. Москва, Российская Федерация
THE ROLE OF POLYAMINES IN MAINTAINING HOMEOSTASIS
OF WHITE ADIPOSE TISSUE
Korzun I.A., NeborakE.V., Syatkin S.P., Sungrapova K.Yu., Abdullah Hilal,
Ibragimova A.M.
Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russian Federation
Аннотация. Полиамины, содержащие две (пут-ресцин), три (спермидин) или четыре (спермин) аминогруппы, являются органическими поликатионами, которые обнаружены во всех живых организмах. Существует значительное количество источников, подтверждающих влияние полиаминов на обмен липидов. Цель данной статьи - обобщить имеющиеся на настоящий момент сведения о взаимосвязях между метаболизмом полиаминов и обменом липидов при физиологических и патологических состояниях. Обзор литературы позволил выявить, что полиамины, являясь необходимыми участниками процессов пролиферации и диффе-ренцировки, принимают участие в регуляции не только количественных, но и качественных характеристик клеточного состава белой жировой ткани, определяя число и соотношение белых и бежевых адипоцитов. Активность метаболизма полиаминов влияет также на обмен липидов в адипоцитах, способствуя регуляции массы жировой ткани:ускорение метаболического потока полиаминов из-за активации спермидин/спермин-Ы1-ацетилтрансферазы ведет к уменьшению энергетических запасов в клетке, а замедление - наоборот, к увеличению внутриклеточных концентраций нейтральных жиров. Более того, сами полиамины подобно ряду гормонов могут влиять на обмен липидов. Наконец, полиамины обладают способностью ингибировать гликирование и активировать аутофагию, что оказывает положительные эффекты на метаболизм липидов.
Ключевые слова: полиамины, адипоциты, адипогенез, жировая ткань, метаболизм
Annotation. The polyamines, which contain two (putres-cine), three (spermidine) or four (spermine) amino groups, are organic polycations present in all living organisms. There is a significant number of sources, supporting polyamines influence on lipid metabolism. The purpose of this article is to summarize existing data about correlations between polyamine metabolism and lipid metabolism in physiological and pathological conditions. Review of the literature revealed that polyamines, being essential for proliferation and differentiation, take part in the regulation of not only quantitative, but also qualitative characteristics of white adipose tissue cell composition, defining the number and ratio of white and beige adipocytes. Polyamine metabolism activity influences lipid metabolism in adipocytes, contributing to adipose tissue mass regulation: polyamines metabolic flux acceleration due to spermidine/spermine-Nl-acetyltransferase activation leads to decrease of cells energy reserves, and deceleration - by contrast leads to an increment in intracellular neutral fats concentrations. Moreover, polyamines by their own, like a number of hormones, could have an impact on lipid metabolism. Finally, polyamines are able to inhibitglycation and induce autophagy, which also has positive effects on lipid metabolism.
Keywords: polyamines, adipocytes, adipogenesis, adipose tissue, lipid metabolism.
—--—
~ 47 ~
липидов.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК REFERENCES
[1] Park MH, Igarashi K. Polyamines and their metabolites as diagnostic markers of human diseases. Biomol Ther (Seoul). 2013 Jan;21(1):1-9. DOI: 10.4062/biomolther.2012.097.
[2] Makletsova M.G., Syatkin S.P., Poleshchuk V.V., Urazgildeeva G.R., Chigaleychik L.A., Sungrapova C.Y., Illari-oshkin S.N. Polyamines in Parkinson's Disease: Their Role in Oxidative Stress Induction and Protein Aggregation. Journal of Neurology Research. 2019 Jan; 9(1-2):1 - 7. DOI: 10.14740/jnr509
[3] Vuohelainen S, Pirinen E, Cerrada-Gimenez M, Keinanen TA, Uimari A, Pietila M, Khomutov AR, Janne J, Alhonen L. Spermidine is indispensable in differentiation of 3T3-L1 fibroblasts to adipocytes. J Cell Mol Med. 2010 Jun;14(6B):1683-92. DOI: 10.1111/j.1582-4934.2009.00808.x.
