CC BY
99
УДК 577.161.2-07:618.19-006.03
л.и. Мальцева, ю.в. гарифуллова
Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань ул. Бутлерова, д. 36
Роль обеспеченности витамином D в формировании риска и прогрессирования мастопатии у женщин
Мальцева Яариса ивановна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №1, тел. (843) 236-46-41, e-mail: [email protected]
Гарифуллова Юлия Бладимировна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии №1, тел.+7-919-637-22-33, e-mail: [email protected]
Для выявления связи между содержанием витамина D в крови, клинической картиной заболевания и особенностями гормонального статуса у женщин с различными формами мастопатии обследованы 72 женщины, из них — 42 с диффузными и узловой формами мастопатии и 30 здоровых — группа сравнения. Обследование включало физикальный осмотр, ультразвуковое исследование молочных желез, маммографию. Определяли исходный уровень витамина D в сыворотке крови. Методом ИФА оценивали содержание эстрадиола, прогестерона, пролактина в сыворотке крови и уровня витамин D-связывающего белка. Установлено снижение содержания витамина D в крови у 88,5% больных с различными формами мастопатии, из них выраженный дефицит — у 47,6%. Степень снижения уровня витамина D коррелировала с тяжестью клинических симптомов, изменениями в структуре молочных желез, по данным УЗИ, а также более высокими значениями пролактина у больных по сравнению со здоровыми женщинами.
Ключевые слова: мастопатия, витамин D, витамин D-связывающий белок, пролактин.
L.I. MALTSEVA, Yu.V. GARIFULLOVA
Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012
The role of vitamin D provision in risk formation and progression of mastopathy in women
Maltseva L.I. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. (843) 236-46-41, e-mail: [email protected]
Garifullova Yu.V. — postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology №1, tel. +7-919-637-22-33, e-mail: [email protected]
To reveal the connection between vitamin D blood level, clinical presentation of the disease and features of hormone status f women with various forms of mastopathy, we have examined 72 women, 42 of them with diffuse and nodal forms and 30 healthy women as a control group. Examination included physical examination, ultrasound investigation of mammary glands and mammography. The initial level of vitamin D in blood serum was found. The content of estradiol, progesterone and prolactin in blood, as well as the level of vitamin D-binding protein, were measured by IFA technique. The reduction of vitamin D blood level was determined in 88.5% patients with various forms of mastopathy, the expressed deficit was found in 47.6% of the patients. The level of vitamin D blood level reduction correlated with the severity of clinical symptoms, changes in the mammary glands structure, according to ultrasound investigation, and higher levels of prolactin in patients compared to healthy women.
Key words: mastopathy, vitamin D, vitamin D-binding protein, prolactin.
По определению ВОЗ, мастопатия — это фиброз-но-кистозная болезнь с широким спектром про-лиферативных и регрессивных изменений в ткани молочных желез и патологическим соотношением эпителиального и соединительнотканного компо-
нентов. Принятая в России классификация выделяет диффузную (с преобладанием железистого, кистозного, фиброзного или смешанных компонентов) и узловую формы. Будучи доброкачественным заболеванием и не являясь собственно предраком,
АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИ
диффузная гиперплазия молочной железы приводит к увеличению риска онкопатологии в 2 и более раза. Мастопатия является самой распространенной патологией молочных желез, не имеющей тенденции к снижению. Этиология заболевания до конца не ясна. Среди возможных причин отмечают стресс, наличие в анамнезе мастита или травмы молочной железы, обменно-эндокринные заболевания, а также широкий спектр гинекологической патологии (аденомиоз, миома матки, функциональные кисты яичников, ановуляторные нарушения менструального цикла) [1-3]. Доказанным фактором патогенеза является нарушение гормонального гомеостаза — относительная или абсолютная гиперэстрогения, приводящая к нарушению пролиферативных процессов в молочной железе. Часто данному состоянию сопутствует гиперпролактинемия и нарушение функции щитовидной железы. Хорошо известно, что мастопатия является фоном для развития рака молочной железы. Так, при диффузной форме мастопатии риск малигнизации увеличивается в 4-37, при узловой — в 30-40 раз [4]. Однако вопрос первичной профилактики рака молочной железы у пациенток с доброкачественными заболеваниями молочной железы остается открытым. На сегодняшний день установлена связь между раком молочной железы и низким содержанием витамина D [5-8]. В то же время отсутствуют данные о связи дефицита витамина D и развития доброкачественных заболеваний молочной железы. Известно, что модулируя активность генов, отвечающих за пролиферацию, апоптоз, клеточную дифференцировку, степень инвазии и ангиогенеза, витамин D является важным фактором в регуляции процессов канцерогенеза молочной железы [9]. Выявление групп повышенного риска и коррекция дефицита витамина D может явиться эффективным методом профилактики и лечения доброкачественных заболеваний молочных желез.
