CC BY
3УДК 616.155.392-002:577.218 DOI: 10.29039/2224-6444-2024-14-3-35-42
РОЛЬ МУТАЦИЙ ГЕНА БЕЛКА Р53 В ПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЦИТАРНОГО ЛЕЙКОЗА
Агеева Е. С.1, Штыгашева О. В.2, Ивашкевич А. Ю.1
'Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт им. С. И. Георгиевского федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского» (Медицинский институт им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского»), 295051, бул. Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
2Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Хакасский государственный университет им. Н.Ф. Катанова», 655000, проспект Ленина, 92, Абакан, Республика Хакасия, Россия
Для корреспонденции: Агеева Елизавета Сергеевна, д.м.н., доцент, заведующий кафедрой биологии медицинской, Медицинский институт им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», е-mail: [email protected]
For correspondence: Elizaveta S. Ageeva, MD, Associate Professor, Head of the Department of Medical Biology, Order of the Red Banner of Labor Medical Institute named after S. I. Georgievsky of V. I. Vernadsky Crimean Federal University (Medical Institute named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU), е-mail: [email protected]
Information about authors:
Ageeva E. S., http://orcid.org/0000-0003-4590-3580 Shtygasheva O. V., http://orcid.org/0000-0002-5522-1148 Ivashkevich A. Yu., https://orcid.org/0009-0002-7841-1136
РЕЗЮМЕ
Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) - самый частый вид лейкоза у взрослых, в России заболеваемость 2,95 случаев в год на 100 тыс. человек, медиана возраста в момент установления диагноза 68 лет. Проведен анализ роли мутаций гена белка р53 в патогенезе ХЛЛ. Обзор не является систематическим. Изучена литература по теме в англоязычных базах данных PubMed, Google Scholar и русскоязычной базе данных eLibrary за период с 2019 по 2024. В качестве этиологических факторов ХЛЛ выделяют хромосомные и генные мутации, часть из которых напрямую или опосредованно приводит к потере функции белка р53. Белок обеспечивает остановку клеточного цикла, синтез и репарацию ДНК, контролирует многие не связанные с повреждением ДНК процессы, включая энергетический метаболизм, дифференциацию клеток, ангиогенез, миграцию клеток и другие. Ген ТР53 расположен в дистальной части короткого плеча хромосомы 17. Ген обладает значительной вариабельностью, повреждения гена играют ведущую роль в канцерогенезе человека. Повреждения структуры и точечные мутации гена ТР53 влияют на такие особенности клинического течения ХЛЛ, как низкая выживаемость, отсутствие ответа на терапию. Заключение. Анализ молекулярно-генетических маркеров может повысить эффективность ранней профилактики заболевания у их носителей, что приведет к смещению сроков манифестации заболевания и уменьшит тяжесть течения.
Ключевые слова: белок р53, мутации гена Р53, апоптоз, пролиферация лимфоцитов, онкогенез, хронический лимфолейкоз.
THE ROLE OF P53 PROTEIN GENE MUTATIONS IN PATHOGENESIS OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA
Ageeva E. S.1, Shtygasheva O. V.2, Ivashkevich A. Yu.1
'Medical Institute named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia 2Katanov Khakass State University, Abakan, Russia
SUMMARY
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common type of leukemia in adults, in Russia the incidence is 2.95 cases per year per 100,000 people, the mean age at the time of diagnosis is 68 years. The purpose of the review is to analyze the role of mutations of the p53 protein gene in the pathogenesis of CLL. The review is not systematic. The literature on the topic was studied in the English-language databases PubMed, Google Scholar and the Russian-language database eLibrary for the period from 2019 to 2024. As etiological factors of CLL, chromosomal and gene mutations are isolated, some of which directly or indirectly lead to loss of function of the p53 protein. The protein provides cell cycle arrest, DNA synthesis and repair, controls many processes unrelated to DNA damage, including energy metabolism, cell differentiation, angiogenesis, cell migration and others. The TR53 gene is located in the distal part of the short arm of chromosome 17. The gene has significant variability, and gene damage plays a leading role in human carcinogenesis. Structural damage and point mutations of the TR53 gene affect such features of the clinical course of CLL as low survival, lack of response to therapy. Conclusion. The analysis of molecular genetic markers can increase the effectiveness of early prevention of the disease in their carriers, which will lead to a shift in the timing of the manifestation of the disease and reduce the severity of the course.
Key words: p53 protein, P53 gene mutations, apoptosis, lymphocyte proliferation, oncogenesis, chronic lymphocytic leukemia.
Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) - самый частый вид лейкоза у взрослых. Заболеваемость на 100 тыс. человек в год составляет 5 случаев, а у лиц старше 70 лет - более 20 случаев в странах Европы и 2,95 случая на 100 тыс. человек в год в России (2017 г.), медиана возраста в момент установления диагноза, соответственно, 69 лет и 68 лет [1]. Заболевание характеризуется половым диморфизмом по частоте встречаемости у мужчин и женщин (соотношение 2:1) [1].