[4] Hyvonen MT, Koponen T, Weisell J, Pietila M, Khomutov AR, Vepsalainen J, Alhonen L, Keinanen TA. Spermidine promotes adipogenesis of 3T3-L1 cells by preventing interaction of ANP32 with HuR and PP2A. Bi-ochem J. 2013 Aug 1;453(3):467-74. DOI: 10.1042/BJ20130263.
[5] Brenner S, Bercovich Z, Feiler Y, Keshet R, Kahana C. Dual Regulatory Role of Polyamines in Adipogenesis. J Biol Chem. 2015 Nov 6;290(45):27384-92. DOI: 10.1074/jbc.M115.686980.
[6] Ishii I, Ikeguchi Y, Mano H, Wada M, Pegg AE, Shirahata A. Polyamine metabolism is involved in adipogenesis of 3T3-L1 cells. Amino Acids. 2012 Feb;42(2-3):619-26. DOI: 10.1007/s00726-011-1037-5.
[7] Erwin BG, Bethell DR, Pegg AE. Role of polyamines in differentiation of 3T3-L1 fibroblasts into adipocytes. Am J Physiol. 1984 Mar;246(3 Pt 1):C293-300. DOI: mU52/ajpcelL1984.246.3.C293.
[8] Ghoshal S, Trivedi DB, Graf GA, Loftin CD. Cyclooxygenase-2 deficiency attenuates adipose tissue differentiation and inflammation in mice. J Biol Chem. 2011 Jan 7;286(1):889-98. DOI: 10.1074/jbc.M110.139139.
[9] Yuan F, Zhang L, Cao Y, Gao W, Zhao C, Fang Y, Zahedi K, Soleimani M, Lu X, Fang Z, Yang Q. Spermidine/spermine N1-acetyltransferase-mediated polyamine catabolism regulates beige adipocyte biogenesis. Metabolism. 2018 Aug;85:298-304. DOI: 10.1016/j.metabol.2018.04.007.
[10] Mossenbock K, Vegiopoulos A, Rose AJ, Sijmonsma TP, Herzig S, Schafmeier T. Browning of white adipose tissue uncouples glucose uptake from insulin signaling. PLoS One. 2014;9(10):e110428. DOI: 10.1371/journal.pone.0110428.
[11] Saito M. Brown adipose tissue as a regulator of energy expenditure and body fat in humans. Diabetes Metab J. 2013 Feb;37(1):22-9. DOI: 10.4093/dmj.2013.37.1.22.
[12] Jell J, Merali S, Hensen ML, Mazurchuk R, Spernyak JA, Diegelman P, Kisiel ND, Barrero C, Deeb KK, Alhonen L, Patel MS, Porter CW. Genetically altered expression of spermidine/spermine N1-acetyltransferase affects fat metabolism in mice via acetyl-CoA. J Biol Chem. 2007 Mar 16;282(11):8404-13. DOI: 10.1074/jbc.M610265200.
[13] Pirinen E, Kuulasmaa T, Pietila M, Heikkinen S, Tusa M, Itkonen P, Boman S, Skommer J, Virkamaki A, Hoh-tola E, Kettunen M, Fatrai S, Kansanen E, Koota S, Niiranen K, Parkkinen J, Levonen AL, Yla-Herttuala S, Hiltunen JK, Alhonen L, Smith U, Janne J, Laakso M. Enhanced polyamine catabolism alters homeostatic control of white adipose tissue mass, energy expenditure, and glucose metabolism. Mol Cell Biol. 2007 Jul;27(13):4953-67. DOI: 10.1128/MCB.02034-06.
