CC BY
30
Украгнський нейрохгрурггчний журнал, №1, 2004
Оглядов! статт
УДК 616.853+616.831-006]-092:611.018.013
Роль нейрональних стовбурових nporeHiTopiB в процесах виникнення i прогресування деяких пухлин головного мозку, а також ешлептогенезу (огляд лiтepатуpи)
Цимбалюк B.I., Медведев В.В. 1нститут нeйpoхipуpгiií iM. акад. А. П. Ромоданова АМН Украши, м. Ки!в, Украина
На пiдставi аналiзу даних лiтepатуpи oбгoвopeнi питання генеалогп клiтинних еле-мeнтiв деяких пухлин головного мозку, участ нейрональних стовбурових клiтин (НСК) у процесах онкогенно! трансформацп та пpoгpeсii пухлин. Розглядаються роль НСК в eпiлeптoгeнeзi та мoжливi мeханiзми мутацiйнoгo переродження НСК.
Ключoвi слова: нейрональна стовбурова кплтина, гл1альш пухлини головного мозку, прогреЫя пухлин, етлептогенез, мутацИ.
НСК належать до мультипотентних стовбурових кл1тин. В1дом1 кшька специф1чних дшянок розташування НСК: субвентрикулярна зона (subventricular zone — SVZ) системи шлу-ночшв головного (ГМ) та спинного (СМ) мозку; субгранулярна зона (subgranular zone — SGZ) зубчасто! звивини (gyrus dentatus — GD) гшо-кампа; ростральний м^раторний потш (rostral migwratory stream — RMS) та нюхова цибулина разом з нюховими зонами назального ештелда; судинна вистилка очного яблука в дшянщ вш-кового тша [5, 22, 46, 49]. Встановлено, що прогешторш клгтини SVZ утворюють остр1вц1, до складу яких входять слабо прол1феру-юч1 кл1тини з астроцитарними маркерами, саме !х вважають НСК [5], осшльки для НСК характерна певна астроцитарна "м1мшр1я", або астроцитарна псевдодиференцшовашсть [5, 20, 31, 35]. Субвентрикулярш НСК мають тонкий, що контактуе з лшворним простором шлуночково! системи, вщросток з набором фшамент1в 9+0, притаманним вшковим виростам ембрюнальних нейроеп1тел1альних кли-ин, що фактично робить НСК елементом вентрикулярно! вистилки шлуночшв мозку [5, 49]. Стшка гл1альна спрямованють дифе-ренщацп НСК утримуеться протягом усього життя людини завдяки секрецп кл1тинами SVZ глюгенних фактор1в: FGF (Fibroblast growth factor), EGF (Epidermal growth factor) та ВМР (Bone Morfogenic Protein) [49].
HCK nid час утворення деяких пухлин головного мозку
Роль стовбурових прогештор1в певних дшянок ГМ у виникненш ембрюнальних нейроек-тодермальних пухлин безсумшвна. Проте, не з'ясоваш питання щодо ступеня диференщацш таких прогешторних кл1тин. Очевидна наявшсть
первинно! тотчно! детермшацп нейрональних проген1тор1в, яш беруть участь в ембрюгенез1 тае! чи шшо! дшянки ГМ. Проте, з шшого боку, НСК здатш до широко! м1грацШ, у тому числ1 тд час нейроембрюгенезу. Тому можна лише наближено говорити про строки виникнення пухлинних онкогенно трансформованих стов-бурових прогештор1в, що бшьшою м1рою зале-жить вщ мюця первинного розташування цих клгтин. Наприклад, медулобластома мозочка розвиваеться з первинно детермшованих прогешторних кл1тин, яш м^рують тд час розвитку мозочка до зовшшнього зернистого шару. Це тдтверджене наявнютю експресп гена нейротрофшового рецептора p75NTR кл1тинами медулобластоми мозочка у дгтей [13].
Виникае питання i щодо генеалоги ганг-люглюми, осшльки було показано, що клггини ще! пухлини теж експресують специфiчнi мар-кери НСК. Отже, ганглiоглiома розвиваеться або внаслщок порушення мiграцii ембрюнальних прогенiторiв незрiлого ГМ, або патолопчно! диференцiацii зрiлих НСК [17].
3 шшого боку, зусилля рiзних груп дослщ-никiв були спрямоваш на доведення можливостi утворення первинних дальних пухлин зрiлого ГМ з прогешторних клггин [16]. Так, у 60% лабо-раторних мишей з нокаутованим проапоптичним геном р53 за наявност мутагену етил-штрозо-сечовини спостер^али утворення GFAP- (glial fibrillary acidic protein) та В^Х^-позитивних супратенторiальних дальних пухлин, що свщ-чило про мал^шзацда пролiферуючих стовбурових клггин [30]. НСК тварин з нокаутованим геном Ink4a/Arf (супресор мгтотично! активности та астроцити з конституцшно активним рецептором до EGF спричиняють утворення глюм ГМ у рецитентних тварин [6], тодГ як внесення конституцшно активних промгтотич-
них гешв KRas та Akt в геном нейрональних nporeHiTopiB з нокаутованим геном Ink4a/Arf зумовлюе 'ix пухлинне переродження, причому глioмнi клiтини експресують ген нестину (спе-цифiчний маркер НСК) [50]. Eкспpeсiя маpкepiв НСК виявлена й у клiтин шркових глiальниx пухлин [27], проте автори роблять висновок про НСК-пoдiбнe переродження або дедиференща-цiю клiтин пухлини.
