CC BY
407
Научные обзоры
© ШУРЫГИНА И.А., ШУРЫГИН М.Г. -УДК 616.988
РОЛЬ ИНТЕРФЕРОНОВ В ПРОТИВОВИРУСНОЙ ЗАЩИТЕ ОРГАНИЗМА
И.А. Шурыгина, М.Г. Шурыгин.
(Иркутский государственный медицинский университет, ректор - акад. МТА и АН ВШ A.A. Майбо-рода, кафедра инфекционных болезней, зав. - проф. И.В. Малов, кафедра госпитальной терапии, зав. - проф. Т.П. Сизых)
Резюме. В статье излагаются современные представления об интерферонах - их типах, функции, механизмах действия. Подробно описана роль интерферонов в противовирусном иммунитете.
Интерфероны (ИНФ) представляют собой гликопротеины, относящиеся к цитокинам и вырабатываемые ядросодержащими клетками, преимущественно лейкоцитами и фибробластами. Интерфероны имеют вес от 16000 до 45000 D, оказывают противовирусное, антипролиферативное и иммуномодулирующее действие.
Открытие интерферонов было сделано в 1957 г., когда Isaacs and Lindenman обнаружили, что клетки, инфицированные вирусом, могут вырабатывать белок, который они назвали интерфероном [14]. При добавлении его к культуре нормальных клеток, ИФН защищал клетки от вирусной инфекции. В дальнейшем было показано, что синтез ИФН индуцируют и другие микробные агенты, а также природные и синтетические полипептиды [1].
ИФН были открыты вирусологами, заинтересовавшимися феноменом вирусной интерференции, и многие годы их рассматривали исключительно как противовирусные вещества. В настоящее время установлено, что противовирусная активность - это всего лишь одно из проявлений многообразных воздействий ИФН на клетки. ИФН ингибируют развитие опухолей, являются иммуномодуляторами it даже могут индуцировать болезни. Несмотря на широту биологических эффектов ИФН, их потенциальная противовирусная активность в комбинации с воздействием на клеточный и гуморальный иммунный ответ позволяет считать ИФН наиболее эффективными из всех известных противовирусных средств [17].
В отличие от многих других цитокинов продукция ИФН не специфична - один и тот же тип интерферона вырабатывается на внедрение различных агентов, также как неспецифично действие интерферонов - одни и те же интерфероны ингибируют репликацию различных вирусов. С другой стороны, молекулы интерферонов специфичны в их действии по видовой принадлежности
животных: интерфероны, синтезируемые клетками животного, стимулируют противовирусную активность только в клетках того же рода животных или очень близкого семейства (например, человеческие интерфероны активируют человеческие клетки и клетки обезьян, но не активируют клетки курицы) [22].
В настоящее время у животных обнаружено 6 подтипов ИФН: ИФН-а (ИФН-альфа), ИФН-р (ИФН-бета), ИФН-у (ИФН-гамма), ИФН-5 (ИФН-дельта), ИФН-ю (ИФН-омега) и ИФН-х (ИФН-тау). ИФН-а, ИФН- [3, ИФН-5, ИФН-со и ИФН-т относят к ИФН I типа, при этом ИФН-5 и ИФН-т обнаружены только у животных. Например, у свиней описан ИФН-5, который синтезируется трофоэктодермой свиньи в сроки от 12 до 18 дня гестации и отвечает за имплантацию эмбриона в матку. Гены, кодирующие ИФН-5, были обнаружены у человека и других млекопитающих, однако их функциональная активность доказана только у свиней и лошадей. У свиней ИФН-5 состоит из 149 аминокислот, богат цистеином и является самым маленьким из всех известных ИФН I типа. Обладает высокой противовирусной и антипро-лиферативной активностью [19].
ИФН-т продуцируются трофоэктодермой жвачных животных в “критические” сроки беременности: на 12-13 день у овец, на 14-17 день у коров и коз [6]. ИФН-т обладает антилютеолити-ческим действием, ингибирует секрецию просто-гландина F-2a и снижает чувствительность матки к окситоцину в ранние сроки беременности. Кроме этого, он регулирует метаболизм простоглаи-динов [21].