ХЛЛ самая частая форма лейкоза у кровных родственников и по горизонтальной и по вертикальной линии. Риск развития заболевания для родственников больных ХЛЛ в 30 раз выше, чем для тех, кто не имеет семейного анамнеза этой патологии. Как при некоторых наследственных заболеваниях, при ХЛЛ проявляется генетическая антисипация, когда во втором поколении болезнь развивается раньше и быстрее прогрессирует, чем в предыдущем, симптомы усиливаются в каждом последующем поколении. Семейная история болезни, по мнению Yoon P.W. и соавторов, это геномный инструмент, фиксирующий взаимосвязь генетической предрасположенности, общего окружения и типичного поведения [2].
Морфологическим субстратом ХЛЛ являются опухолевые клональные лимфоидные клетки, соответствующие размеру и морфологии зрелого лимфоцита, иммунофенотипу В-лимфоцитов поздних стадий дифференцировки. Диагностические критерии ХЛЛ по версии ВОЗ (2016): моноклональный B-клеточный лимфоцитоз (МВКЛ) > 5000 кл/мкл периферической крови, который сохраняется более 3 месяцев; фенотип CD19+, CD5+, CD23+, CD79b+dim, CD20+dim, CD22+dim, sIg dim, CD81dim, CD160dim; рестрикция легких цепей (каппа либо лямбда); > 30% лимфоцитов в костном мозге; диагноз ХЛЛ не устанавливается при цитопении или связанных с заболеванием симптомов при количестве МВКЛ < 5000 кл/мкл [1].
Международный прогностический индекс учитывает пять параметров, отражающих отношение рисков прогрессии или смерти. К параметрам с отрицательным значением отнесены: наличие del (17p) и/или мутаций TP53; мутационный статус генов вариабельного региона иммуноглобулинов (IGHV) - отсутствие мутаций; уровень ß2-микроглобулина >3,5 мг/л; стадии B/C по Binet / I-IV по Rai, возраст пациентов выше 65 лет [1; 3; 4].
В качестве этиологических факторов ХЛЛ выделяют хромосомные и генные мутации, часть из которых напрямую или опосредованно приводит к потере функции белка р53. Другой механизм он-
когенеза связан с мутационным статусом JgVH-генов, но в данной статье он не обсуждается.
Роль белка р53
Белок р53 является главным компонентом системы, обеспечивающей элиминацию патологических клеток из организма. Белок осуществляет рецепцию сигналов связанных с однонитевыми и двунитевыми разрывами ДНК при окислительном стрессе и других состояниях приводящих к нестабильности генома. Таким образом, р53 вовлекается в реализацию программируемой гибели клеток - одного из противоопухолевых механизмов. Этому процессу противостоит нарушение регуляции апоптоза, сопровождающееся накоплением длительно живущих В-клеток при ХЛЛ в пресинтетической фазе клеточного цикла.
Белок p53 принимает участие в клеточном росте, репарации ДНК, играет центральную роль в регуляции клеточного цикла - остановке клеток в Gl/S-фазе в ответ на повреждение ДНК. С этим белком также связаны выживание клетки, в случае репарируемого повреждения, и запуск апоптоза (активации генов p21WAF1) в случае не репарируемого повреждения [5; 6]. Белок p53 обеспечивает остановку клеточного цикла, синтез и репарацию ДНК, контролирует многие не связанные с повреждением ДНК процессы, включая энергетический метаболизм, дифференциацию клеток, ангиогенез, миграцию клеток и другие. В норме p53 обнаруживается как в ядре, так и в цитоплазме клетки. Мутантный белок образует крупные олигомерные комплексы, транспорт которых в ядро затруднен и находится преимущественно в цитоплазме [2].
Роль гена TP53
Ген ТР53 (Р53) расположен в дистальной части короткого плеча хромосомы 17 (17p13.1) [7], является членом более широкого семейства генов, включающего ТР63 и ТР73, из которых только ТР53 эффективен в системе противоопухолевой защиты клетки. ТР53 состоит из различных доменов, уникальные характеристики которых обеспечивают его правильное функционирование [8-10].
N-терминальный трансактиваторный домен состоит из двух частей - двух трансактивирую-щих доменов (TAD), расположенных в аминокон-цевой области. Они необходимы для адекватной индукции генов-мишеней ТР53 в ответ на повреждение ДНК. Рядом локализуется пролин-бо-гатый домен (PRD), он способствует активации транскрипции и лимитирует рост клеток. Область белка р53, прилегающая к PRD, включает ДНК-связывающий домен (DBD) и представляет собой ядро функции р53 [9].
Домен олигомеризации (OD) расположен на С-терминальном конце и служит для связывания
белка р53 со специфическим участком-мишенью на ДНК.
Для осуществления транскрипционной функции, р53 связывается с несколькими специфическими последовательностями ДНК, используя для этого два домена трансактивации. Поэтому белок представляет собой структуру из двух аналогичных димеров - тетрамер. Домен олиго-меризации в свою очередь содержит домен сигнализации ядерной локализации (NLS) и домен отрицательной регуляции (Neg) [10].