Aналiзуючи шляхи сигнально' трансдукцп у клгтинах астроцитоми ГМ, G. Konopka та A. Bonni дiйшли висновку, що астpoглiальнi пух-лини утворюються з eмбpioнальниx стовбурових клiтин та астроцитав [28], що за наявност гене-алoгiчниx зв'язкiв (не виключено i двoбiчниx) мiж цими двома типами клгтин [5] свiдчать про НСК-залежне походження астроцитоми ГМ.
Застосування для лiкування глioбластoми ГМ стовбурових пpoгeнiтopiв з кoнституцiйнo активним геном штерлейшну-4 (1Л-4), iмплан-тованих у дшянку розташування пухлини, виявилося значно ефектившшим, нiж класичне штратуморальне введення вipусниx вeктopiв з шкорпорованим геном (1Л-4), що зумовлене певним трошзмом стовбурових пpoгeнiтopiв до кли-ин пухлини [8]. НСК, ввeдeнi як шт-pакpанiальнo, так i в судинне русло, м^рують до мюця розташування експериментально отримано' штракрашально' глюми i оточують ii свoepiдним кордоном [4]. З огляду на це, деяш автори припускають можливють залу-чення НСК до прогресп пухлин ГМ [40]. Не з'ясована природа тротзму НСК до пухлин та фiзioлoгiчна роль тако' широко' м^рацп НСК у структурах ГМ. Не виключено, що залучення НСК у дшянку росту пухлини забезпечуеться ix певними астроцитарними властивостями, адже астроцитарна глГя ГМ бере активну участь у peалiзацii антиген-опосередкованого тканин-ного протипухлинного захисту.
При утворенш багатьох пухлин ГМ вщбу-ваеться паралельний ангioгeнeз de novo. Останш дoслiджeння свiдчать, що джерелом клгтинних eлeмeнтiв стiнoк судинного русла можуть бути ембрюнальш стoвбуpoвi клiтини та гемопоетичш стoвбуpoвi клiтини кiсткoвoгo мозку [7, 25]. Деяш автори вказують на залучення мeзeнxiмальниx стовбурових пpoгeнiтopiв, внесених разом з ембрюнальними тканинами нервово' пластинки, в дiлянку iшeмiчнoгo ураження ГМ, розвиток судинно' мepeжi в мiсцi iмплантацii [21]. Для активування ангюгенезу нeoбxiдна присут-нють спeцифiчниx ангioгeнниx фактopiв росту, наприклад VEGF (vascular endothelial growth factor), концентращя яких значно зростае в дшянках неопластичного переродження [9]. Кpiм того, патoлoгiчний пepeбiг ангioгeнeтичниx процеив вiдiгpаe ключову роль у виникненш судинних мальфopмацiй ГМ [9, 24]. З шшого боку, НСК мае трансдиференцдавальш власти-вoстi, якi виражаються можливютю вiдтвopeння
нею стовбурових клгтин гемопоетичного ряду [10, 11]. Бшьше того, НСК експресуе рецептор до ангюгенного фактору VEGF [32] а також рецептори багатьох шших фактopiв [37], яш не мають прямого вщношення до нейрогенезу, що свщчить про можливГ ангioгeннi пoтeнцii НСК [32]. З ще' точки зору, за наявност у дшянщ пухлини фактopiв тpансдифepeнцiювання НСК або внаслщок мутацiйнoi змши потентного статусу, НСК може бути джерелом деяких клгтинних елеменлв патолопчно' судинно' мepeжi.
Отже, ГснуючГ данi наводять на думку про стовбурову клональну природу деяких пухлин ГМ, тодГ як м^рацшна здатнiсть НСК зршого ГМ свГдчить про можливГсть онкогенного переродження стовбурових про^ни-орГв як у нейрогенераторних дшянках ГМ, так i поза ix межами, що значно розширюе спектр пато-логГчних фактopiв проонкогенного впливу на НСК.
НСК в умовах епшептогепезу
Шд час кашатного та кГндлГнгового моде-лювання епшептогенезу виявлене пiдвищeння мГтотично' активнoстi прогешторних клГтин SGZ GD [34] та SVZ передшх вГддГлГв 6Гчних шлуночшв, а при виникнeннi iндукoванoгo пшокарпшом eпiлeптичнoгo статусу спoстepi-гали активацда нейрогенераторних пpoцeсiв у ростральних вщдшах SVZ шлуночково' системи ГМ та глюгенезу — в каудальних ii вщдшах [38]. Встановлено також збшьшення кГлькостГ нeстин-вмiсниx пpoгeнiтopiв SGZ GD у зраз-ках гiпoкампальниx тканин, отриманих тд час peзeкцii епшептичного вогнища [12]. Нейрогенез у цш дГлянцГ ГМ вiдбуваeться постГйно i значно зростае при запам'ятoвуваннi ново' шформацп спeцифiчнoi гiпoкампальнoi мoдальнoстi [23, 39, 47]. Проте, шд час епшептогенезу пору-шуеться процес правильного встановлення зв'язшв нових нeйpoнiв з юнуючими клiтинами, внаслiдoк чого молодГ нейроцити, якГ мГгрують до мeжi СA4(Нilus)/СA3, збepiгають синап-тичнГ контакти з нейронами гшокампального поля СА3, що зумовлюе утворення замкнутих шляхГв циркуляцГ' збудження у гiпoкампi [22, 45]. Не останню роль в порушенш топологи мiжнeйpoнниx зв'язкГв вад^рають розлади Гмунних мexанiзмiв пГд час епшептогенезу [2], оскшьки вважають, що молекули МНС-1 (Major histocompatibility complex-I), МНС-II та TСR (T-cell receptor) нейрональних клгтин [48] можуть брати участь у тотчному вщ6орГ нових нейроцитав та спpямуваннi росту ix зашнчень [15]. Гiпoкампальнi нейрони генероваш пГд час eпiлeптoгeнниx пpoцeсiв, ix вщростки мають певну аномальну структуру, що характеризуе компенсаторний нейрогенез за ще' ситуацii як патoлoгiчний [38].
