CC BY
158
38. Rocklin, R.E. Modulation of cellular-immune responses in vivo and in vitro by histamine receptor-bearing lymphocytes / R.E. Rocklin // J. Clin. Invest. - 1976. - Vol. 57, № 4. - P. 1051-1058.
39. The influence of intraperitoneal injections of histamine on tumour growth in fibrosarcoma-bearing mice / C. Burtin, P. Scheinmann, J.C. Salomon et al. // Cancer letters. - 1981. - Vol. 12, №3. - P. 195201.
40. Tutton, P.J. Comparison of the tumor inhibiting effects of three histamine H2-receptor antagonists / P.J. Tutton, D.H. Barkla // Anticancer Res. - 1983. - Vol. 3, № 1. - P. 7-10.
41. Пат. 6498181 США, МКИ А61К 31/415, А61К 39/395. Synergistic tumorocidal response induced by histamine (Синергидный тумороцидный ответ, индуцированный гистамином) Maxim Phormaceuticals / K. Gehlsen, K. Hellstrand, S. Herrmodsson. - № 09/226226; Заявл. 06.01.99; Опубл. 24.12.02; НКИ 514/396.
УДК 616.831-005.1.4-036-092:577.17.049 © Л.Б. Новикова, О.А. Громова, Д.Б. Курамшина, 2010
Л.Б. Новикова , О.А. Громова , Д.Б. Курамшина РОЛЬ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ
1 Российский центр института микроэлементов ЮНЕСКО 2ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», г. Уфа
В статье обобщены результаты исследований отечественных и иностранных авторов о роли микроэлементов в патогенезе цереброваскулярных заболеваний, в частности ишемического инсульта.
Ключевые слова: ишемический инсульт, микроэлементы, дисбаланс микроэлементов.
L.B. Novikova, O.A. Gromova, D.B. Kuramshina THE ROLE OF MICRONUTRIENTS IN ISCHEMIC STROKE
The results of the Russian and foreign researchers' studies on the role of micronutrients in the pathogenesis of cerebrovascular lesions, particularly, that of ischemic stroke are summarized in the review.
Key words: Ischemic stroke, micronutrients,microelements disbalance
Сосудистые заболевания головного мозга остаются важнейшей медико-
социальной проблемой, значимость которой определяется их широкой распространенностью, высокой частотой смертности и инвали-дизации при инсульте [4].
Ежегодная смертность от инсультов в России - одна из наиболее высоких в мире. Показатели заболеваемости и смертности от инсульта среди лиц трудоспособного возраста в России увеличилась за последние 10 лет более чем на 30%. Ранняя 30-дневная летальность после инсульта составляет 34,6 %, а в течение года умирает примерно половина заболевших. Инсульт является лидирующей причиной инвалидизации населения, треть перенесших его больных нуждаются в посторонней помощи, еще 20% не могут самостоятельно ходить, лишь каждый пятый может вернуться к трудовой деятельности. Больные перенесшие инсульт накладывают особые обязательства на членов семьи, значительно снижая их трудовой потенциал, и ложатся тяжелым социально-экономическим бременем на общество в целом [7].
Изучена роль таких факторов риска развития инсульта, как артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз, нарушение ритма сердца, инфаркт, курение, сахарный диабет, нарушение липидного обмена, изменения в системе гемостаза, злоупотребление алкоголем и др.
В настоящее время не вызывает сомнения значительная роль микроэлементов (МЭ) в многообразных функциях организма и каждой клетки в отдельности [10]. Остается неясной участие МЭ в метаболизме головного мозга, тем более при сосудистых поражениях, что является основанием для изучения их роли в патогенезе цереброваскулярных заболеваний, в частности ишемического инсульта [3,4,8].
На сегодняшний день доказан факт участия элементов (Mg,Se Си 2п 81 Мп), витаминов пентоксофлавонов, витамина С (формирование пространственной структуры, сшивки лизина), В6 (синтез полноценного эластина), аминокислот (лизина, цистеина и др.) в формировании соединительной ткани на всех этапах [9].