Дефицит витамина D, по мнению экспертов Международного эндокринологического общества, определяется как уровень 25(ОН^ в сыворотке крови менее 20 нг/мл, значения между 20-30 нг/ мл должны расцениваться как недостаточность витамина D, а оптимальный уровень — более 30 нг/ мл [10, 11]. Передозировка возможна при значениях 150 нг/мл и более. Показано, что больные с глубоким дефицитом витамина D — ниже 13 нг/мл имеют самую высокую частоту рака молочной железы [12]. Причинами дефицита витамина D могут быть: сниженная инсоляция, возможно — высокая концентрация витамин D-связывающего белка, понижение активности ферментов переводящих витамин D3 в биологически активную форму — 1,25 дигидроксивитамин D, генетический полиморфизм рецепторов к витамину D [12-14]. Влияние низкого уровня витамина D на развитие доброкачественной патологии молочной железы не изучено, в то время как биологические эффекты витамина D позволяют рассматривать его как один из возможных протекторных факторов в профилактике и лечении доброкачественных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ).
Цель работы — выявить связь между содержанием витамина D в крови, клинической картиной заболевания и особенностями гормонального статуса у женщин с различными формами мастопатии для обоснования возможности использования витамина D с целью профилактики и лечения.
Материал и методы
В исследование включены 72 женщины от 20 до 50 лет, из них 42, наблюдавшиеся по поводу доброкачественных заболеваний молочных желез, составили основную группу, 30 здоровых — группу сравнения. Всем проводилось комплексное обследование: физикальный осмотр, ультразвуковое исследование молочных желез, при необходимости маммография. Исходный уровень витамина D оценивался с помощью системы ARCHITECT 25-OH Vitamin D компании Abbott Laboratories. Данный метод является хемилюминесцентным иммуноана-лизом на микрочастицах (CMlA) для количественного определения 25-гидроксивитамина D (25-OH витамин D) в сыворотке и плазме крови человека. Методом ИФА проводилась изучение гормонального статуса, который оценивали по содержанию эстра-диола, прогестерона, пролактина в сыворотке крови и уровня витамин D-связывающего белка.
Патология молочных желез была представлена диффузной фиброзно-кистозной мастопатией (ФКМ) у 26 больных, фиброаденомой (ФА) — у 16. У подавляющего большинства женщин с ФКМ (21) диагностирована кистозная форма, у 5 — преобладал железистый компонент. В группе фиброаденом 6 женщин имели первично множественные фиброаденомы, у 2 выявлено сочетании кистозной формы мастопатии и фиброаденомы. Диагноз подтверждался данными пункционной биопсии и результатами гистологического исследования тканей, полученных в результате секторальной резекции молочной железы.