1снують данi про часовий розподш актив-ностГ пpoлiфepативниx пpoцeсiв у рГзних нейро-
reHepaTopHMX flinHHKax TM nifl Hac eneKTpMHHoro aMMrflanHpHoro KiHflniHry. TaK, y cTaflii nap^anb-hmx cyflopo»HMX pea^iM Bifl3HaHaroTb niflBM-qeHHH MiToTMHHoi aKTMBHocTi HCK pocTpanbHMX BiflfliniB SVZ TM, Tofli hk y cTaflii reHepani3o-BaHMX cyflopor aKTMBHicTb nponi^epa^i y ^m
flinHH^ 3MeHmyeTbcn. nponi^epa^H HCK GD,
3a flaHMMM цмx aBTopiB, y 3a3HaHeHMX cTafliHX aMMrflanHpHoro KiHflniHry npaKTMHHo BiflcyTHH [43]. 3a ^nypoTMnoBoro KiHflniHry BMHBnHroTb niflBMmeHHH MiToTMHHoi aKTMBHocTi HCK GD, npMHoMy nicnH reHepyBaHHH nepmoi cyflopo»-Hoi pea^i'i BoHa yTpMMyeTbcH npoTHroM 3 fli6, Tofli hk nicnH reHepyBaHHH BocbMoi cyflopo»Hoi peaкцii -npoTHroM 7 fli6, npM цboмy 6inbmicTb Hapofl»eHMX KniTMH Hane»aTb flo HeMpoHanbHoro TMny [19]. He3Ba»aroHM Ha HaHBHicTb HeMpoflere-HepaTMBHMX npoцeciв b flinHH^ eninenTMHHoro BorHMma, 3HaHHa KinbKicTb HeMpoHiB, reHepoBa-hmx de novo y SGZ GD, rMHe rn^HXoM anonTo3y, oco6nMBo nifl Hac ^opMyBaHHH eninenTMHHoro cTaTycy [18].
Mirpa^H hk cToB6ypoBMX, TaK i HacTKoBo flM^epeH^MoBaHMX KniTMH y nponi^epyroHMX flinHHKax 3pinoro TM ccaвцiв Bifl6yBaeTbcH 3a yHacTro ^aKTopy PSA-NCAM (polysialylated neural cell adhesion molecule) [22]. B eKcnepM-MeHTi BcTaHoBneHo, mo nifl Hac nepe6iry KiHflniH-roBMX pea^iM eKcnpeciH reHa цboro aflre3MBHoro 6inKa KniTMHaMM SVZ Ta SGZ GD 3pocTae. HacoBi Ta npocTopoBi XapaKTepMcTMKM cMHTe3y PSA-NCAM BMBHanM npM aMMrflanHpHoMy KiHflniHry. y TBapMH 3 nap^anbHMMM cyflopo»HMMM peaкцiнмм KinbKicTb MoneKyn PSA-NCAM y SVZ Ta SGZ GD flemo 6inbma, Hi» y KoHTponbHiM rpyni, Tofli hk y TBapMH 3 reHepani3oBaHMMM cyflopo»-hmmm peaкцiнмм BMHBnHnM 3HaHHe 36inbmeHHH кoнцeнтpaцii PSA-NCAM b flinHH^ GD, SVZ Ta y rpymonofli6ioMy mapi [44]. npoTe, npoцec HopManbHoi Mirpa^'i Ta i^yHK^oHanbHoi iнтerpaцii npoMi»HMX nporeHiTopiB i MonoflMX HeMpo6nacTiB y TMnoBi flnH hmx HeMpoHanbHi cTpyKTypM nifl Hac eninenToreHe3y 3HaHHo cnoTBoproeTbcH [38].
3 ornHfly Ha icHyBaHHH eninenToreHHMX flMc-HeMpoeM6pioreHeTMHHMX flinHHoK TM y XBopMX 3 TaK 3BaHMM Ty6epanbHMM cKnepoTMHHMM KoMnneK-com (tuberous sclerosis complex), KniTMHM hkmx eKcnpecyroTb fleHKM paHHi HeMpoHanbHi MapKepM Ta reH 6inKa GFAP [36], nocTae nMTaHHH npo HaHBHicTb y TaKMX flinHHKax TM nepcMcTyroHMX HCK-nofli6iMX KniTMH Ta Mo»nMBicTb icHyBaHHH cxo»mx HCK-3ane»HMX MexaHi3MiB reHe3y eninenTMHHMX pea^iM npM ^m naTonorii.