Кроме того, ген ТР53 имеет два промотора: проксимальный Р1 и внутренний Р2; структурная часть гена состоит из 11 экзонов, первый из которых не кодирующий. В результате активации того или иного промотора транскрибируются не все экзоны, а часть из них. Такая регуляция приводит к появлению альтернативных или полимор-ных форм белка (изоформ). Образование любой изоформы р53 связано с потенциалом инициации опухоли. Однако это многофакторный процесс. Каждая изоформа утрачивает какой-то фрагмент гена и белок обладает лишь частью функций р53. В разных ситуациях, в зависимости от типа ткани, функций может быть достаточно, они восполняются другими белками, или не достаточно, тогда они будут способствовать пролиферации [10].
Мутации
Ген ТР53 обладает значительной вариабельностью, повреждения гена играют ведущую роль в канцерогенезе человека. Различные виды мутаций р53 встречаются при всех типах рака [11]. Установлена сильная корреляционная взаимосв-зяь между мутацией белка Р53 и прогрессией злокачественных гематологических заболеваний. Большинство мутаций, ассоциированных с изменением функции белка р53, локализованы в домене DBD. Например, делеция 17р [12], ассоциация между del17p и мутацией в гене ТР53 встречается в 85 % случаев ХЛЛ [13]. Генные мутации в значительной степени сконцентрированы в ДНК-связывающем домене (соответствуют эк-зонам 4-8), но также могут появляться в OD или С-концевом домене.
Частота точечных мутаций в ТР53, при которых замена нуклеотида в гене приводит к одиночным аминокислотным заменам, достигает 90% случаев среди пациентов [14; 15]. Около 75% случаев это миссенс-мутации, приводящие к синтезу белка с измененной функцией, а также инсерции или делеции, нонсенс-мутации или мутации сайта сплайсинга. Идентифицировано около 1500 миссенс-мутаций ТР53, они включают распространенные варианты - несколько горячих точек (в позициях кодоны 175, 245, 248, 249, 273 и 282) и редкие варианты, обнаруженные с очень низкой частотой [7; 14]. Преобладающее
число мутаций (около 95%) происходят в ДНК-связывающем домене белка (аминокислоты 1GG-3GG), только 5% мутаций ТР53 обнаруживают в регуляторных доменах (аминоконец, аминокислоты 1-99; карбоксильный конец, аминокислоты 3G1-393) [1б].
Экспрессия мутантного белка р53 оказывает доминантно-негативное действие на любой из оставшихся белков р53 дикого типа и/или приобретает онкогенные функции независимо от р53 дикого типа [17].
Повреждения структуры и точечные мутации гена ТР53 влияют на такие особенности клинического течения XЛЛ, как низкая выживаемость, отсутствие ответа на терапию.
Более того, мутации TP53, влияющие на ДНК-связывающий домен, также могут приводить к функциональному фенотипу, выходящему за рамки простой инактивации p53. Например, p53 косвенно регулирует передачу сигналов BCR (B-cell receptor) при XЛЛ, аберрантные В-клетки p53 не могут ограничить активацию BCR после повреждения ДНК, вызванного химиотерапией [18].
Мутации со сдвигом рамки считывания, вставки, нонсенс-мутации и мутации сайта сплайсинга приводят к потере функции p53, хотя белок p53 может экспрессироваться в присутствии второго аллеля дикого типа [19]. Частота встречаемости мутаций «горячих точек», как их принято называть, отличается. Например, делеция двух нукле-отидов в кодоне 2G9 (c.626_627del) ассоциирована с преждевременной терминацией синтеза белка (p.Arg2G9LysfsTerб), такой вариант встречается у 15 % пациентов с XЛЛ.
Обсуждается роль мутаций и в оценке проводимой терапии - ^377A>C (p.Tyr126Cys). c.742C>T (p.Arg248Try), ^743G>A (p.Arg248Glu), C56G-2A>G [2G].
Самым частым изменением TP53 при XЛЛ, как и при многих других опухолях, является замена C на T в контексте CpG динуклеотидов в кодоне 72 экзона 4 (от CGC до CCC, rs1G42522). Два аллельных варианта гена TP53 по 72-му ко-дону (в этом положении содержат либо пролин, либо аргинин - p.Pro72Arg) имеют некоторые различия трехмерной структуры и биологической активности. Распространённость миссенс SNP p.Pro72Arg (rs1G42522) фиксируется во всех популяциях мира, но встречаемость аллелей варьирует в зависимости от этнической принадлежности [21]. Исследования Р53 с полиморфизмом в кодоне 72 продемонстрировали различия биологических свойств между аллелями Arg и Pro. Замена гуанина на цитозин (G>C) - аллель 72Arg активирует p53-опосредованный апоптоз. Аллель аргинина Arg имеет высокую способность к индукции апоптоза и подавлению клеточной транс-
формации, используя более эффективное связывание с промоторами проапоптотических генов. Кроме того, аллель Arg усиливает связывание мутантного р53 с р73 [22]. Вариант аллеля 72Pro обладает повышенной транскрипционной активностью и более эффективно вызывает остановку клеточного цикла в фазе G1.
Миссенс-мутации изменяют конформацию молекулы белка р53, что существенно затрагивает все вышеуказанные его активности. А именно, происходит потеря или ослабление способности связывать и активировать гены с р53-респонсивными элементами, репрессировать другие специфические гены-мишени, ингибиро-вать репликацию ДНК и стимулировать репарацию ДНК [23; 24].