У человека выделяют 2 различных типа ИФН: ИФН I типа (a - alpha, Р - beta и со - omega) и ИФН II типа - “иммунные” ИФН (у - gamma) [4, 5,12,22,23] (рис.1):
-ИФН-а продуцируется моноцитами и В-лим-фоцитами. Синтез их индуцируется чужеродными клетками, клетками, инфицированными вирусом, бактериями, опухолевыми клетками;
-ИФН-Р вырабатывается фибробластами, эпителиальными клетками и макрофагами в ответ на вирусную или другую чужеродную нуклеиновую кислоту;
-ИФН-у, как и другие лимфокины, продуцируются Т-лимфоцитами и 1ЧК-клетками под действием чужеродных антигенов, “представленных” Т-лимфоцитам при клеточной кооперации. Недавно стало известно, что он может также продуцироваться другими клетками, например моноцитами и макрофагами. Однако роль секреции ИФН-у макрофагами остается неясной [16];
- ИФН-О) вырабатывается лимфоцитами, инфицированными вирусами.
ИФН-а, ИФН-р и ИФН-со являются первой линией защиты при вирусных инфекциях и действуют путем индукции большого числа белков. Кроме того, ИФН 1 типа способны индуцировать различные цитокины и стимулировать эффектор-ные клетки иммунной системы [13,20]. Недавно было показано, что ИФН I типа являются мульти-функциональными иммунорегуляторными цито-кинами, влияющими на цитокиновый каскад, обладают выраженными противовоспалительными свойствами [7,25].
ИФН-а, ИФН-р и ИФН-со взаимодействуют с общим клеточным рецептором [3,13,20]. ИФН-а кодируются 24 различными генами, ИФН-Р коди-
Индуктор Чужеродная нуклеиновая к-та © (£Ч) Вирусная
Эффекторные клетки
Другая
Чужеродные плетки
Эукаридты, ксеногены, опухоли, вирус-инфии,
Прокариоты Некоторые митогемы
Плазмоииты
В-лнмфоикты
Макрофаги
Вирусные агенты
1>
Вирус
Пораженные вирусом лимфоииты
Чужеродные белки
Т-Клеточныс МИТ0Г1'»<Ы
СенсиОили тированные Т-лимфоииты ♦
макрофаги
Рис.1. Типы интерферонов
руется одним геном. Эти гены расположены в 9 хромосоме.
У ИФН-со в исследованиях in vitro показана антивирусная активность и способность ингибировать пролиферацию опухолевых клеток, стимулировать естественные киллеры, способствовать экспрессии HLA 1 класса, ингибировать пролиферацию лимфоцитов, стимулированную митогена-ми и аллергенами [3].
ИФН-у открыт в 1965 году Whee-lock, который сообщил,, что фитогемагглютинин может индуцировать в лейкоцитах человека интерфероноподобный ингибитор вирусов [26]. Ген, кодирующий ИФН-у, расположен в 12 хромосоме [4,5,12].
ИФН-у соединяется со специфическим клеточным рецептором и не реагирует перекрестно с рецепторами ИФН-а, ИФН-р и ИФН-со. В генетическом плане также нет гомологии между генами ИФН I типа и геном ИФН-у.
ИФН-у продуцируется (наряду с другими лимфокинами) Т-лимфоцитами под действием чужеродных антигенов, которые были им “представлены” при клеточной кооперации. Митогены также могут индуцировать продукцию ИФН-у. Последний имеет несколько необычных свойств, отличающих его от ИФН I типа: 1) обладает наибольшей иммуномодуляторной активностью, включая активацию макрофагов; 2) обладает большим опосредованным литическим эффектом; 3) потенцирует действие других ИФН; 4) механизм активации клеток ИФН-у значительно отличается от других ИФН; и 5) он ингибирует не только вирусы, но и другие внутриклеточные организмы (например, риккетсии) [22].
Непосредственным действием на вирусы интерфероны не обладают. Биологический механизм действия ИФН связан с активацией клеточных генов, в результате чего синтезируется множество различных белков, часть из которых обладают противовирусными свойствами (рис.2).
Вирусы являются основными индукторами кратковременной выработки ИФН I типа. Клеткой, пораженной вирусом, синтезируется и выделяется ИФН. Вскоре после связывания ИФН с клеточным рецептором происходит индукция транскрипции специфичных генов, вслед за которой синтезируются противовирусные протеины [13]. Комплекс ИФН-рецептор поглощается клеткой посредством эндоцитоза, ИФН отщепляется в лизосомах, в результате чего вновь освобождается рецептор для ИФН.