Статистический анализ результатов исследования проводили с использованием программ IBM SPSS Statistics 20. Показатели, измеренные в номинальной шкале, представлялись в виде процентных долей. Их сравнение выполняли при помощи критерия стьюдента, при оценке различий показателей в связанных совокупностях применялся метод одно-факторного дисперсионного анализа с повторными наблюдениями. Для выявления взаимосвязи между количественными показателями использовался метод параметрического корреляционного анализа, в ходе которого определялись значения коэффициента корреляции Пирсона и коэффициента детерминации R2. Различия показателей, а также корреляции между ними, считались существенными при уровне значимости p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
При оценке содержания в крови витамина D и половых гормонов в структуре основной группы дополнительно были выделены две подгруппы в зависимости от формы мастопатии. Первую составили 26 женщин с ФКМ (61,9%), вторую — 16 пациенток, наблюдавшихся по поводу ФА молочной железы (38,1%).
Анализ исходного содержания в крови витамина D показал, что значения в основной группе колебались от 8,9 до 50,4 нг/мл и в среднем составили 21,4+1,3 нг/мл (табл. 1), что оказалось достоверно ниже, чем у здоровых женщин.
Различия уровней витамина D у здоровых женщин и пациенток с ФКМ и ФА молочной железы были также статистически значимы (p=0,002 и p=0,034, соответственно) и отражали достоверность снижения обеспеченности витамином D. При сопоставлении показателей витамина D между больными с различными формами мастопатии статистических отличий не было, что свидетельствовало об отсут-
ствии взаимосвязи между конкретной нозологической формой заболевания и содержанием в крови витамина D.
Распределение женщин по степени обеспеченности витамином D, исходя из его содержания в крови (табл. 2) показало разницу между здоровыми и больными.
Как следует из таблицы, у здоровых женщин отмечалась наибольшая частота случаев нормального содержания витамина D — 36,7%, вместе с тем недостаточность наблюдалась у 15 — 50%, дефицит — у 13,3%. Доля женщин с нормальным содержанием витамина D в основной группе составила всего 11,9% случаев, дефицит и выраженный дефицит — 47,6%, что в 3,6 раза больше, чем в группе сравнения. Различия среди больных и здоровых женщин по степени обеспеченности витамином D, оцененные при помощи критерия х2 Пирсона, были статистически значимыми (р=0,01), тогда как содержание витамина D среди женщин с фиброзно-кистозной мастопатией и узловыми формами было сниженным в одинаковой степени. Обращает внимание, что 50% здоровых женщин имели также сниженный показатель витамина D в крови, несмотря на отсутствие патологии молочных желез. При этом анализ соматического статуса выявил повышенный индекс массы тела (от 25 до 30) у 5 пациенток группы сравнения (16,6%), что может явиться самостоятельный фактором низкого уровня витамина D.
Не было выявлено разницы в содержании витамин D-связывающего белка среди обследуемых пациенток. В основной группе средний показатель в крови составил 305,9±18,6 мкг/мл, в группе сравнения — 345,0±25,1 (р=0,2), у больных с фиброзно-кистоз-
ной мастопатией — 293,6±21,4 мкг/мл, фиброаденомой молочных желез — 281,5±29,3 мкг/мл, что статистически недостоверно. Можно предположить, что витамин D-связывающий белок не играет значимой роли в снижении содержания витамина D у больных с различными формами мастопатии.
Результаты анализа содержания половых гормонов в крови у больных женщин представлены в таблице 3.
Согласно полученным данным, среднее содержание пролактина в сравниваемых группах имело статистически значимые различия по сравнению со здоровыми как в целом по группе, так и в отдельных формах мастопатии, где значения пролактина оказались достоверно выше, чем у здоровых женщин. При этом значения эстрадиола и прогестерона статистически не отличались от здоровых. Можно отметить тенденцию к снижению уровня прогестерона и повышению эстрадиола у больных с узловой формой по сравнению с фиброзно-кистозной мастопатией.
Корреляционный анализ показал отрицательную связь между содержанием в крови витамина D и пролактина (г=-0,345, р=0,02), то есть низким значениям витамина D соответствовал более высокий уровень пролактина. При сопоставлении уровня витамина D с содержанием других гормонов в крови статистически значимые связи обнаружены не были.