IcHyroTb nooflMHoKi noBifloM^eHHH npo nopy-meHHH cTpyKTypM cyflMHHoi Mepe»i b eninen-TMHHoMy BorHM^i. TaK, O.H. TaMKoBa Ta A.n. HoBo»MnoBa Ha ocHoBi flocnifl»eHHH MaTepiany, oTpMMaHoro nifl Hac BMflaneHHH cKpoHeBMX eninen-tmhhmx BorHMm, BMHBMnM b цмx eninenToreHHMX flinHHKax TM Manb^opMa^i cyflMHHoro pycna b 11.6 % XBopMX (y fliTeM ^m noKa3HMK cTaHoBMTb
17,8%) [1]. AHoManii cyflMHHoro pycna (rinepBac-KynHpM3a^H) cnocTepiranM i nifl Hac flocnifl»eHHH BMflaneHMX eninenToreHHMX flinHHoK y XBopMX 3 flMceM6pionnacTMHHoro HeMpoeniTenianbHoro i flo6poHKicHoro rnioMoro Ta raHrniornioMoro. npoTe, npM цboмy aKTMBHMM HeoaHrioreHe3 Ta 36inb-meHHH кoнцeнтpaцii VEGF He BMHBneHi [26]. He 3'HcoBaHe nMTaHHH npo Mo»nMBy yHacTb HCK b yTBopeHHi TaKMX cyflMHHMX aHoManiM eninenTMH-hmx BorHMm.
OT»e, 3a cKpoHeBoi ^opMM eninencii (Ta, Mo»nMBo, m iHraMX ii (^opM) HCK e ^HTpanbHoro naHKoro naTonoriHHMX TKaHMHHMX pea^iM, mo 3yMoBnroroTb yTBopeHHH Mi»HeMpoHHMX 3B'H3KiB, npMTaMaHHMX c^opMoBaHiM eninenTMHHiM cMcTeMi. OHeBMflHo, caMe cToB6ypoBi nporeHiTopHi KniTMHM e fl»epenoM acтpoцмтapнмx rnioцмтiв nifl Hac acTpornio3y rinoKaMna npM cKpoHeBiM (i He nnme cKpoHeBiM [29]) ^opMi eninencii.
3aK^roneHHa. noKM m;o He 3'HcoBaHi Mo»nMBi KoHKpeTHi MoneKynHpHi MeXaHi3MM oHKoreHHoro nepepofl»eHHH HCK. ^ocMTb npM6nM3Ho Mo»Ha roBopMTM i npo npoцecм, ^o 3yMoBnroroTb BMHMKHeHHH npooHKoreHHMX мyтaцiм y reHoMi HCK. TaK, BcTaHoBneHo, ^o acTporniH BMKoHye ^yнкцiro npeзeнтaцii aHTMreHiB y KoMnneKci 3 MoneKynaMM MHC-II [3]. BoflHoHac, MoflM^iKoBaHi HCK rinoKaMnanbHoro KnoHy MHP36 yTpMMyroTb Ha BnacHiM noBepXHi aHTMreHM KnaciB MHC-I Ta MHC-II [33]. ^e paHo po6MTM neBHi bmchobkm npo Mo»nMBMM (^yнкцioнanbнмм napaneni3M Mi» цммм flBoMa TMnaMM KniTMH, npoTe, He BMKnro-HeHo, ^o caMe 3aBflHKM ^oMy 3a neBHMX yMoB HCK Mo»yTb nepe6yBaTM nifl HaflMipHMM BnnMBoM ^aKTopiB oToHeHHH. OHeBMflHo, цe Mo»e cnpM-hmhhtm niflBM^eHHH Bpa3nMBocTi reHoMy HCK
flo MyTareHHMX BHyTpimHboKniTMHHMX HMHHMKiB. Tmm 6inbme, ^o, He3Ba»aroHM Ha bmcokmm npo-ni^epaTMBHMM noтeнцian, HCK Mo»e BcTynaTM Ha mnnx anonTo3y [14], a oT»e, nepe6yBaTM y nepeflanonTo3HoMy cTaHi, nifl Hac HKoro кoнцeн-Tpa^H BHyTpimHboKniTMHHMX npoMyTareHHMX cnonyK 3HaHHo 3pocTae. TeHeTMHHi мyтaцii yHe-Mo»nMBnroroTb penniKa^ro reHoMy HCK mnHxoM 6noKyBaHHH KniTMHHoro цмкny, npoTe, 3aBflHKM fliHnbHocTi cne^anbHMX penapaзнo-penniкaцiм-hmx KoMnneKciB Mo»e Bifl6yBaTMcH penniкaцiн i MyToBaHoi ^HK (TaK 3BaHa SOS-penapaцiн), oco6nMBo 3a yMoBM 3HaHHoi npoMiToTMHHoi cTM-мynнцii KniTMHM. HaHBHicTb y KniTMHax ^aKTopy Hsp90 (Heat-shock protein 90) 3a6e3neHye TpM-Bane nepcMcTyBaHHH MyToBaHMX reHiB 3a BiflHoc-Horo 36epe»eHHH ochobhmx (^yнкцiм KniTMH [42]. 3 ^ei tohkm 3opy 3po3yMino, m;o TpMBanMM nepe6ir pi3HoMaHiTHMX naTonoriHHMX TKaHMHHMX peaкцiм Mo»e cnpMHMHMTM oHKoreHHy тpaнc^opмaцiro nporeHiTopHoi KniTMHM.