Интерферон
IFN /?
Dt>IFN а
C==S>IFN у
ДНК вирусы РНК вирусы
большинство РНК вирусов
ф
ф
ретровирусы
ф
Эффекты интерферона
Активация
Блокирование
функции
Ингибирование транскрипции M« протеин мРНК смнтстазы
Ингибирование трансляции Метилаи мРНК
2'5'-олигоадемитат вирусная РНК синтетаза Протеинкиназа Фосфодиэстираза
Ингибирование сборки белков иуклеокапсидэ
Ингибирование сборки вируса
Стимуляторы
Рис.2. Механизмы действия интерферонов
Недавно были расшифрованы механизмы, при помощи которых ИФН связываются с поверхностным клеточным рецептором и инициируют транскрипцию. Они связаны с активацией проте-инкиназ (тирозинкиназы семейства Janus киназ JAK 1 и Тук 2). Затем факторы цитоплазматической транскрипции активируются тирозинфосфо-рилазой и в результате фосфорилирования образуются сигнальные трансдуцеры и активаторы транскрипции (STAT белки). Эти молекулы сигнальной трансдукции не уникальны для ИФН, они вовлекаются в процесс и другими цитокинами, например, эритропоэтином и интерлейкином 2 [15,18,23].
Также ИФН индуцирует два фермента, обладающих противовирусной активностью: 2'-5'аденилатсинтетазу и протеинкиназу.
В неинфицированных клетках 2'-5'аденилатсинтетаза проявляет лишь очень умеренную активность. Ее специфичная активация происходит при наличии в клетке двунитчатой РНК (dsPHK), которая отсутствует в нормальных клетках и появляется там только при репликации определенных вирусов. После первоначальной активации этот фермент катализирует ряд олигонуклеотидов, которые в свою очередь активируют рибонуклеазу, дезинтегрирующую вирусную РНК [2].
Антивирусная активация развивается не только в клетке, пораженной вирусом, но и в окружающих ее клетках. Это осуществляется за счет продукции интерферонов стимулированной клеткой. Но кроме этого обнаружено, что если за счет стимуляции ин-терферонами в клетке активируются противовирусные механизмы, то в контактирующих с ней клетках также развивается сходная реакция (рис.З). Механизм этой передачи стимула до конца не раскрыт [22].
Для того чтобы антигены вирусов могли быть распознаны цитотоксич-ными Т-клетками, должна произойти их дезинтеграция с участием комплекса ферментов. При этом фрагменты пептидов после ассоциации с протеинами НЬА класса I в конечном итоге экспримируются на поверхности клетки как комплекс антиген-НЬА. ИФН способны стимулировать синтез НЬА-протеинов. Поэтому возрастает способность иммунной системы распознавать с помощью цитотоксичных Т-лимфоцитов инфицированные клетки и элиминировать их [11].
Например, у животных, инфицированных реовирусами, возрастает клеточный иммунный ответ, опосредованный усилением экспрессии антигенов главного комплекса гист*осовместимости классов I и II под действием ИФН-а, ИФН-р и ИФН-у [24].
В дополнение к прямому противовирусному действию ИФН I типа играют важную роль в регуляции естественного и адаптивного иммунного ответа [9,10]. Посредством угнетения интерферонами I типа экспрессии интерлейкина-12 уменьшается его
Продуцирующая клетм
Рис.З. Схема индукции, продукции ИФН и активации клеток
Естественные индукторы вызывают активацию гена интерферона (А), что ведет к продукции мРНК (В). На основе мРНК транслируется ИФН (С), который секретируется во внеклеточную жидкость (6), где взаимодействует с мембранным рецептором (Е). В стимулированных интерфероном клетках активируются гены (Й) эффекторных протеинов (ЭП). Это обеспечивает антивирусную устойчивость непораженным клеткам. Активированные клетки также стимулируют контактные клетки (в) к продукции ЭП.
стимулирующее влияние на NK клетки. Это приводит к снижению выработки NK клетками ИФН. Так осуществляется механизм отрицательной обратной связи, посредством которого ИФН регулируют размах противовирусного иммунного ответа.