Дополнительно был рассчитан показатель отношения шансов с целью количественного описания взаимосвязи фактора (обеспеченность витамином D менее 20 нг/мл и наличие мастопатии). В основной группе дефицит витамина D отмечался у 20 паци-
Таблица 1
Исходное содержание витамина D в крови у женщин с различными формами мастопатии
Категория исследуемых Витамина D в крови, нг/мл
тт - тах М±т 95% ДИ
Здоровые женщины 12,0 - 55,4 30,5±2,2 26,0-35,0
Больные с ДЗМЖ, в т.ч.: — с фибрознокистозной мастопатией — с фиброаденомой мол. желез 8,9 - 50,4 8,9 - 50,4 9,7 - 39,7 21,4±1,3* 20,8±1,7* 22,5±2,1* 18,8-24,1 17,3-24,3 18,1-26,9
Примечание: * — достоверность различий между показателями здоровых и больных р<0,05
Таблица 2.
Распределение женщин по степени обеспеченности витамином D в зависимости от формы мастопатии
Обеспеченность витамином D, нг/мл Основная группа Группа сравнения п=30
В целом по группе п=42 ФКМ п=21 ФА п = 16
Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %
Норма (30 и выше) 5 11,9 3 11,5 2 12,5 11 36,7
Недостаточность (20-30) 17 40,5 9 34,6 8 50,0 15 50,0
Дефицит (13-20) 15 35,7 11 42,3 4 25,0 3 10,0
Выраженный дефицит (ниже 13) 5 11,9 3 11,5 2 12,5 1 3,3
Итого 42 100 26 100,0 16 100,0 30 100,0
Таблица 3
Содержание половых гормонов в крови у женщин с различными формами мастопатии
Гормон Основная группа Группа сравнения Р
Всего ФКМ ФА
Пролактин (мкМЕ/мл) М±т 324,5±13,0 315,3±17,0 339,5±20,2 256,4±12,7 0,001**
95%ДИ 298,2-350,8 280,2-350,3 296,4-382,7 230,1-282,7
Прогестерон (нг/мл) М±т 29,9±2,6 32,1±4,1 26,9±2,8 35,9±2,2 0,105
95%ДИ 24,5-35,4 23,3-40,8 20,6-33,2 31,4-40,5
Эстрадиол (пг/мл) М±т 41,7±1,5 39,6±1,8 45,0±2,4 44,1±1,8 0,31
95%ДИ 38,7-44,7 35,9-43,3 39,9-50,1 40,4-47,8
Примечание: ** — различия показателей статистически значимы (р<0,05)
енток, что составило 47,6%. В группе сравнения число исследуемых с дефицитом витамина D составило 4 человека, или 13,3%. Показатель отношения шансов, характеризующий связь дефицита витамина D с наличием ДЗМЖ, составил 5,91 с 95% доверительным интервалом от 1,75 до 19,9, что свидетельствует о статистически значимой прямой взаимосвязи фактора и исхода.
Всем женщинам (56) с выявленным дефицитом или недостаточностью витамина D (менее 30 нг/мл) была назначена заместительная терапия в дозе 4000 МЕ/сутки в течение месяца с последующей оценкой уровня витамина D и перевода на поддерживающую дозу в 2000 МЕ/сутки. Эти дозы позволили достичь и сохранить показатели витамина D в крови на уровне 40 нг/мл. Для того чтобы оценить влияние витамина D на клинические симптомы заболевания, другие методы лечения на первом этапе не применялись. Общее время наблюдения составило 6 месяцев. Клиническая картина оценивалась через 1, 3 и 6 месяцев терапии, ультразвуковое исследование проводилось через 3 и 6 месяцев от начала лечения.