Мg - обязательный участник синтеза всех нейропептидов в головном мозге [5] . Он входит в состав 13 металлопротеинов, более 300 ферментов, в том числе глутатионсинте-тазы, превращающей глутамат в глутамин [13]. Известно, что нейрональная память, реализующаяся через потенциалзависимые N метил-Б-аспартат чувствительные рецепторы, регулируется магнием[27,39].
Магнийсодержащие ферменты и ионы Мg2+ обеспечивают поддержание энергетических (каскад АТФ, транспортирование глюкозы в клетки) и пластических процессов (ри-босомальный синтез нейроспецифических белков и липопротеидных комплексов) в нервной ткани. Доказано, что Мg участвует в процессах синтеза нейромедиаторов норадре-налина, тирозина, ацетилхолина, нейропептидов в головном мозге [2].
Проведенные крупные рандомизированные статистические исследования под-
твердили значение предшествующей инсульту гипомагнеземии [18,25], особенно у женщин. Так у пациенток, потреблявшие магний менее 255 мг\сут достоверно чаще диагносци-ровали артериальную гипертензию (АГ), кардиоваскулярные болезни, ишемический инсульт и более высокие показатели смертности [36]. Известно, что уровень магния в плазме крови, ниже 0,76 ммоль/л рассматривается как дополнительный фактор риска возникновения инсульта[33]. Баланс Mg: Са составляет основу профилактической работы по борьбе с инсультом, особенно у больных с АГ [24].
Первыми при дефиците Мg трансформируются сосуды сердца и мозга. В гипомаг-ниевых участках эпителия создаются условия для избыточной компартментализации солей кальция на фоне нормального и даже пониженного поступления кальция в организм. [12].
При дефиците магния в крови повышено содержание триацилглицеридов, хиломик-ронов, липопротеидов очень низкой плотности и, наоборот снижен уровень липопротеи-дов высокой плотности. Недостаток магния влияет на жирно-кислотный состав липидов, снижает активность ферментов системы элонгации и десатурации жирных кислот, блокируя синтез арахидоновой кислоты. Недостаток Мg снижает антиоксидантную защиту организма [10].
Норма поступления Mg:Ca -2:1; лучше 3:1-5:1[12]. В постинсультном периоде сохраняющаяся диспропорция Mg:Са и дефицит Мg потенцирует процессы склерозирования и последующего фиброзирования очага пора-
жения; усиленно продолжаются кальцификация атеросклеротической бляшки, утолщение интимы сосудов, создаются условия для повторных инсультов [8].
При глубокой ишемии мозга происходит снижение на 90-100% содержания GluR2-субъединиц глутаматных рецепторов в коре, что вызывает перевозбуждение или даже смерть нейронов, так как потеря этих субъединиц АМРА-рецепторами приводит к повышению проницаемости мембраны нейрона для Са2+, уменьшению митохондриального пула Mg2+ [19], а также к повышению уровня свободного цитозольного Mg2+ в нейроне, признанного маркера начала каскада апоптоза [20].
Многоцентровые эпидемиологические исследования выявили повышение частоты мозгового инсульта в биогеохимических провинциях со сниженным содержанием магния и кальция в мягкой воде [14]. Sameshima и со-авт. (1999) [35] в эксперименте на крысах доказали нейропротективную роль сульфата магния, введенного за 30 мин до моделируемой гипоксической ситуации, ведущей к развитию острого инсульта.
Не менее важным защитным фактором в борьбе с инсультом является физиологическое поступление селена [6]. Селен активирует окислительно-воосстановительные фер-
менты митохондрий и микросом, глутатион-редуктазу, глутатион-пероксидазу, цитохром Р450, участвует в синтезе гликогена, АТФ, в передаче электронов от гемоглобина к кислороду, поддерживает обмен цистеина и является антидотом против тяжелых металлов [11,1,6]. Также большую роль играет в ней-ротрансмиттерном обмене стриопаллидарной системы (продукция дофамина и NO) и продукции миелина олигодендроцитами [10].