[14] Sadasivan SK, Vasamsetti B, Singh J, Marikunte VV, Oommen AM, Jagannath MR, Pralhada Rao R. Exogenous administration of spermine improves glucose utilization and decreases bodyweight in mice. Eur J Pharmacol. 2014 Apr 15;729:94-9. DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.01.073.
[15] Gao M, Zhao W, Li C, Xie X, Li M, Bi Y, Fang F, Du Y, Liu X. Spermidine ameliorates non-alcoholic fatty liver disease through regulating lipid metabolism via AMPK. Biochem Biophys Res Commun. 2018 Oct 20;505(1):93-98. DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.09.078.
[16] Niiranen, Kirsi & Keinanen, Tuomo & Pirinen, Eija & Heikkinen, Sami & Tusa, Maija & Fatrai, Szabolcs & Suppola, Suvikki & Pietila, Marko & Uimari, Anne & Laakso, Markku & Alhonen, Leena & Janne, Juhani. (2006). Mice with targeted disruption of spermidine/spermine N 1 -acetyltransferase gene maintain nearly normal tissue polyamine homeostasis but show signs of insulin resistance upon aging. Journal of cellular and molecular medicine. 10. 933-45. DOI: 10.2755/jcmm010.004.02.
[17] Lockwood DH, East LE. Studies of the insulin-like actions of polyamines on lipid and glucose metabolism in adipose tissue cells. J Biol Chem. 1974 Dec 25;249(24):7717-22._
—--—
~ 48 ~
[18] Jamdar SC, Cao WF, Samaniego E. Relationship between adipose polyamine concentrations and triacylglyc-erol synthetic enzymes in lean and obese Zucker rats. Enzyme Protein. 1996;49(4):222-30.
[19] Böhm A, Halama A, Meile T, Zdichavsky M, Lehmann R, Weigert C, Fritsche A, Stefan N, Königsrainer A, Häring HU, de Angelis MH, Adamski J, Staiger H. Metabolic signatures of cultured human adipocytes from metabolically healthy versus unhealthy obese individuals. PLoS One. 2014;9(4):e93148. DOI: 10.1371/journal.pone.0093148.
[20] Codoñer-Franch P, Tavárez-Alonso S, Murria-Estal R, Herrera-Martín G, Alonso-Iglesias E. Polyamines are increased in obese children and are related to markers of oxidative/nitrosative stress and angiogenesis. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Sep;96(9):2821-5. DOI: 10.1210/jc.2011-0531.
[21] Tsai YH, Lin KL, Huang YP, Hsu YC, Chen CH, Chen Y, Sie MH, Wang GJ, Lee MJ. Suppression of ornithine decarboxylase promotes osteogenic differentiation of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells. FEBS Lett. 2015 Jul 22;589(16):2058-65. DOI: 10.1016/j.febslet.2015.06.023.
Введение Основные ферменты обмена полиаминов - Полиамины, содержащие две (путресцин), три (спермидин) или четыре (спермин) аминогруппы, функционируют как органические поликатионы [1]. Они обнаружены во всех живых организмах, участвуют в регуляции синтеза нуклеиновых кислот и белка, контролируют процессы клеточной пролиферации и роста, дифференциации и апоптоза. Тем не менее, механизмы функционирования в обмене веществ и специфические взаимодействия с клеточными компонентами остаются в значительной мере не до конца объяснёнными [2].
Роль предшественника полиаминов может играть Ь-аргинин. Он расщепляется аргиназой до орнитина. Орнитиндекарбокси-лаза (ОБС) превращает его в путресцин. Ь-метионин служит субстратом для образования 8-аденозил-Ь-метионина, который декар-боксилируется под действием 8-аденозил-метиониндекарбоксилазы. Декарбоксилиро-ванный аденозил-метионин может быть донором аминопропильных групп для образования спермидина из путресцина при участии спер-мидинсинтазы и спермина из спермидина при участии сперминсинтазы [1].