Анализ клинической картины показал, что пациентки с выраженным дефицитом витамина D (1320 нг/мл) имели яркие клинические проявления заболевания: сильный болевой синдром и более выраженные изменения по данным ультразвуковой картины. Так, у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией ультразвуковая картина характеризовалась наличием множественных кист до 20 мм на фоне фиброзных изменений, в анамнезе — неоднократные пункции и склерозирование кист, неэффективность проводимой консервативной терапии. Среди пациенток с фиброаденомами выраженный дефицит витамина D сопутствовал рецидивам узловых образований и неоднократным секторальным резекциям молочной железы. Женщины с недостаточностью витамина D (20-28 нг/мл) характеризовались умеренно выраженным болевым синдромом, но также длительным течением и неполным эффектом проводимой консервативной терапии. Корреляции показали прямую связь напряжения и боли в молочной железе с дефицитом витамина D в крови (г=0,46, р<0,05). У больных с фиброаденомами клиническая картина при дефиците и недостаточности витамина D носила неспецифический характер: чувство дискомфорта и определение уплотнения в молочной железе.
В динамике наблюдения через 1, 3 и 6 месяцев было установлено прогрессивное уменьшение болевого синдрома и напряжения молочных желез. По данным ультразвуковой картины, через 3 ме-
сяца не зарегистрировано значимой динамики, но через 6 месяцев отмечено уменьшение очагов аденоза, количества и размеров мелких и средних кист (1-1,5 см) на 50%. Крупные кисты до 2 см не претерпели какой-либо динамики в течение всех 6 месяцев наблюдения, несмотря на прекращение болевых ощущений. За весь период исследования прогрессирования заболевания в виде усиления болевого синдрома, увеличения количества кист, размеров очагов аденоза, появления новых фиброаденом или роста «старых» небольших образований не зарегистрировано.
Таким образом, больные с мастопатией в 88,5% имеют недостаточность витамина D в крови, практически у каждой второй женщины (47,6%) установлен дефицит витамина D. Клиника и данные ультразвуковой картины находятся в прямой зависимости от степени снижения уровня витамина D. При этом глубокий дефицит витамина D сочетается с выраженным болевым синдромом, изменениями в структуре молочной железы, по данным УЗИ, и отсутствием эффекта от проводимой консервативной терапии. Анализ гормонального статуса показал более высокие значения пролактина у пациенток с мастопатией, по сравнению со здоровыми женщинами, при этом различий в уровне прогестерона и эстрадиола нет. Важно, что низкие уровни витамина D отрицательно коррелируют с показателями пролактина.
Назначенная заместительная терапия в дозе 4000 МЕ/сутки в первый месяц и 2000 МЕ/сутки в течение последующих 5 месяцев была высокоэффективной: к концу первого месяца лечения не было зарегистрировано ни одного случая сохраняющегося дефицита витамина D, а поддерживающая доза витамина D в течение 5 месяцев сохранила показатели обеспеченности витамином на нормальных значениях. Именно это привело к купированию болевого синдрома, снятию напряженности в молочных железах, улучшению ультразвуковой картины заболевания. Рецидивы заболевания за время исследования не наблюдались. Уже на этом этапе исследования очевидно, что определение исходного уровня витамина D у женщин с мастопатией и последующая коррекция его дефицита должно включаться в программу комплексного обследования и лечения пациенток. Вместе с тем, возникают вопросы, относящиеся к оптимальному уровню витамина D в крови для этих больных. Возможно, он должен быть более высоким и дозы препарата витамина D должны быть большими. Насколько измениться эффективность лечения при сочетанном применении витамина D и препаратов прогестерона
или индолкарбинола, рекомендуемых для терапии этих заболеваний? Пока не ясно, является ли эта терапия пожизненной. И все же первые результаты обнадеживают и заставляют идти дальше.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кравченко Е.Н., Ожерельева М.А. Состояние молочных желез при гинекологических заболеваниях (литературный обзор) // Мать и дитя в Кузбассе. — 2014. — №2. — С. 19-23.
2. Тагиева Т.Т. Факторы риска развития заболеваний молочных желез // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2007. — Т. 18, №2. — С. 68-73.