Пищевой дефицит селена приводит к значительному снижению (от 40-80%) активности Se-зависимых ферментов в многочисленных тканях эпителиального, железистого и лимфоидного происхождения, но не влияет на активность Se-зависимых ферментов в мозге в силу существования Se-транспортной системы ЦНС (белки, депонирующие селеноцисте-ин, Se-транспортный белок аппарата Гольджи и др.). По-видимому, данное явление следует рассматривать как приобретенную в ходе эволюции защитную реакцию мозга на относительно нестабильное потребление данного элемента с пищей [28].
Известно, что в период органогенеза удаление гена Sec т РНК у мышей приводит к гибели эмбрионов, а снижение содержания
селена в их рационе питания- к развитию катаракты и деформации скелета. Длительный дефицит селена у взрослых крыс не вызывает подобных аномалий и ограничивается снижением уровня антиоксидантной и антистрессовой защиты, что так или иначе проявляется ускоренным темпом старения [15].
У лиц пожилого возраста отмечается умеренный дефицит селена, который имеет некоторый уровень корреляции со снижением когнитивных параметров (данные 4-летнего исследования на 1166 добровольцах- EVA) [17].
Из эссенциальных микроэлементов особенное место занимает обмен железа. Так, дефицит железа вызывает нарушение продукции нейромедиаторов (серотонина, дофамина, но-радреналина), миелина и развитие энергетического кризиса. Основным транспортным белком для железа является трансферрин. Нормальный человеческий трансферрин представлен только одной изоформой. Однако при неврологических заболеваниях и опухолях у больных хроническими гепатитами, особенно алкогольной этиологии, могут сек-ретироваться модифицированные или аномальные формы трансферрина, в которых отсутствуют углеводные цепи вследствие нарушения конъюгации функции печени [10].
Содержание трансферрина в спинномозговой жидкости составляет около 7 % от общего белка. Около 75% трансферрина поступает в мозг извне, 25% синтезируется глией мозга. Под влиянием нейроминидазы происходит отделение гликановых цепей, и трансферрин превращается в tay-белок, уровень которого при инсульте возрастает, а в процессе лечения снижается. Ионы Fe2+ вызывают активацию ПОЛ и окисление нейромеланина в черном веществе мозга при болезни Паркинсона. Поэтому лазароиды и хелато-ры железа могут быть перспективнми в фармакотерапии не только болезни Паркинсона, но ишемического инсульта.
Антиоксиданты типа мелатонина, витамина Е, эбселена, липоевой кислоты, апомор-фина и эпигалакатехинов показали умеренную эффективность при накоплении железа в мозге.
Кроме трансферрина особую роль играет ферритин. Предполагают, что трансферрин и ферритин участвуют в высвобождении А13+ и Fe3+, которые запускают процессы ПОЛ, перекрестного соединения молекул, бета-амилоидного предшественника, что вызывает формирование сенильных бляшек [40,10].
Проведенные исследования Van der A c соавт.(2005) [38] подтверждают связь повышенного уровня ферритина с риском развития инсульта. Так, у 11 471 женщины в постменопаузе высокий уровень трансферрина, сывороточного железа, особенно ферритина способствует повышенному риску ишемического инсульта.
Физиологические дозы пищевого цинка (5-15 мг/сут.) необходимы растущему мозгу, так как адекватное поступление его с пищей -обязательное условие для становления и функционирования всех звеньев иммунитета, формирования когнитивной функции и нормальной работы ЦНС[30]. Концентрация цинка в веществе мозга превышает концентрацию других двухвалентных металлов, составляя 10 мкг на 1г сырой ткани мозга. Среди мозговых структур максимальными концентрациями цинка характеризуется гиппокамп, миндалевидное тело и передняя доля гипофиза [23,37]. Известно, что цинк в небольших дозах пролонгирует действие катехоламинов [16]. На модели локального ишемического инсульта у крыс доказано, что низкий уровень Си^п-СОД сопровождает ишемическое повреждение мозга и инициирует ускоренный выход из митохондрий нейронов цитохрома С [26].