Белок р53 образует тетрамерные комплексы, мутация хотя бы в одном из аллелей гена ТР53 инактивируют продукцию поврежденного и неповрежденного аллелей одновременно. Обусловлено это тем, что в результате ко-экспрессии нормального и мутантного белка, образуются неактивные гетеромерные комплексы. Мутантный белок ингибирует функции нормального белка р53 по доминантно-негативному механизму [11].
Исследование различных аспектов патогенеза ХЛЛ позволяет определять молекулярные предикторы для выбора химиотерапии подходящей конкретному пациенту [25]. Если функция ТР53 нарушена мутацией и/или делецией, химиотерапия не способна индуцировать апоптоз в клетках ХЛЛ, тогда создаётся преимущество в росте для клонов, содержащих дефект TP53 [9]. Постепенно частота деградации TP53 у химиорезистент-ных пациентов достигает 30-35%, а поврежденные клетки TP53 со временем появляются в виде доминирующего клона [26].
Благодаря альтернативному сплайсингу С-терминального и N-терминального доменов, а также использованию разных промоторов, функции изоформ р53 варьируются. Экспрессия определённых вариаций мРНК p53 имеет зависимость от ткани, что указывает на возможность регуляции экспрессии изоформ. Кроме того, тканевая экспрессия изоформ p53 может быть способом тканевой регуляции транскрипционной активности p53 в ответ на такие стрессы, как ионизирующее излучение, ультрафиолет, изменение рН и гипоксия [27]. Все изоформы в большей или меньшей степени патологические, поскольку образованы за счёт частичной или полной утраты важных терминальных доменов TAD, OD или даже DBD. Выделяют изоформы р53 по степени их влияния, как слабо патологические, патологические и резко патологические [28].
Канонический или дикий белок p53 (синонимы - p53, FLp53, p53a или TAp53a). Он иденти-
фицирован первым из 12 изоформ, экспрессия р53 связана с промотором Р1. Изоформы сильно гомологичные р53 - р53р и р53у, по характеру ассоциации с заболеваниями - слабо патологические [29]. Три этих белка отличаются количеством транскрибируемых аминокислот из OD. Белок р53а содержит функциональный домен полностью. Другие изоформы получаются про-цессингом интрона 9: Р-форма содержит только экзон 9Ь и 10 аминокислот в OD; у-форма содержит экзон 9g и 15 аминокислот OD. Обеспечивается это наличием стоп-кодонов в экзонах 9Ь и 9g. Белок р53р контролируется экспрессией Вах, вне стресса способен активировать р21 зависимую остановку клеточного цикла, может образовывать белковый комплекс с р53а. Белок р53у может регулировать активность р53а на Вах, но не влияет на активность р53а на р21. Особенность формы р53у в том, что может переключаться между ядром и цитоплазмой, остальные изоформы преобладают в ядре [30].
Изоформы р53 могут модулировать реакцию на клеточный стресс косвенно, регулируя транскрипционную активность белков семейства р53, либо непосредственно связываясь с промоторами проапоптотических генов (Вах) или останавливая клеточный цикл (при помощи р21 и miR34a). Как следствие, они способны ингибировать или повышать активность опухолевого супрессора р53 [31].
Возможности таргетной терапии при ХЛЛ основаны на управлении клетками с мутантны-ми формами р53. В перечне подобных процессов: реактивация/восстановление неактивной (мутантной) формы белка р53; содействие деградации мутантых /неработающих изоформ; индуцирование летальности (запуск программы апоптоза); иммунотерапия и генная терапия с векторами для включения и активации экспресс гена дикого типа р53 в опухолевых клетках [27; 32]. В ряде исследований было подтверждено, что определённые мутации не чувствительны к терапии. Например, при мутантных формах гена р54, ассоциированных с полиморфизмами в кодо-не 72, эффекта не будет. Поэтому в качестве биологического маркера при отборе пациентов для химиотерапии используют клеточные модели с делециями 17р или мутациями ТР53 в опухолевых клетках.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Существенные биологические особенности заболевания уже используют для прогнозирования течения опухолевого процесса и получения ответа на лечение. Идентификация изоформ р53 находится в фокусе внимания специалистов фундаментальной и клинической медицины. Такой синергизм обусловлен потенциалом прикладных
возможностей персонифицированной терапии ХЛЛ, направленной на увеличение общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования при минимальном уровне токсичности для пациента. Кроме того, анализ молекулярно-генетиче-ских маркеров может повысить эффективность ранней профилактики заболевания у их носителей, что приведет к смещению сроков манифестации заболевания и уменьшит тяжесть течения.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Клинические рекомендации. Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: C91.1 Возрастная группа: взрослые. Разработчики клинической рекомендации: И. В. Поддубная, Е. Н. Паро-вичникова, А. Д. Каприн. URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2022/06/ hronicheskij-limfoczitarnyj-lejkoz.pdf. (Дата обращения: 02.07.2024).