nofli6HMM hmhom, Ha Hamy flyMKy, HCK Mo»yTb 3a3HaBaTM MyTa^MHoro nepepofl»eHHH i nifl Hac TKaHMHHMX peaкцiм, mo BMHMKaroTb npM ^opMyBaHHi eninenTMHHoi omctcmm. npM
цьому мутацп гешв НСК, патолопчш вар1анти яких мають пряме вщношення до виникнення епшепсп, можуть спричиняти появу клошв гшокампальних нейроцит1в з аномальними властивостями, тод1 як онкогенш трансформацп НСК можуть сприяти вившьненню цих кл1тин з специф1чного мщрооточення i, в такий споиб, потенцдавати утворення пухлини ГМ на певнш вщсташ вiд епiлептичного вогнища. Водночас, беручи до уваги наведеш данi, можна припус-кати можливiсть реалiзацii зворотного процесу: тривале залучення НСК у дшянку прогресп пухлини, очевидно, зумовлюе компенсаторне тдвищення пролiферативноi активност стовбурових прогенiторiв SVZ та SGZ GD, що збшь-шуе ймовiрнiсть виникнення стовбурових клiтин з змшеними проепiлептичними генами.
3 загальнобiологiчноi точки зору, щкавим е й той факт, що, як показали дослщження хромосомного апарату шркових нейронiв ссав-цiв, у 33% постонтогенетичних нейроциив нормальноi кори ГМ виявляють хромосомш аберацii [41]. Це означае, що тд час розвитку та функцюнування ГМ ссавцiв вiдбуваються активнi мутацшш процеси, причому не виклю-чено, що деяш з них е складовим елементом мнестичного ремоделювання шркових нейрональних ансамблiв.
Таким чином, наведеш даш про роль НСК у виникненш та прогресуванш деяких пухлин ГМ, а також участь НСК в епiлептогенезi спонукають до пошуку нових патогенетичних взаемозв'язшв мiж цими двома патологiчними процесами.
Список л1тератури 1. Гайкова О.Н., Новожилова А.П. Морфология эпилептической лейкоэнцефалопатии // Арх патологии. — 1998. — Т.60, №2. — С.42-47.
2. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В. Нейроиммунопатология. — М.: Ин-т общ. патологии и патофизиологии РАМН, 1997. — 282 с.
3. Руденко ВА, Маркова О.В. Иммунные свойства
клеток головного мозга // Иммунная система головного мозга. — К.: ВИПОЛ, 1999. — С.32-49.
4. Aboody K.S, Brown A., Rainov N.G. et al. Neural stem
cells display extensive tropism for pathology in adult brain: evidence from intracranial gliomas // PNAS USA. — 2000. — V.97, N23. — P.12846-12851.
5. Alvarez-Buylla A., Garcia-Verdugo J.M., Tramontin
A.D. A unified hypothesis on the lineage of neural stem cells // Nat. Rev. Neurosci. — 2001. — V.2, N4. — P.287-293.
6. Bachoo R.M., Maher E.A., Ligon K.L et al. Epidermal
growth factor receptor and Ink4a/Arf: convergent mechanisms governing terminal differentiation and transformation along the neural stem cell to astrocyte axis // Cancer Cell. — 2002. — V.1, N3.
— P.296-277.
7. Baudino T.A., McKay C., Pendeville-Samain H.
et al. c-Myc is essential for vasculogenesis and angiogenesis during development and tumor progression // Gen. Dev. — 2002. — V.16, N19.
— P.2530-2543.
8. Benedetti S., Pirola B., Pollo B et al. Gene therapy
of experimental brain tumors using neural progenitor cells // Nat. Med. — 2000. — V.6, N4.
— P.369-370.
9. Berkman R.A., Merrill M.J., Reinhold W.C. et al.
Expression of the vascular permeability factor/ vascular endothelial growth factor gene in central nervous system neoplasms // J. Clin. Invest.
— 1993. — V.91, N1. — P.153-159.
10. Bjorklund A., Svedsen C. Breaking the brain-blood barrier // Nature. — 1999. — V.397, N6720.
— P.569-570.
11. Bjornson C.R.R., Rietze R.L., Reynolds B.A et al.. Turning brain into blood : a hematopoietic fate adapted by adult stem cells in vivo // Science.
— 1999. — V.283, N5401. — P.534-566.
12. Blumcke I., Schewe J.C., Normann S. et al. Increase of nestin-immunoreactive neural precursor cells in the dentate gyrus of pediatric patients with early-onset temporal lobe epilepsy // Hippocampus.
— 2001. — V.11, N3. — P.311-321.