В. Henning с соавт. (1996) [29] выявили, что цинк обладает способностью защищать эндотелий сосудов при атеросклерозе и сосудистой ишемии. Вместе с тем в клетках печени и нейронах, цинк является стимулятором апоптоза [34, 22].
Kim и соавт. (2005) [31] показали, что ингибитор плазминогена подавляет цинкзави-симый апоптоз нейронов. Несмотря на то, что цинк сам в определенных концентрациях вызывает апоптоз, он способствует стабилизации ГЭБ при интоксикации тяжелых металлов Pb, Cd, Hg , тем самым, препятствуя их апоп-тотическому эффекту, т.е цинк может быть антогонистом тяжелых металлов, участвующих в развитии нейрональной смерти и может быть использован как профилактическое средство у людей групп риска. Сосудистое сплетение мозга является ключевым местом, где происходит проникновение тяжелых металлов через ГЭБ и реализуется нейропротек-тивное действие цинка[41].
Существенную роль в развитии атеросклероза и ишемических изменений в головном мозга играет кальций. В нервной системе кальций в основном накапливается в везикулярной фракции синаптических окончаний островков нейронов и имеет тесное отноше-
ние к модуляции активности рецепторов к (1995) и Goyer (1995) показали, что без га-
ацетилхолину, катехоламинам, серотонину, рантированной нормализации баланса макро-
глутамату, нейропептидам. Повышенное вы- элементов и микроэлементов дополнитель-
свобождение кальция способствует ишемиче- ные курсы витаминов и других лекарств мо-
скому повреждению нейронов вследствие ва- гут быть недостаточными, так как деформи-
зоконстрикции и инициации каскада апопто- рованный минеральный обмен не только вно-
за. сит свой вклад в патогенез ишемического ин-
Кальций также катализирует многочис- сульта, но и изменяет фармакокинетический и
ленные биохимические процессы в нейронах фармакодинамический ответы на лекарствен-
и участвует в пластичности нервных сетей. В ное воздействие [10].
связи с этим было разработано несколько по- Таким образом, чрезвычайно важным
колений кальциевых блокаторов и антагони- является определение микроэлементного ста-
стов, которые эффективно используются при туса как у больных с цереброваскулярной па-
лечении ишемических и геморрагических по- тологией, так и в общей популяции населения,
вреждений мозга [32]. что позволит выработать своевременную
Экспериментальные исследования Рай- стратегию лечебных и профилактических ме-
цесса (1981) и клинические работы Anthoni роприятий.
Сведения об авторах статьи
Новикова Лилия Бареевна - д.м.н., профессор, заведующая кафедрой неврологии и нейрохирургии ИПО БГМУ, заслуженный врач РБ, главный невролог г.Уфы, 450000, г.Уфа, ул. Ленина,3 тел.(347)2722219, e-mail: [email protected] Громова Ольга Алексеевна - д.м.н., профессор, заведующая курсом клинической фармакологии Ивановской государственной медицинской академии, консультант Российского центра Международного института микроэлементов ЮНЕСКО Курамшина Дина Багдатовна - заочный аспирант кафедры неврологии и нейрохирургии ИПО БГМУ, 450000, г. Уфа, ул. Ленина,3, тел.(347) 2722219.
ЛИТЕРАТУРА
1. Авцын, А.П. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология / А.П. Авцын, А.А. Жаворонков [и др.]. - М.: Медицина, 1991. - 496 с.
2. Ашмарин, И.П. Нейрохимия / И.П. Ашмарин, П.В. Стукалов. - М.: Изд-во института биомедицинской химии, 1996. - 469 с.
3. Верещагин, Н.Б. Гетерогенность инсульта / Н.Б. Верещагин // Инсульт: приложение к Журналу неврологии и психиатрии. - 2003. - № 9. - С. 8-9.
4. Виленский, Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение / Б.С. Виленский. - СПб.: Фолиант, 2002. - 397 с.
5. Гомазков, О.А. Нейротрофические факторы мозга / О.А. Гомазков. - М., 2004. - 310 с.