2. Li M., Zhao S., Young C. M., Foster M., Huei-Yu Wang J., Tseng T. S., Kwok O. M., Chen L. S. Family Health History-Based Interventions: A Systematic Review of the Literature. Am. J. Prev. Med. 2021;61(3):445-454. doi:10.1016/j. amepre.2021.03.022.
3. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2020 update on diagnosis, risk stratification and treatment. Am. J. Hematol. 2019;94(11):1266-1287. doi:10.1002/ajh.25595
4. Mato A. R., Tang B., Azmi S., Yang K., Zhang X., Stern J. C., Hedrick E., Huang J., Sharman J. P. A clinical practice comparison of patients with chronic lymphocytic leukemia with and without deletion 17p receiving first-line treatment with ibrutinib. Haematologica. 2022;1;107(11):2630-2640. doi:10.3324/haematol.2021.280376.
5. Sabapathy K., Lane D. P. Understanding p53 functions through p53 antibodies. J. Mol. Cell Biol. 2019;11(4):317-329. doi:10.1093/jmcb/mjz010.
6. Levine A. J. p53: 800 million years of evolution and 40 years of discovery. Nat. Rev. Cancer. 2020;20(8):471-480. doi:10.1038/s41568-020-0262-1.
7. Moia R., Boggione P., Mahmoud A. M., Kodipad A. A., Adhinaveni R., Sagiraju S., Patriarca A., Gaidano G. Targeting p53 in chronic lymphocytic leukemia. Expert Opin. Ther Targets. 2020;24(12):1239-1250. doi: 10.1080/14728222.2020.1832465/.
8. Osterburg C., Dotsch V. Structural diversity of p63 and p73 isoforms. Cell Death Differ. 2022;29:921-937. doi:10.1038/s41418-022-00975-4/.
9. Hafner A., Bulyk M. L., Jambhekar A., Lahav G. The multiple mechanisms that regulate p53 activity and cell fate. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2019;20(4):199-210. doi:10.1038/s41580-019-0110-x.
10. Guo Y., Wu H., Wiesmüller L., Chen M. Canonical and non-canonical functions of p53 isoforms: potentiating the complexity of tumor development and therapy resistance. Cell Death Dis. 2024;15(6):412. doi: 10.1038/s41419-024-06783-7.
11. Kennedy M. C., Lowe S. W. Mutant p53: it's not all one and the same. Cell Death Differ. 2022;29: 983-987. doi:10.1038/s41418-022-00989-y/.
12. Malcikova J., Pavlova S., Kunt Vonkova B., Radova L., Plevova K., Kotaskova J., Pal K., Dvorackova B., Zenatova M., Hynst J., Ondrouskova
E., Panovska A., Brychtova Y., Zavacka K., Tichy B., Tom N., Mayer J., Doubek M., Pospisilova S. Low-burden TP53 mutations in CLL: clinical impact and clonal evolution within the context of different treatment options. Blood. 2021;138(25):2670-2685. doi:10.1182/blood.2020009530.
13. Chauffaille M. L. L. F., Zalcberg I., Barreto W. G., Bendit I. Detection of somatic TP53 mutations and 17p deletions in patients with chronic lymphocytic leukemia: a review of the current methods. Hematol. Transfus. Cell Ther. 2020;42(3):261-268. doi:10.1016/j.htct.2020.05.005.
14. Carbonnier V., Leroy B., Rosenberg S., Soussi T. Comprehensive assessment of TP53 loss of function using multiple combinatorial mutagenesis libraries. Sci. Rep. 2020;10(1);20368. doi:10.1038/ s41598-020-74892-2.
15. Doffe F., Carbonnier V., Tissier M., Leroy B., Martins I., Mattsson J. S. M., Micke P., Pavlova S., Pospisilova S., Smardova J., Joerger A. C., Wiman K. G., Kroemer G., Soussi T. Identification and Functional Characterization of New Missense SNPs in the Coding Region of the TP53 Gene. Cell Death Differ. 2021;28(5):1477-1492. doi:10.1038/ s41418-020-00672-0.
16. Donehower L. A., Soussi T., Korkut A., Liu Y., Schultz A., Cardenas M., Li X., Babur O., Hsu T. K., Lichtarge O., Weinstein J. N., Akbani R., Wheeler D. A. Integrated Analysis of TP53 Gene and Pathway Alterations in The Cancer Genome Atlas. Cell Rep. 2019;28(5):1370-1384.e5. doi: 10.1016/j. celrep.2019.07.001.
17. Lazarian G., Cymbalista F., Baran-Marszak
F. Impact of Low-Burden TP53 Mutations in the Management of CLL. Front Oncol. 2022;12:841630. doi:10.3389/fonc.2022.841630.
18. Cerna K., Oppelt J., Chochola V., Musilova K., Seda V., Pavlasova G., Radova L., Arigoni M.,
Calogero R. A., Benes V., Trbusek M., Brychtova Y., Doubek M., Mayer J., Pospisilova S., Mraz M. MicroRNA miR-34a downregulates FOXP1 during DNA damage response to limit BCR signalling in chronic lymphocytic leukaemia B cells. Leukemia. 2019;33(2):403-414. doi: 10.1038/s41375-018-0230-x.