13. Buhren J., Christoph A.H., Buslei R. et al. Expression of the neurotrophin receptor p75NTR in medulloblastomas is correlated with distinct histological and clinical features: evidence for a medulloblastoma subtype derived from the external granule cell layer // J. Neuropathol. Exp. Neurol. — 2000. — V.59, N3. — P.229-240.
14. Cecconi F., Alvarez-Bolado G., Meyer B.I. et al. Apafl (CED-4 homolog) regulates programmed cell death in mammalian development // Cell.
— 1998. — V.94, N6. — P.727-737.
15. Darhell R.B. Immunologic complexity in neurons // Neuron. — 1998. — V.21, N5. — P.947-950.
16. Dirks P.B. Glioma migration: clues from the biology of neural progenitor cells and embryonic CNS cell migration // J. Neurooncol. — 2001.
— V.53, N2. — P.203-212.
17. Duggal N., Hammond R.R. Nestin expression in ganglioglioma // Exp. Neurol. — 2002. — V.174, N1. — P.89-95.
18. Ekdahl C.T., Mohapel P., Weber E. et al. Caspase-mediated death of newly formed neurons in the adult rat dentate gyrus following status epilepticus // Europ. J. Neurosci. — 2002. — V.16, N8. — P.1463-1471.
19. Ferland R.J., Gross RA., Applegate C.D. Increased mitotic activity in the dentate gyrus of the hippocampus of adult C57BL/6J mice exposed to the flurothyl kindling model of epileptogenesis // Neuroscience. — 2002. — V.115, N3. — P.669-683.
20. Fuchs E., Segre J.A. Stem cells: a new lease on life // Cell. — 2000. — V.100, N1. — P.143-155.
21. Fukunaga A, Uchida K, Hara K. et al. Differentiation and angiogenesis of central nervous system stem cells implanted with mesenchyme into ischemic rat brain // Cell. Transplant.— 1999. — V.8, N4.
— P.435-441.
22. Gage F.H. Mammalian neural stem cells // Science.
— 2000. — V.287, N5451. — P.1433-1438.
23. Gould E., Vail N., Wagers M., Gross C.G. Adult generated hippocampal and neocortical neurons in macaques have a transient existence // PNAS USA. — 2001. — V.98, N19. — P.10910-10917.
24. Hashimoto T., Mesa-Tejada R., Quick C.M. et al. Evidence of increased endothelial cell turnover in brain arteriovenous malformations // Neurosurgery. — 2001. — V.49, N1. — P.124-131.
25. Hattori K., Heissig B., Wu Y. et al. Placental growth factor reconstitutes hematopoiesis by
recruiting VEGFR1(+) stem cells from bone-marrow microenvironment // Nat. Med. — 2002.
— V.8, N8. — P.841-849.
26. Hodozuka A., Hashizume K., Nakai H., Tanaka T. Vascular abnormalities in surgical specimens obtained from the resected focus of intractable epilepsy // Brain Tumor Pathol. — 2000. — V.17, N3. — P.121-131.
27. Ignatova T.N., Kukekov V.G., Laywell E.D. et al. Human cortical glial tumors contain neural stem-like cells expressing astroglial and neuronal markers in vitro // Glia. — 2002. — V.39, N3.
— P.193-206.
28. Konopka G., Bonni A. Signaling pathways regulating gliomagenesis // Curr. Mol. Med.
— 2003. — V.3, N1. — P.73-84.
29. Lawn N, Londono A, Sawrie S. et al. Occipitoparietal epilepsy, hippocampal atrophy, and congenital developmental abnormalities // Epilepsia. — 2000.
— V.41, N12. — P.1546-1553.
30. Leonard J.R., D'Sa C., Klocke B.J., Roth KA. Neural precursor cell apoptosis and glial tumorigenesis following transplacental ethyl-nitrosourea exposure // Oncogene. — 2001. — V.20, N57.
— P.8281-8286.
31. Malatesta P., Hartfuss E., Gotz M. Isolation of radial glial cells by fluorescent-activated cell sorting reveals a neuronal lineage // Development.
— 2000. — V.127, N24. — P.5253-5263.
32. Maurer M.H., Tripps W.K., Feldmann R.E.Jr., Kuschinsky W. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in rat neural stem cells // Neurosci. Lett. — 2003. —V.344, N3.
— P.165-168.
33. Modo M., Mellodew K., Rezaie P. In vitro expression of major histocompatibility class I and class II antigenes by conditionally immortalized murine neural stem cells // Neurosci. Lett.
— 2003. — V.337, N2. — P.85-88.
34. Nakagawa E., Aimi Y., Yasuhara O et al. Enhancement of progenitor cell division in the dentate gyrus triggered by initial limbic seizures in rat models of epilepsy // Epilepsia. — 2000. —V. 41, N1. — P.10-18.
35. Noctor S.C., Flint A.C., Weissmann T.A. et al. Neurons derived from radial glial cells establish radial units in neocortex // Nature. — 2001.
— V.409, N6821. — P.714-720.
36. Onda H., Crino P.B., Zhang H. et al. Tsc2 null murine neuroepithelial cells are a model for human tuber giant cells, and show activation of an mTOR pathway // Mol. Cell. Neurosci. — 2002.
— V.21, N4. — P.561-574.
37. Parati E.A., Bez A., Ponti D. et al. Human neural stem cells express extra-neural markers // Brain Res. — 2002. — V.925, N2. — P.213-221.