В реакциях катаболизма полиаминов значимую роль играет спермидин/спермин-№-ацетилтрансфераза ^АТ). Она обеспечивает образование ацетил-производных спермина и спермидина. Полиаминоксидаза (РАОХ) осуществляет реакции метаболической конверсии и окисляет ацил-спермин до спермидина и ацил-спермидин до путресцина соответственно. Сперминоксидаза (8ршОХ) обеспечивает конверсию спермина в
спермидин. В ходе реакций, катализируемых оксидазами, происходит образование токсичных продуктов таких, как перекиси водорода -во всех реакциях, 3-ацетиламинопропаналя - в реакциях с полиаминоксидазой, 3-аминопро-паналя - в реакции со сперминоксидазой. Указанные альдегиды нестабильны и в дальнейшем превращаются в акролеин [1].
В данном обзоре будет рассмотрена роль полиаминов в поддержании гомеостаза белой жировой ткани.
Роль полиаминов в дифференци-ровке и пролиферации адипоцитов - Фармакологические эксперименты убедительно продемонстрировали, что определенный уровень полиаминов требуется для пролиферации клеток [2]. Известно, что нарушение процесса нормального адипогенеза приводит к избыточному запасанию жиров посредством гипертрофии адипоцитов [3]. А превышение функциональных возможностей адипоцитов вызывает их дисфункцию и накопление жиров в нежировых тканях. В итоге это приводит к развитию инсулинорезистентности и метаболическому синдрому. Наоборот, усиление процессов пролиферации и дифференцировки преадипоцитов, индуцируемое агонистами активируемого пероксисомным индуктором рецептора у (РРАЯу), ведет к улучшению функционирования жировой ткани посредством контроля метаболизма глюкозы [3].
Среди полиаминов именно спермидин играет ключевую роль в адипогенезе. Было обнаружено, что ингибирование активности ОБС с помощью дифторметилорнитина (БРМО), тормозило второе деление митотической кло-нальной экспансии (два митоза в течение
—--—
~ 49 ~
первых 4 дней [4]) [5]. Более того, супрессия спермидинсинтазы с помощью MCHA (транс-4-метилциклогексиламин) снижала накопление липидов в преадипоцитах и подавляла их диф-ференцировку [6]. Ингибирование спермин-синтазы с помощью APCHA (^(3-аминопро-пил)-циклогексиламин), напротив, способствовало увеличению уровня липидов в преадипоцитах и ускоряло их дифференцировку. Интересно, что в зрелых адипоцитах APCHA наоборот подавлял, а MCHA стимулировал накопление липидов. Активность SSAT была повышена в течение нескольких часов, после ускорения дифференцировки, и APCHA оказывал на нее стимулирующее действие. MDL72527 (ингибитор PAOX и SpmOX) и анти-оксидант ^ацетилцистеин подавляли активирующее действие APCHA на адипогенез [6]. Добавление спермидина в клетки с недостатком полиаминов восстанавливало экспрессию генов, необходимых для адипогенеза, в то время как добавление спермина не поддерживало их экспрессию. Тот факт, что уровни экспрессии были при добавлении спермина вместе с MDL72527 ниже, чем при добавлении только спермина, указывает на то, что способность спермина восстанавливать экспрессию генов была обусловлена его обратной конверсией в спермидин [3]. Наконец, было определено, что увеличение уровня спермидина, наблюдаемое при дифференцировке фибробластов в адипо-циты, не коррелирует с повышенной активностью ферментов синтеза полиаминов, показывая, что данное повышение регулируется изменениями в скорости деградации или экскреции полиаминов [7]. Таким образом, не только соотношения спермина и спермидина, но и активность ферментов метаболизма полиаминов могут быть вовлечены в процесс адипогенеза [6].