19. Tong D. R., Zhou W., Katz C., Regunath K., Venkatesh D., Ihuegbu C., Manfredi J. J., Laptenko O., Prives C. p53 Frameshift Mutations Couple Loss-of-Function with Unique Neomorphic Activities. Mol. Cancer Res. 2021;19(9):1522-1533. doi:10.1158/1541-7786.MCR-20-0691.
20. Королева Д. А., Габеева Н. Г., Кузьмина Л. А., Цыганкова С. В., Булыгина Е. С., Расторгуев С. М., Недолужко А. В., Саенко С. С., Нарайкин О. С., Гаврилина О. А., Бидерман Б. В., Гальцева И. В., Ковригина А. М., Обухова Т. Н., Звонков Е. Е. Негативное влияние мутаций в гене ТР53 на эффективность терапии лимфомы из клеток мантии. Промежуточные результаты протокола «ЛКМ-2016». Гематология и трансфузиология. 2019;64(3):265-273. doi:10.35754/0234-5730-2019-64-3-256-273.
21. Ahmed S., Safwat G., Moneer M. M., El Ghareeb A. W., El Sherif A. A., Loutfy S. A. Prevalence of TP53 gene Pro72Arg (rs1042522) single nucleotide polymorphism among Egyptian breast cancer patients. Egypt J. Med. Hum. Genet. 2023;24:24. doi:10.1186/s43042-023-00405-1.
22. Ounalli A., Moumni I., Mechaal A., Chakroun A., Barmat M., Rhim R. E. E., Menif S., Safra I. TP53 Gene 72 Arg/Pro (rs1042522) single nucleotide polymorphism increases the risk and the severity of chronic lymphocytic leukemia. Front Oncol. 2023;13:1272876. doi: 10.3389/ fonc.2023.1272876.
23. Hernández Borrero L. J., El-Deiry W. S. Tumor suppressor p53: Biology, signaling pathways, and therapeutic targeting. Biochim. Biophys. Acta Rev Cancer. 2021;1876(1):188556. doi:10.1016/j. bbcan.2021.188556.
24. Sammons M. A., Nguyen T.-A. T., McDade S. S., Fischer M. Tumor suppressor p53: from engaging DNA to target gene regulation. Nucleic Acids Research. 2020;48(16):8848-8869. oi:10.1093/nar/gkaa666
25. Marei H. E., Althani A., Afifi N., Hasan A., Caceci T., Pozzoli G., Morrione A., Giordano A., Cenciarelli C. p53 signaling in cancer progression and therapy. Cancer Cell Int. 2021;21(1):703. doi:10.1186/s12935-021-02396-8.
26. George B., Kantarjian H., Baran N., Krocker J. D., Rios A. TP53 in Acute Myeloid Leukemia: Molecular Aspects and Patterns of Mutation. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(19):10782. doi:10.3390/ ijms221910782.
27. Drokow E. K., Sun K., Ahmed H. A. W., Akpabla G. S., Song J., Shi M. Circulating microRNA as diagnostic biomarkers for haematological cancers: a systematic review and meta-analysis. Cancer Manag. Res. 2019 May 10;11:4313-4326. doi:10.2147/CMAR.S199126.
28. Ray Das S., Delahunt B., Lasham A., Li K., Wright D., Print C., Slatter T., Braithwaite A., Mehta S. Combining TP53 mutation and isoform has the potential to improve clinical practice. Pathology. 2024;56(4):473-483. doi: 10.1016/j. pathol.2024.02.003.
29. Melo Dos Santos N., de Oliveira G. A. P., Ramos Rocha M., Pedrote M. M., Diniz da Silva Ferretti G., Pereira Rangel L., Morgado-Diaz J. A., Silva J. L., Rodrigues Pereira Gimba E. Loss of the p53 transactivation domain results in high amyloid aggregation of the A40p53 isoform in endometrial carcinoma cells. J. Biol. Chem. 2019;294(24):9430-9439. doi: 10.1074/jbc.RA119.007566.
30. Joruiz S. M., Beck J. A., Horikawa I., Harris C. C. The A133p53 Isoforms, Tuners of the p53 Pathway. Cancers. 2020;12(11):3422. doi:10.3390/ cancers12113422.
31. Steffens Reinhardt L., Groen K., Newton C., Avery-Kiejda K. A. The role of truncated p53 isoforms in the DNA damage response. Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer. 2023;1878(3):188882. doi: 10.1016/j.bbcan.2023.188882.
32. Drokow E. K., Chen Y., Waqas Ahmed H. A., Oppong T. B., Akpabla G. S., Pei Y., Kumah M. A., Neku E. A., Sun K. The relationship between leukemia and TP53 gene codon Arg72Pro polymorphism: analysis in a multi-ethnic population. Future Oncol. 2020;16(14):923-937. doi:10.2217/ fon-2019-0792.
REFERENCES
1. Clinical guidelines Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocyte lymphoma Coding according to the International Statistical Classification of Diseases and Related Problems group: C91.1 Age group: adults Developers of clinical guidelines: I. V. Poddubnaya, E. N. Parovichnikova, A. D. Kaprin.. (In Russ.). URL: https://oncology-association. ru/wp-content/uploads/2022/06/hronicheskij-limfoczitarnyj-lejkoz.pdf. (Accessed July 2, 2024).