6. Громова, О.А. Роль и значение магния в патогенезе заболеваний нервной системы / О.А. Громова, А.А. Никонов // Нервные болезни. - 2006. - № 6. - С. 45-49.
7. Гусев, Е.В. Проблема инсульта в Российской Федерации: время активных совместных действий / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, А.В. Стаховская // Инсульт: приложение к Журналу неврологии и психиатрии. - 2007. - № 8. - С. 4.
8. Гусев, Е.И. Проблема инсульта в России / Е.И. Гусев // Инсульт: приложение к Журналу неврологии и психиатрии. - 2005. - № 6. - С. 3-5.
9. Кудрин, А.В. Микроэлементы в иммунопатологии и онкологии / А.В. Кудрин, О.А. Громова. - М.: ГэотарМед, 2007. - 617 с.
10.Кудрин, А.В. Микроэлементы в неврологии / А.В. Кудрин, О.А. Громова. - М.: ГэотарМед, 2006. - 303 с.
11.Райцес, В.С. Нейрофизиологические основы действия микроэлементов / В.С. Райцес. - Л.: Медицина, 1981. - 152 с.
12.Ребров В.Г. Витамины и микроэлементы / В.Г. Ребров, О.А. Громова. - М.: Алев-В, 2003. -648 с.
13. Соловьев, М.М. Молекулярная организация ионотропных глутаматных рецепторов / М.М. Соловьев, Е.В. Гришин // Нейрохимия. - 1997. - № 2. - С. 154-167.
14. Спасов, А.А. Магний в медицинской практике / А.А. Спасов. - Волгоград, 2000. - 227 с.
15.Тутельян, В.А. Значение селена в полноценном питании человека / В.А. Тутельян, В.К. Ма-
зо, Л.И. Ширина // Патология беременности. - 2002. - Т. 4, № 2. - С. 11-12.
16.Anthony, M. Nervous system / M. Anthony // J. Metal. Toxicologi. - 1995. - № 3. - P. 199-235.
17.Burk, R.F., Hill K.E., Motley A.K. Selenprotein metabolism and function: evidence for more than one function of Selenprotein / R.F. Burk, K.E. Hill, A.K. Motley // Nutr. - 1999. - Vol. 133. - P. 1517S-1520S.
18.Bhudia, S.K. [et al.] Magnesium as a neuroprotectant in cardiac surgeru: a randomized clinical trial / S.K. Bhudia [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2006. - Vol. 131, № 4. - P. 853-861.
19.Bruno, V. Antidegenerativ effecs of Mg2+ -valproate in cultuted cerebellar neurons / V. Bruno // Funct. Neurol. - 1995. - № 10. - P. 121-130.
20.Chien, M.M. [et al.] Fas - induced B cell apoptosis requires an increase in free cytosolic magnesium as an early event / M.M. Chien [et al.] // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274, № 11. - P. 7059-7066.
21.Cernak, I. [et al.] Alterations in magnesium and oxidative status during chronic emotiononal stress / I. Cernak [et al.] // Magnes Res. - 2000. - Vol. 13, № 1. - P. 29-36.
22.Cuajungo, M.P., Lees G.J. Zinc metabolism in the brain: relevanceto human neurodegenerative disorders / M.P. Cuajungo, G.J. Lees // Neurobiol. Dis. - 1997. - № 4. - P. 137-169.
23.Demmel, U., Hock A., Kasperek K. The trase element cobalt, iron, rubidium, selenium and zinc in serum and different regions of human brain / U. Demmel, A. Hock, K. Kasperek // Foliamorphol. -1980. - Vol. 28, № 2. - P. 150-153.
24.Ding, E.L., Mozaffarian D. Optimal dietary habits for the prevention of stroke / E.L. Ding, D. Mo-zaffarian // Semin Neurol. - 2006. - Vol. 26, № 1. - P. 11-23.
25.Ferro, J.M., Davalos A. Other neuroprotective therapies on trial in acute stroke / J.M. Ferro, A. Da-valos // Cerebrovasc. Dis. - 2006. - Vol. 21, suppl. 2. - P. 127-130.