Митогенная стимуляция преадипоци-тов индуцирует митотическую клональную экспансию, необходимую для успешной диф-ференцировки [5]. Вскоре после начала данного процесса в преадипоцитах начинается активная экспрессия связывающегося с энхансе-ром-ЦЦААТ (цитозин-цитозин-аденозин-аде-нозин-тимидин) белка в (C/EBPP), который необходим для митотической клональной
экспансии. C/EBPp выполняет также роль фактора транскрипции активируемого перокси-сомным пролифератором рецептора у (PPARy) и связывающегося с энхансером-ЦЦААТ белка a (C/EBPa). Два последних трансактиватора индуцируют экспрессию генов, вызывающих дифференцировку и остановку митотической клональной экспансии. C/EBPp экспрессиру-ется вскоре после активации, но связывается с ДНК только через 16 часов. Это, вероятно, необходимо для задержки активации PPARy и C/EBPa, обладающих антипролиферативным эффектом. Отложенная активация C/EBPp обеспечивается его супрессией C/EBP-гомологичным белком (CHOP) [5].
Недостаток спермидина, вызванный ингибированием ODC с помощью DFMO, стимулировал экспрессию CHOP. Это подавляло активность C/EBPp и вело к ингибированию митотической клональной экспансии и снижению экспрессии PPARy и C/EBPa. В норме CHOP обеспечивает поддержание C/EBPP в неактивном состоянии до тех пор, пока не поступит сигнал к началу дифференцировки. При поступлении сигнала происходит стремительная супрессия CHOP. Это обеспечивает временное окно для выполнения C/EBPp своей функции -поддержки митотической клональной экспансии перед проявлением антимитотических эффектов PPARy и C/EBPa. Однако, при недостатке полиаминов происходит избыточная экспрессия CHOP в тот момент, когда он должен быть супрессирован. Это вызывает инактивацию C/EBPp. В результате ингибирования синтеза полиаминов под действием DFMO пре-адипоциты начинают дифференцировку, используя имеющиеся пулы полиаминов. Однако завершить этот процесс оказываются неспособными, поскольку синтез полиаминов de novo отсутствует. Суммируя, можно сказать, что синтез полиаминов de novo необходим, во-первых, для успешного завершения митотической клональной экспансии и, во-вторых, для активации C/EBPp [5].
Помимо ингибирования активности C/EBPp в результате повышенной экспрессии CHOP [5], недостаток спермидина, без влияния на уровень мРНК C/EBPP, приводил к снижению количества белка C/EBPp,
—--—
~ 50 ~
предположительно, из-за нарушения процесса трансляции C/EBPß [4]. Подавление активности C/EBPß при недостатке спермидина также приводило к снижению уровней мРНК SREBP-1c (связывающийся с регуляторным стероль-ным элементом белок 1c). Существует изо-форма PPARy 1, мРНК которой экспрессиру-ется постоянно, и изоформа PPARy 2, экспрессия которой стимулируется в ходе адипоге-неза. Обе формы способны индуцировать диф-ференцировку при наличии в клетке лиганда PPARy. SREBP-1c отвечает за индукцию множества ферментов метаболизма липидов, например, синтазы жирных кислот, а также за образование эндогенного лиганда PPARy 2 [4].
Полиамины регулируют субклеточную локализацию HuR (человеческий антиген R), РНК-связывающего белка из семейства ELAV (эмбриональное летальное искажение зрительного восприятия). Он увеличивает полужизнь и трансляцию многих коротко живущих мРНК, ответственных за рост и дифференци-ровку, включая C/EBPß. Недостаток сперми-дина вызывал перемещение HuR из ядра в цитоплазму. Белок CUGBP2 служит ингибитором трансляции C/EBPß. Он конкурирует с HuR за связывание с C/EBPß [4]. Хотя CUGBP2 и увеличивает стабильность мРНК, он также ингиби-рует трансляцию циклооксигеназы 2 [4], фермента, при недостатке которого снижается продукция лиганда PPARy и дифференцировка адипоцитов [8]. При недостатке спермидина связывание HuR с C/EBPß значительно уменьшалось, а связывание CUGBP2 с C/EBPß - увеличивалось [4].