Во время ранней неспецифической защиты организма продукция ИФН-у NK-клетками играет важную роль в развитии острого воспаления. ИФН-у активирует адгезивные свойства эндотелиальных клеток и продукцию медиаторов воспаления моноцитами. Во время антигенспецифичной фазы иммунного ответа ИФН-у действует как регулятор антигенпрезентации, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов. Он может оказывать как иммуностимулирующее, так и иммуно-супрессивное воздействие. Высокий уровень продукции ИФН-у Т-хелперами ведет к активации фагоцитарной активности макрофагов и индукции воспалительной реакции. Продукция Т-хелперами ИФН-у также регулирует выработку других цито-кинов, включая интерлейкин-12. Часто наблюдается синергизм действия ИФН-у и интерлейки-на-12 [7,8,11,25]. ИФН-у влияет на взаимодействие лейкоцитов с эндотелием, действует на клеточную пролиферацию и апоптоз, стимулирует или подавляет экспрессию различных генов. Сейчас известно более 200 генов, которые регулируются ИФН-у. Некоторые из них являются компонентами факторов транскрипции [11].
Вирусы, активируя запуск клеточных противовирусных механизмов, сами готовят почву для собственного разрушения. В такой ситуации не вызывает удивления то, что у определенных вирусов сформировалась способность противостоять образованию этой-защитной цепочки. Некоторые вирусы, вызывающие хроническую инфекцию, способны вырабатывать ингибиторы ИФН, что снижает эффективность эндогенных и экзогенных ИФН [15].
ROLE OF INTERFERON IN
Определенные вирусы могут с помощью прямого взаимодействия инактивировать ферменты, активированные двунитчатой РНК. Например, вирус гепатита D (HDV) может секвестрировать РНК вируса и таким образом блокировать активацию противовирусных ферментов [2].
Увеличение содержания интерферонов в плазме происходит не только при вирусных инфекциях, но и без очевидной стимуляции у больных с аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, СКВ, пемфигус) и с поздней стадией ВИЧ-инфекции. В этих ситуациях определяется интерферон, по антигенному составу идентичный ИФН-а, но, в отличие от последнего, частично инактивирующийся в кислой среде (кислотнонеустойчивый ИФН-а) [22].
Открытие у ИФН противовирусной активности сделало их перспективными для использования при лечении вирусных заболеваний. Однако широкое применение ИФН в клинической практике стало возможным только после разработки способов получения больших количеств ИФН, в том числе внедрения генно-инженерных методов получения рекомбинантных интерферонов.
В настоящее время ИФН одобрены для лечения вирусных болезней (папилломы и кондиломы, herpes simplex, хронических гепатитов В и С) и опухолевых процессов (волосатоклеточный лейкоз, хронический миелолейкоз, неходжкинские лимфомы, саркома Капоши у больных ВИЧ-инфекцией). Клинические испытания также показали эффективность ИФН при криоглобулинемии и множественной миеломе. ИФН-Р получил одобрение для лечения рассеянного склероза, ИФН-у -для лечения хронических гранулематозов. Изучение эффективности при других вирусных инфекциях и онкопатологии продолжается, как и разработка препаратов, способных стимулировать синтез эндогенных ИФН.
ANTIVIRAL PROTECTION
I.A. Shurygina, M.G. Shurygin (Irkutsk State Medical University)
In this article authors describe modern concept about interferon - their types, functions and mechanisms of action. Authors give one's attention to role of interferon in antiviral immunity.
Литература
1. Вершигора A.E. Общая иммунология. - Киев: Вы-ща школа, 1989. - С.529-530, 643-644.
2. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практич. рук.: Пер. с нем. - М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. - 432 с.
3. Adolf G.R. Human interferon omega - a review // Mult. Scler. - 1995. - Vol.l, Supp II. - S.44-47.
4. Baron S., Coppenhaver D.H., Dianzani F. et al. Interferon: principles and medical applications. - The University of Texas Medical Branch at Galveston, Galveston, Texas, 1992.
5. Baron S., Dianzani F. The interferons: a biological system with therapeutic potential in viral infections // Antiviral Res. - 1994. - Vol.24. - P.97-110.