38. Parent J.M., Lowenstein D.H. Seizure-induced neurogenesis: are more new neurons good for an adult brain? // Prog. Brain Res. -2002. —V.135.
— P.121-31.
39. Praag H., Kempermann G.,Cage F.H. Running increases cell proliferation and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus // Nat. Neurosci.
— 1999. — V2. — P.266-70.
40. Recht L., Jang T., Savarese T., Litofsky N.S. Neural stem cells and neuro-oncology: quo vadis? // J. Cell Biochem. — 2003. — V.88, N. — P.11-19.
41. Rehen S.C., McConnell M.I., Kaushal D. et
al. Chromosomal variation in neurons of the developing and adult mammalian nervous system // PNAS USA. — 2001. — V.98, N23. — P.13361-13366.
42. Rutherford S.L., Lindquist S. Hsp90 as a capacitor for morphological evolution // Nature. — 1998.
— V.396, N6709. — P.336-342.
43. Sato K., Iwai M., Nagano I. et al. Temporal and spacial changes of BrdU immunoreactivity in amygdala kindling development // Neurol. Res.
— 2002.— Vol.24, N6. — P.593-596.
44. Sato K., Iwai M., Nagano I, Shoji M, Abe K. Temporal and spacial changes of highly polysialylated neural cell adhesion molecule immunoreactivity in amygdala kindling development // Neurol. Res.
— 2003. — V.25, N1. — P.79-82.
45. Scharfman H.E., Goodman J.H., Sollas A.L. Granule-like neurons at the hilar/CA3 border after status epilepticus and their synchrony with area CA3 pyramidal cells: functional implications of seizure-induced neurogenesis // J. Neurosci.
— 2000. — V.20, N16. — P.6144-6158.
46. Scheffler B., Horn M., Blumcke I. et al. Marrow-mindedness : a perspective on neuropoiesis // TINS. — 1999. — V.22, N8. — P.348-357.
47. Shors T.J., Miesegaes G., Beylin A. et al. Neurogenesis in the adult is involved in the formation of trace memories // Nature. — 2001.
— V.410, N6826. — P.372-375.
48. Syken J., Shatz C.J. Expression of T- cell receptor beta locus in central nervous system neurons // PNAS USA. — 2003. — V.100, N22. — P.13048-13053.
49. Temple S. The development of neural stem cells // Nature. — 2001. — V.414, 6859. — P.112-117.
50. Uhrbom L., Dai C., Celestino J.C. et al. Ink4a-Arf loss cooperates with KRas activation in astrocytes and neural progenitors to generate glioblastomas of various morphologies depending on activated Akt // Cancer Res. — 2002. — V.62, N19. — P.5551-5558.
Роль нейрональных стволовых прогениторов в процессах возникновения и прогрессирования некоторых опухолей головного мозга, а также епилептогенеза
Цымбалюк В.И., Медведев В.В. На основании анализа данных литературы рассмотрены вопросы генеалогии клеточных елементов некоторых опухолей головного мозга, участия нейрональных стволовых клеток (НСК) в процессах онко-генной трансформации и прогрессии опухолей, а также роль НСК в епилептогенезе и возможные механизмы мутационного перерождения НСК.
The role of neural stem progenitors in the process of emergence and development of some brain tumours and during the epileptogenesis Tsymbalyuk V.I., Medvedev V.V. On the graunds of scientific data the article highlights the issues of some brain tumours' genealogy and participation of neural stem cells (NSC) in the processes of oncogenic transformation and tumour progression. The authors consider the role of NSC in epileptogenesis and possible mechanisms of mutation transformation of NSC.
КОМЕНТАР
до статт/ Цимбалюка В.1. та Медведева В.В."Роль нейрональних стовбурових проген/'тор/'в в процесах виникнення та прогресування деяких пухлин головного мозку, а також еп/лептогенезу"
Подальший розвиток нейрохфургп у XXI стортч1 буде оснований на впровадженш нов1тжх бютехнологш,серед яких на першому мющ стоТть впровадження в клЫчну практику метода лкування з застосуванням нейрональних стовбурових кл1тин (НСК).
В той же час вивчення природи НСК,особливостей ¿х локал1зац1Т,м1грац1Т в головному мозку,змши активносп при деяких захворюваннях ЦНС дозволяють правом1рно ставити питання про нове явище в нейробюлот — про "хвороби" стовбурових кл1тин,коли ¿х функцюнальна активжсть,а саме прол1ферац1я,м1грац1я,диференц1ювання та ¡нтегращя з шшими кл1тинами виходять за рамки ф1зюлопчно дозволених параметр1в,що,в свою чергу,може спри-чинити виникнення р1зних за мехашзмом та проявами невропатолопчних процеав у мозку.
Огляд проф. Цимбалюка В.1. \ Медведева В.В. е продовженням сер^ публкацш на цю тему,1 саме вш присвячений вивченню рол1 НСК в утворенж пухлини мозку та ептепа'|.
Стовбуров1 кл1тини,як свщчать даш, наведеж в огляд1 л1тератури, мають специф1чну локал1зац1ю, в свою чергу, розподтяються на ктька функцюнальних титв,генетично запрограмоваш на диференщювання бтьш за дальним, жж нейрональним напрямком,що забезпечуе протягом усього життя людини здатнють до регенеративних дальних реакцш при р1зному за природою та ступенем тяжкосп пошкодженш мозку.