Фосфорилирование служит одним из главных механизмов, регулирующих связывание HuR с мРНК. Недостаток спермидина приводил к снижению активности PP2A (белок фосфатазы А), главной клеточной фосфатазы в период дифференцировки исследуемых клеток. Белки ANP32 (ядерных кислот фосфопро-теин 32) исполняют роль ингибиторов PP2A и лигандов HuR. Они имеют длинные С-концы, необходимые для взаимодействия с HuR и каталитической субъединицей PP2A (PP2Ac). При недостатке спермидина ANP32 связывался с PP2A и HuR в большей степени, чем в контрольных клетках. Предположительно,
спермидин взаимодействует с С-концом ANP32 и блокирует его взаимодействие с HuR/PP2Ac. Недостаток спермидина также приводил к задержке начала и прогрессии S-периода клеточного цикла. При этом наблюдались задержки и пониженные уровни экспрессии циклина А, который является мишенью HuR. Предположительно, связывание HuR с ANP32 в клетках с недостатком спермидина предотвращало взаимодействие HuR с мРНК циклина А [4].
Таким образом, спермидин способствует трансляции C/EBPß, необходимого для дифференцировки, благодаря предотвращению избыточной экспрессии CHOP, связыванию с ANP32 и блокированию взаимодействия ANP32 с HuR/PP2Ac.
Роль полиаминов в биогенезе бежевых адипоцитов - SSAT-опосредованный катаболизм полиаминов необходим для биогенеза бежевых адипоцитов. Это - процесс трансформации клеток белой жировой ткани в клетки с высоким уровнем экспрессии термо-генина - разобщающего (окислительное фосфорилирование) белка 1 (UCP1). Под действием холода и агонистов ß3-адренорецепто-ров повышается экспрессия и активность SSAT. Это опосредовано сигнальным путем PKA/CREB (протеинкиназа А/фактор транскрипции CREB). Образование активных форм кислорода, стимулируемое, с одной стороны, холодом и агонистами ß3-адренорецепторов, а с другой стороны, самой SSAT, усиливает экспрессию фактора транскрипции Nrf2 (ядерный фактора эритроидного происхождения 2), который регулирует экспрессию SSAT. Активация SSAT генерирует H2O2 и активные формы кислорода благодаря действию PAOX и SpmOX. Это служит прямым механизмом влияния SSAT на биогенез бежевых адипоцитов, поскольку нейтрализация H2O2 подавляла увеличение уровня UCP, вызванное активацией SSAT. Кроме того, SSAT стимулирует развитие неспецифического воспаления, необходимого для ремоделирования жировой ткани и биогенеза бежевых адипоцитов. Возможно, SSAT индуцирует образование активных форм кислорода и продукцию цитокинов в адипоцитах. Это влечет инфильтрацию иммунных клеток в
—--—
~ 51 ~
качестве компенсаторного механизма. Также может быть, что активируемый SSAT катаболизм способен уменьшать внутриклеточные концентрации полиаминов, обладающих противовоспалительными способностями [9]. Таким образом, активность SSAT стимулирует биогенез бежевых адипоцитов, обеспечивающих усиление термогенеза, регуляцию расхода энергии и массы жировой ткани и снижение уровня циркулирующей глюкозы даже при инсулинорезистентности, в частности, благодаря индукции переносчика глюкозы GLUT-1 [9-11].
Можно отметить, что полиамины, являясь необходимыми участниками процессов пролиферации и дифференцировки, принимают участие в регуляции не только количественных, но и качественных характеристик клеточного состава белой жировой ткани, определяя число и соотношение белых и бежевых адипоцитов.
Метаболизм полиаминов и регуляция массы жировой ткани
Интенсивность метаболизма полиаминов обеспечивает регуляцию массы жировой ткани благодаря изменению баланса между процессами окисления и биосинтеза жирных кислот. Это было установлено в ряде исследований на мышах с генетически измененными уровнями экспрессии SSAT.