2. Li M., Zhao S., Young C. M., Foster M., Huei-Yu Wang J., Tseng T. S., Kwok O. M., Chen L. S. Family Health History-Based Interventions: A Systematic Review of the Literature. Am. J. Prev. Med. 2021;61(3):445-454. doi:10.1016/j. amepre.2021.03.022.
3. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2020 update on diagnosis, risk stratification and treatment. Am. J. Hematol. 2019;94(11):1266-1287. doi:10.1002/ajh.25595
4. Mato A. R., Tang B., Azmi S., Yang K., Zhang X., Stern J. C., Hedrick E., Huang J., Sharman J. P. A clinical practice comparison of patients with chronic lymphocytic leukemia with and without deletion 17p receiving first-line treatment with ibrutinib. Haematologica. 2022;1;107(11):2630-2640. doi:10.3324/haematol.2021.280376.
5. Sabapathy K., Lane D. P. Understanding p53 functions through p53 antibodies. J. Mol. Cell Biol. 2019;11(4):317-329. doi:10.1093/jmcb/mjz010.
6. Levine A. J. p53: 800 million years of evolution and 40 years of discovery. Nat. Rev. Cancer. 2020;20(8):471-480. doi:10.1038/s41568-020-0262-1.
7. Moia R., Boggione P., Mahmoud A. M., Kodipad A. A., Adhinaveni R., Sagiraju S., Patriarca A., Gaidano G. Targeting p53 in chronic lymphocytic leukemia. Expert Opin. Ther Targets. 2020;24(12):1239-1250. doi: 10.1080/14728222.2020.1832465/.
8. Osterburg C., Dotsch V. Structural diversity of p63 and p73 isoforms. Cell Death Differ. 2022;29:921-937. doi:10.1038/s41418-022-00975-4/.
9. Hafner A., Bulyk M. L., Jambhekar A., Lahav G. The multiple mechanisms that regulate p53 activity and cell fate. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2019;20(4):199-210. doi:10.1038/s41580-019-0110-x.
10. Guo Y., Wu H., Wiesmüller L., Chen M. Canonical and non-canonical functions of p53 isoforms: potentiating the complexity of tumor development and therapy resistance. Cell Death Dis. 2024;15(6):412. doi: 10.1038/s41419-024-06783-7.
11. Kennedy M. C., Lowe S. W. Mutant p53: it's not all one and the same. Cell Death Differ. 2022;29: 983-987. doi:10.1038/s41418-022-00989-y/.
12. Malcikova J., Pavlova S., Kunt Vonkova B., Radova L., Plevova K., Kotaskova J., Pal K., Dvorackova B., Zenatova M., Hynst J., Ondrouskova E., Panovska A., Brychtova Y., Zavacka K., Tichy B., Tom N., Mayer J., Doubek M., Pospisilova S. Low-burden TP53 mutations in CLL: clinical impact and clonal evolution within the context of different treatment options. Blood. 2021;138(25):2670-2685. doi:10.1182/blood.2020009530.
13. Chauffaille M. L. L. F., Zalcberg I., Barreto W. G., Bendit I. Detection of somatic TP53 mutations and 17p deletions in patients with chronic lymphocytic leukemia: a review of the current methods. Hematol. Transfus. Cell Ther. 2020;42(3):261-268. doi:10.1016/j.htct.2020.05.005.
14. Carbonnier V., Leroy B., Rosenberg S., Soussi T. Comprehensive assessment of TP53 loss of function using multiple combinatorial mutagenesis libraries. Sci. Rep. 2020;10(1);20368. doi:10.1038/ s41598-020-74892-2.
15. Doffe F., Carbonnier V., Tissier M., Leroy B., Martins I., Mattsson J. S. M., Micke P., Pavlova
S., Pospisilova S., Smardova J., Joerger A. C., Wiman K. G., Kroemer G., Soussi T. Identification and Functional Characterization of New Missense SNPs in the Coding Region of the TP53 Gene. Cell Death Differ. 2021;28(5):1477-1492. doi:10.1038/ s41418-020-00672-0.
16. Donehower L. A., Soussi T., Korkut A., Liu Y., Schultz A., Cardenas M., Li X., Babur O., Hsu T. K., Lichtarge O., Weinstein J. N., Akbani R., Wheeler D. A. Integrated Analysis of TP53 Gene and Pathway Alterations in The Cancer Genome Atlas. Cell Rep. 2019;28(5):1370-1384.e5. doi: 10.1016/j. celrep.2019.07.001.
17. Lazarian G., Cymbalista F., Baran-Marszak F. Impact of Low-Burden TP53 Mutations in the Management of CLL. Front Oncol. 2022;12:841630. doi:10.3389/fonc.2022.841630.
18. Cerna K., Oppelt J., Chochola V., Musilova K., Seda V., Pavlasova G., Radova L., Arigoni M., Calogero R. A., Benes V., Trbusek M., Brychtova Y., Doubek M., Mayer J., Pospisilova S., Mraz M. MicroRNA miR-34a downregulates FOXP1 during DNA damage response to limit BCR signalling in chronic lymphocytic leukaemia B cells. Leukemia. 2019;33(2):403-414. doi: 10.1038/s41375-018-0230-x.