1ншим новим революцшним фактом,про який йде мова в оглядке те,що субвентрикулярж стовбуров1 кл1тини контактують з лкворними шляхами,що забезпечуе ¿м швидке реагування на змши х1м1чного складу спинномозково' рщини — це, можна сказати,е "сили швидкого реагування" на розвиток патолопчних процеси в ЦНС, як здатш сприймати сигнал,а полм вщповщним чином реагувати чи то шляхом м1граци,чи диференц1ювання,чи апоптозною загибеллю \ т.ш. Мабуть е вщповщш цитокши,як активують НСК,природа ¿х поки що невщома,хоча автори вказують на ктька цитокш1в,як1 забезпечують ф1зюлопчний стан цих стовбурових кл1тин. Вивчаеться природа стимулюючих та гальм1вних цитоюшв,як1 можуть модулювати активнють НСК,що дозволить цтеспрямовано керувати цими про-цесами,використовувати внутршньолкворне введення цих чинниюв.
Велику увагу придтяють зараз вивченню рол1 НСК в генез1 первинних пухлин мозку. 1снуе припущення, що пухлини мозку можуть утворюватись не ттьки завдяки дм онтогенетичних,в1русних та канцерогенних чинник1в,як зумовлюють дедиференщювання й анаплаз1ю вже спец1ал1зованих кл1тин,а й гiпeрпрoлiфeрaцi¿ НСК рЬного ступеня диференщювання. Причини та мехашзми гiпeрaктивaцi¿ та гiпeрпрoлiфeрaцi¿ стовбурових кл1тин можуть бути р1зн1 \ вони глибоко проанал1зоваж в роботк Особливо ц1кав1 даш про утворення глюбластоми,яка виникае не в дитячому в1ц| як, медулобластома, а у зртому в1ц| (теля 30 роюв),це дозволяе припустити, що можлив1 два вков1 перюди онкопереродження — в дитячому вщ1 (ембрюнальж порушення НСК) та в зртому вщ1,коли трансформац^ зазнають НСК зртого дорослого мозку. Поки що детал1 цих особливостей онкотрансформац^ НСК вивчаються,хочеться спод1ватись,що кардинальш усшхи в лшуванш злояюсних пухлин будуть отримаж теля встановлення молекулярних мехажзм1в та чинниюв диференщювання НСК,за допомогою яких можна буде викликати диференщювання або апоп-тоз кл1тин пухлини. Сьогодш лише можна говорити,що мутац^ НСК та ¿х "патолопчна" прол1ферац1я зумовлюють пперпрол1ферац1ю та утворення пухлин як гл1ального,так \ гемопоетичного ряду,про що наголошено в роботк
Якщо участь НСК в онкогенез1 зрозумта,то ¿х роль у формуванж eпiлeпci¿ та пocтiйнo¿ cyдoрoжнo¿ готовност головного мозку певною м1рою виявилась неспод1ваною: тдвищення мiтoгeннo¿ активное^ прогешторних НСК шд час моделювання ептептогенезу свщчить про утворення "патолопчних" нейрожв з НСК, тим бтьше,що значна кшьюсть нейрожв,генерованих п1д час етстатусу,гине шляхом апоптозу. Вщзначеш деяк умови та чинники,що визначають розвиток нейрожв та ¿х м1грац1ю в ептептичну зону. Наведен! в огляд1 даш дозволяють зробити деяк припущення: по-перше,в норм1 НСК запрограмоваж на розвиток,як зазначене на початку огляду,за дальним шляхом диференцю вання,при х1м1чному чи ф1зичному ептептогенез1 НСК диференц1юються за нейрональним напрямком. Отже,можна думати,що еп1лепс1я пов'язана з порушенням ф1з1олог1чного шляху розвитку й диференщювання НСК та переходом на патолопчний для нейрон1в шлях розвитку,1 це проявляеться судорожною готовн1стю головного мозку. Слушним е запитання,що е чинником цього переключення НСК на патолопчний шлях розвитку - чи це зовжшньокл1тинж чи внутр1шньокл1тинш,генетичж причини цього процесу.
По-друге,"хвороби НСК",мабуть,можуть бути р1зж \ мають р1зн1 кл1н1чн1 прояви,в першому випадку — це пухлини, в другому — ешлепая. В заключенж автори обговорюють можлив1 молекулярж механ1зми патолог^ стовбурових кл1тин. Висловлеж ц1кав1 г1потези,що пояснюють механ1зми порушення фЫолопчного та гомеостатичного розвитку НСК.
В цтому представлена робота започатковуе дуже ц1кавий науковий напрямок,пов'язаний з патолопею стовбурових кл1тин \ ¿х роллю у виникненн1 захворювань ЦНС,що е застереженням до необдуманого ¿х використання в кл1н1чн1й практиц1 \ потребуе подальшого всеб1чного вивчення та анал1зу.
Професор М.1.Л/'сяний Зав.в/'дд/'лом нейро'шунологи ¡нституту нейрох/'рургИ'ш.акад.А.П.Ромоданова АМН УкраУни