У трансгенных мышей с повышенной экспрессией SSAT усиливалось ацетилирова-ние полиаминов и повышалась экскреция их ацетил-производных с мочой [12]. Обратная конверсия спермина до путресцина требует участия двух молекул ацетил-КоА, кофактора SSAT. Уменьшение пула ацетил-КоА снижает образование малонил-КоА под действием аце-тил-КоА-карбоксилазы. Поскольку малонил-КоА ингибирует карнитин-пальмитоил транс-феразу I, снижение его уровня ведет к ослаблению липогенеза и усилению липолиза [13, 14]. Уменьшение пула спермина и/или спермидина вызывало компенсаторное повышение активности ODC. Синтез спермина из путресцина требует затрат двух молекул АТФ для образования S-аденозил-метионина. Повышение соотношения АМФ/АТФ увеличивает активность 5'-АМФ-активируемой
протеинкиназы (AMPK) посредством усиления её фосфорилирования [13]. AMPK ингибирует ацетил-КоА-карбоксилазу, уменьшая образование малонил-КоА, и индуцирует экспрессию коактиватора рецептора пролиферации пе-роксисом (PGC-1a) [13, 15]. PGC-1a индуцирует биогенез митохондрий и экспрессию генов OXPHOS. Это усиливает окислительное фосфо-рилирование. PGC-1a и AMPK совместно повышают экспрессию разобщающего белка 3 (UCP3) и активируют окисление жирных кислот. Также повышается чувствительность к инсулину [13].
Наоборот, у мышей с подавленной при помощи метода генного нокаута активностью SSAT наблюдался сдвиг в уровнях полиаминов в моче и в тканях, свидетельствующий о снижении скорости метаболизма. Это сопровождалось увеличением пулов ацетил-КоА и мало-нил-КоА в белой жировой ткани, уменьшением окисления пальмитата и глюкозы, накоплением жировой массы и развитием ин-сулинорезистентности с возрастом [12, 16]. Помимо этого, уровни спермина и спермидина у данных мышей были повышены [12]. Известно, что спермин и спермидин ингибируют липолиз в адипоцитах и их повышенные эндогенные концентрации приводили к развитию ожирения вследствие активации ферментов синтеза триацилглицеролов [17, 18].
Таким образом, активность SSAT регулирует внутриклеточные концентрации полиаминов, пулы ацетил-КоА и малонил-КоА и соотношение АМФ/АТФ, влияя на активность AMPK и экспрессию PGC-1a и, соответственно, на характер и интенсивность метаболических процессов в жировой ткани. При этом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа наблюдается пониженная экспрессия PGC-1a в скелетных мышцах и жировой ткани, приводящая к уменьшению экспрессии генов OXPHOS. Снижение экспрессии PGC-1a в белой жировой ткани также имеет место у пациентов с инсу-линорезистентностью, страдающих от ожирения [13]. Возможно, что причины нарушения экспрессии PGC-1a в указанных случаях связаны с изменениями метаболизма полиаминов.
—--—
~ 52 ~
Взаимосвязь повышенных уровней полиаминов с метаболическими процессами в жировой ткани
Необходимо отметить наличие противоречивых сведений об эффектах, которые оказывают повышенные концентрации полиаминов на массу жировой ткани и метаболические процессы. С одной стороны, поступление экзогенных полиаминов в организм ассоциировано с рядом положительных эффектов. Так, например, экзогенный спермин способствовал лучшей утилизации глюкозы, окислению жиров и снижению массы тела у мышей [14]. Лечение у мышей ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров, с помощью спермидина вело к уменьшению массы тела и подкожного и висцерального жира, гепатосте-атоза, концентраций триацилглицеридов и хо-лестерола в гепатоцитах и в крови, повышению толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину [15]. С другой стороны, высокие уровни эндогенных полиаминов связаны с рядом патологических состояний. Было обнаружено, что ожирение у крыс Цукера связано с активацией ферментов синтеза триацилгли-церолов, которую вызывали повышенные концентрации эндогенного спермина и спер-мидина [18]. Уровни спермидина в адипоцитах у инсулинорезистентных людей оказались выше, чем у чувствительных к инсулину [19]. Уровни полиаминов в крови у детей с ожирением значительно выше, чем у детей с нормальным весом [20].