19. Tong D. R., Zhou W., Katz C., Regunath K., Venkatesh D., Ihuegbu C., Manfredi J. J., Laptenko O., Prives C. p53 Frameshift Mutations Couple Loss-of-Function with Unique Neomorphic Activities. Mol. Cancer Res. 2021;19(9):1522-1533. doi:10.1158/1541-7786.MCR-20-0691.
20. Koroleva D. A., Gabeeva N. G., Kuzmina L. A., Tsygankova S. V., Bulygina E. S., Rastorguev S. M., Nedoluzhko A. V., Saenko S. S., Naraikin O. S., Gavrilina O. A., Biderman B. V., Galtseva I. V., Kovrigina A. M., Obukhova T. N., Zvonkov E. E. Negative impact of TP53 gene mutations on the efficacy of the therapy of mantle cell lymphoma. Interim results of the MCL-2016 protocol. Russian Journal of Hematology and Transfusiology (Gematologiya i transfuziologiya). 2019;64(3):265-273. (In Russ.). doi:10.35754/0234-5730-2019-64-3-256-273.
21. Ahmed S., Safwat G., Moneer M. M., El Ghareeb A. W., El Sherif A. A., Loutfy S. A. Prevalence of TP53 gene Pro72Arg (rs1042522) single nucleotide polymorphism among Egyptian breast cancer patients. Egypt J. Med. Hum. Genet. 2023;24:24. doi:10.1186/s43042-023-00405-1.
22. Ounalli A., Moumni I., Mechaal A., Chakroun A., Barmat M., Rhim R. E. E., Menif S., Safra I. TP53 Gene 72 Arg/Pro (rs1042522) single nucleotide polymorphism increases the risk and the severity of chronic lymphocytic leukemia. Front Oncol. 2023;13:1272876. doi: 10.3389/ fonc.2023.1272876.
23. Hernández Borrero L. J., El-Deiry W. S. Tumor suppressor p53: Biology, signaling pathways, and therapeutic targeting. Biochim. Biophys. Acta Rev Cancer. 2021;1876(1):188556. doi:10.1016/j. bbcan.2021.188556.
24. Sammons M. A., Nguyen T.-A. T., McDade S. S., Fischer M. Tumor suppressor p53: from engaging DNA to target gene regulation. Nucleic Acids Research. 2020;48(16):8848-8869. oi:10.1093/nar/gkaa666
25. Marei H. E., Althani A., Afifi N., Hasan A., Caceci T., Pozzoli G., Morrione A., Giordano A., Cenciarelli C. p53 signaling in cancer progression and therapy. Cancer Cell Int. 2021;21(1):703. doi:10.1186/s12935-021-02396-8.
26. George B., Kantarjian H., Baran N., Krocker J. D., Rios A. TP53 in Acute Myeloid Leukemia: Molecular Aspects and Patterns of Mutation. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(19):10782. doi:10.3390/ ijms221910782.
27. Drokow E. K., Sun K., Ahmed H. A. W., Akpabla G. S., Song J., Shi M. Circulating microRNA as diagnostic biomarkers for haematological cancers: a systematic review and meta-analysis. Cancer Manag. Res. 2019 May 10;11:4313-4326. doi:10.2147/CMAR.S199126.
28. Ray Das S., Delahunt B., Lasham A., Li K., Wright D., Print C., Slatter T., Braithwaite A.,
Mehta S. Combining TP53 mutation and isoform has the potential to improve clinical practice. Pathology. 2024;56(4):473-483. doi: 10.1016/j. pathol.2024.02.003.
29. Melo Dos Santos N., de Oliveira G. A. P., Ramos Rocha M., Pedrote M. M., Diniz da Silva Ferretti G., Pereira Rangel L., Morgado-Diaz J. A., Silva J. L., Rodrigues Pereira Gimba E. Loss of the p53 transactivation domain results in high amyloid aggregation of the A40p53 isoform in endometrial carcinoma cells. J. Biol. Chem. 2019;294(24):9430-9439. doi: 10.1074/jbc.RA119.007566.
30. Joruiz S. M., Beck J. A., Horikawa I., Harris C. C. The A133p53 Isoforms, Tuners of the p53 Pathway. Cancers. 2020;12(11):3422. doi:10.3390/ cancers12113422.
31. Steffens Reinhardt L., Groen K., Newton C., Avery-Kiejda K. A. The role of truncated p53 isoforms in the DNA damage response. Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer. 2023;1878(3):188882. doi: 10.1016/j.bbcan.2023.188882.
32. Drokow E. K., Chen Y., Waqas Ahmed H. A., Oppong T. B., Akpabla G. S., Pei Y., Kumah M. A., Neku E. A., Sun K. The relationship between leukemia and TP53 gene codon Arg72Pro polymorphism: analysis in a multi-ethnic population. Future Oncol. 2020;16(14):923-937. doi:10.2217/ fon-2019-0792.