3. Трубникова Л.И., Тихонова Н.Ю., Савинова Н.А. Комплексное обследование и лечение женщин с заболеваниями молочных желез и половых органов // Ульяновский медико-биологический журнал. — 2013. — №3. — С. 65-75.
4. Практическая маммология / Под ред. М.И. Давыдова, В.П. Ле-тягина. — М.: Практическая медицина, 2007.
5. Garland C.F., Gorham E.D., Mohr S.B., Grant W.B., Giovannucci E.L., Lipkin M. et al. Vitamin D and prevention of breast cancer: Pooled analysis // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 2007. — 103. — P. 708-711.
6. Reduced pre-diagnostic 25-hydroxyvitamin D levels in women with breast cancer / L. Rejnmarka, A. Tietzeb, P. Vestergaarda, L. Buhlc, M. Lehbrinkb, L. Heickendorffd, L. Mosekildea / Abstracts // Bone. — 2009. — 44. — S162-S167.
7. Vitamin D and breast cancer risk / Kay W. // Colston Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2008. — Vol. 22, №4. — P. 587-599.
8. Nair Lopes, Bárbara Sousa, Diana Martins, Alterations in vitamin D signalling and metabolic pathways in breast cancer progression: a study of VDR, CYP27B1 and CYP24A1 expression in benign and malignant breast lesions vitamin D pathways unbalanced in breast lesions // BMC Cancer. — 2010. — 10.— P. 483.
9. Bischoff-Ferrari H.A., Burckhardt P., Quack-Loetscher K., Gerber B., I'Allemand D., Laimbacher J., Bachmann M. and Rizzoli R. Vitamin D deficiency: Evidence, safety, and recommendations for the Swiss population // Report written by a group of experts on behalf of the Federal Commission for Nutrition (FCN). — 2012. — http://www.iccidd.org/p142000804.html. 3.
10. Dawson-Hughes B., Mithal A., Bonjour J.P. et al. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults // Osteoporos Int. — 2010. — 21 (7). — P. 1151-4.
11. Garland F., Garland C., Gorham E., Young J. Jr. Geographic variation in breast cancer mortality in the United States: a hypothesis involving exposure to solar radiation // Prev. Med. — 1990. — 19. — P. 614-622.
12. Raimondi S., Johansson H., Maisonneuve P., Gandini S. Review and metaanalysis on vitamin D receptor polymorphisms and cancer risk // Carcinogenesis. — 2009. — 30. — P. 1170-1180.
13. Tang C., Chen N., Wu M., Yuan H., Du Y., Fok I. Polymorphism of vitamin D receptor gene contributes to breast cancer susceptibility: a meta-analysis // Breast Cancer Res. Treat. — 2009. — 117. — P. 391-399.
НОВОЕ В МЕДИЦИНЕ. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ
МЕТФ0РМИН СПРАВИТСЯ С ПРЕЭКЛАМПСИЕй
Фиона Браунфут (Fiona Brownfoot) и ее коллеги из Университета Мельбурна (University of Melbourne) считают, что им удалось обнаружить средство для борьбы с преэклампсией. Это состояние чаще возникает у женщин, страдающих лишним весом, диабетом, или же у тех, у кого преэклампсия была диагностирована в ходе предыдущих беременностей. Причины развития преэклампсии до конца не ясны, однако известно, что при возникновении этого осложнения в материнский кровоток попадают токсины из плаценты, что и вызывает повышение давления и повреждение сосудов. Считается, что это связано с увеличением активности митохондрий. Авторы предполагают, что справиться с симптомами преэклампсии поможет метформин - лекарство, назначаемое для борьбы с диабетом. Они уже показали, что прием лекарства помогает в два раза снизить уровень секретируе-мых плацентой токсинов в крови.
Ученые надеются, что они смогут приступить к клиническим испытаниям уже в следующем году.
Источник: Medportal.ru