Главной причиной наблюдаемых различий следует считать интенсивность метаболизма полиаминов. Поступление экзогенных полиаминов ускоряет метаболический процесс. Так, воздействие спермином активировало катаболизм полиаминов [14], а поступление спермидина способствовало фосфорили-рованию АМРК [15]. Возможно, последний эффект был обусловлен механизмом, подобным ранее рассмотренному пути усиления активности АМРК при повышении активности 88АТ. Известно, что экзогенные полиамины стимулировали активность 88АТ и подавляли активность ОБС в костномозговых мезенхимальных стволовых клетках и повышали экспрессию 88АТ в стволовых клетках линии адипоцитов
[21]. Подобное изменение в активности ферментов призвано, согласно мнению авторов, предотвратить повышение внутриклеточных концентраций полиаминов [21]. Указанные исследования позволяют предположить, что поступление экзогенных полиаминов вызывает ускорение их метаболизма, ведущее к уменьшению резервных запасов в клетке и соответствующим положительным эффектам. В то же время, как было ранее отмечено, ожирение и ряд других метаболических патологий ассоциированы с уменьшением скорости метаболизма полиаминов и, в частности, их катаболизма. Повышенные концентрации эндогенных полиаминов в этих случаях служат как одной из причин данных состояний (например, они усиливают липогенез и подавляют липо-лиз [17, 18]), так и их следствием из-за замедления метаболизма.
Заключение - Обзор имеющейся литературы позволил выявить функции полиаминов в поддержании гомеостаза белой жировой ткани. Во-первых, полиамины, играя роль необходимых факторов для процессов пролиферации и дифференцировки, принимают участие в регуляции не только количественных, но и качественных характеристик клеточного состава белой жировой ткани, определяя число и соотношение белых и бежевых адипо-цитов. Во-вторых, интенсивность метаболизма полиаминов влияет также на баланс между процессами окисления и биосинтеза жирных кислот в адипоцитах, что обеспечивает регуляцию массы жировой ткани. Работа над этим обзором была поддержана Министерством образования и науки Российской Федерации (Соглашение № 02.А03.21.0008) и программой «RUDN University 5-100».
Список использованных сокращений
PAOX - полиаминоксидаза; SpmOX - сперминок-сидаза; SSAT - спермидин/спермин-№-ацети-лтрансфераза; ODC - орнитиндекарбоксилаза; DFMO - дифторметилорнитин; PPARy - активируемый пероксисомным пролифератором рецептор у; MCHA - транс-4-метилциклогексила-мин; APCHA - ^(3-аминопропил)-циклогексиламин; C/EBP0 - связывающийся с энхансером-ЦЦААТ белок в; C/EBPa - связывающийся с энхансером-ЦЦААТ белок a; CHOP -
—--—
~ 53 ~
С/ЕВР-гомологичный белок; БЯЕВР-1с - связывающийся с регуляторным стерольным элементом белок 1с; ИиЯ - человеческий антиген Я; ELAV - эмбриональное летальное искажение зрительного восприятия; РР2А - белок фосфа-тазы А; АЫР32 - нуклеиновых кислот
фосфопротеин 32; UCP - разобщающий белок; Nrf2 - ядерный фактор эритроидного происхождения; AMPK - 5'-АМФ-активируемая протеин-киназа; PGC-1a - коактиватор рецептора пролиферации пероксисом.
—--—
~ 54 ~