26.Fujimura, M. [et al.] Reduction of copper, zinc superoxide dismutase in knockout mice does not affect edema or infarction volumes and the early release mitochondrial cytochrome c after permanent focal cerebral ischemia / M. Fujimura [et al.] // Brain Res. - 2001. - Vol. 889, № 1-2. - P. 208-213.
27.Greensmith, L. Magnesium ions reduce motoneuron death following nerve injury or exposure to N-methyl-D-aspartate in the developing rat / L. Greensmith // Neuroscience. - 1995. - Vol. 68, № 3. - P. 807-812.
28.Gu, M., Copper J.M., Butler P. Oxidative-phosphorylation defets in liver of patients with Wilson's disease / M. Gu, J.M. Copper, P. Butler // Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P. 469-474.
29.Henning, B., Toborec M., McClain C.J. Antiatherogenic properties of zinc: implications in endothelial cell metabolism / B. Henning, M. Toborec, C.J. McClain // Nutrition. - 1996. - № 12. - P. 711717.
30.Kitamara, Y. [et al.] Protective effect of zinc against ischemic neuronal injury in a middle cerebral artery occlusion model / Y. Kitamara [et al.] // J. Pharmacol Sci. - 2006. - Vol. 100, № 2. - P. 142-8.
31.Kim, Y.J., Chai Y.G. Selenoprotein Was molecular target methylmercury in human neuronal cells is down-regulated by GSH depletion / Y.J. Kim, Y.G. Chai // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2005. - Vol. 330, № 4. - P. 1095-1098.
32.Lauritzen, M. Reading vascular changes in brain imaging: its dendtritic calcium the key? / M. Lauritzen // Nat. Rew. Neurosci. - 2005. - № 6. - P. 77-85.
33.Polderman, K.H., Peerdeman S.M., Girbes A.R. Hypophosphatemia and hypomagnesemia induced by cooling in patients with severe head injury / K.H. Polderman, S.M. Peerdeman, A.R. Girbes // J. Neurosurg. - 2001. - Vol. 94, № 5. - P. 697-705.
34.Paramanantham, R., Sit K.H., Bay B.H. Adding Zn2+ induces DNA Fragmentation and cell Condensation in cultured human Chang liver cells / R. Paramanantham, K.H. Sit, B.H. Bay // Biol. Trace Elem. Res. - 1997. - Vol. 58. - P. 135-147.
35.Sameshima, H., Ota A., Ikenoue T. Pretreatment with magnesium sulfate protects against hypoxic -ischemic brain in jory but postasphyxial treatment worsens brain damage in seven - day - old rats / H. Sameshima, A. Ota, T. Ikenoue // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol. 180, № 3. - P. 725-730.
36.Song, Y. [et al.] Dietary magnesium intake and risk of cardiovascular disease amond women / Y. Song [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 96, № 8. - P. 1135-1141.
37.Takeda, A. [et al.] Marganese transport in the neural circuit of rat CNS / A. Takeda [et al.] // Brain Res. Bull. - 1998. - Vol. 45, № 2. - P. 149-159.
38.Van der, A., Grobbee D.L., Roest D.E. Serum ferritin is a risk factor for stroke in postmenopausal women / A. Van der, D.L. Grobbee, D.E. Roest // Stroke. - 2005. - Vol. 36, № 8. - P. 1637-1641.
39.Wagner, D. Effect of protein kinase-C activation on the Mg2+-sensitivity of cloned NMDA receptors / D. Wagner // Neuropharmacology. - 1996. - Vol. 35, № 1. - P. 29-36.
40.Zecca, L. [et al.] Iron, ageing and neurodegenerative disorders / L. Zecca [et al.] // Nature Rev. Nu-rosci. - 2004. - Vol. 5. - P. 863-873.
41.Zheng W., Aschner M., Ghersi-Egea J. Brain barrier systems: a new frontier in metal neurotoxico-logical research / W. Zheng, M. Aschner, J. Ghersi-Egea // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2003. - 2003. - Vol. 192, № 1. - P. 1-11.