6. Bazer F.W., Spencer T.E., Ott T.L. Placental interferons // Am. J. Reprod. Immunol. - 1996. - Vol.35, №4. - P.297-308.
7. Belardelli F. Role of interferons and other cytokines in the regulation of the immune response // APMIS. -
1995. - Vol.103, №3. - P.161-179.
8. Billiau A., Heremans H., Vermeire K., Matthys P. Immunomodulatory properties of interferon-gamma // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1998. - Sep,.29;856. - P.22-32.
9. Biron C.A. Role of early cytokines, including alpha and beta interferons (IFN-alpha/beta), in innate and adaptive immune responses to viral infections // Semin. Immunol. - 1998. - Vol. 10, №5. - P.383-390.
10. Biron C.A. Initial and innate responses to viral infec-tions-pattern setting in immunity or disease // Curr. Opin. Microbiol. - 1999. -Vol.2,№4. -P. 374-381.
11. Boehm U., Klamp T., Groot M., Howard J.C. Cellular responses to interferon-gamma // Annu. Rev. Immunol. - 1997. - Vol.15. - P.749-795.
12. Dianzani F. Interferon treatments: how to use an endogenous system as a therapeutic agent // J. Interferon Res. - 1992. -P.2-109.
13. Doly J., Civas A., Navarro S., Uze G. Type I interferons: expression and signalization // Cell. Mol. Life. Sci. - 1998. - Vol.54, №10. - P. 1109-1121.
14. Isaacs A. Interferon // Adv. Virus Res. - 1963. -Vol.10.-P.l-20.
15. Foster G.R. Interferons in host defense // Semin. Liver Dis. - 1997. - Vol.17, №4. - P.287-295.
16. Gessani S., Belardelli F. IFN-gamma expression in macrophages and its possible biological significance // Cytokine Growth Factor Rev. - 1998. - Vol.9, №2. -P.l 17-123.
17. Gresser I. Wherefore interferon? // J. Leukoc. Biol. -
1997. - Vol.61, №5. - P.567-574.
18. Larner A., Reich N.C. Interferon signal transduction // Biotherapy. - 1996. - Vol.8, №3-4. - P.175-181.
19. Lefevre F., Guillomot M., DAndrea S. et al. Inter-feron-delta: the first member of a novel type I inter-
feron family // Biochimie. - 1998. - Vol.80, №8-9. -P.779-788.
20. De Maeyer E., De Maeyer-Guignard J. Type I interferons // Int. Rev. Immunol. - 1998. - Vol.17, №1-4. -P.53-73.
21. Martal J.L., Chene N.M., Huynh L.P. et al. IFN-tau: a novel subtype I IFNI. Structural characteristics, non-ubiquitous expression, structure-function relationships, a pregnancy hormonal embryonic signal and crossspecies therapeutic potentialities // Biochimie. -
1998. - Vol.80, №8-9. - P.755-777.
22. Medical microbiology: 4-th Ed. / Ed. by S. Baron. -University of Texas Medical Branch at Galveston,
1996.-Ch.49.
23. Platanias L.C., Fish E.N. Signaling pathways activated by interferons // Exp. Hematol. - 1999. -Vol.27, №11. - P. 1583-1592.
24. Samuel C.E. Reoviruses and the interferon system // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 1998. - Vol.233. -Reovir. ii. - P.125-145.
25. Tilg H., Kaser A. Interferons and their role in inflammation // Curr. Pharm. Des. - 1999. - Vol.5, №10. -P.771-785.
26. Young H.A., Hardy K.J. Role of interferon-gamma in immune cell regulation // J. Leukoc. Biol. - 1995. -Vol.58, №4. - P.373-381.
О АБРАМОВИЧ С.Г. -
УДК 616.12-008.331.1:615.838.97
ХЛОРИДНЫЕ НАТРИЕВЫЕ МИНЕРАЛЬНЫЕ ВАННЫ В ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
С.Г. Абрамович.
(Иркутский государственный институт усовершенствования врачей, ректор — член-корр. РАМН, проф. A.A. Дзизинский, кафедра физиотерапии и курортологии, зав. — проф. A.A. Федотченко)
Резюме. Хлоридные натриевые ванны являются эффективным методом санаторно-курортного лечения больных гипертонической болезнью благодаря их благоприятному влиянию на ведущие звенья патогенеза заболевания. В настоящей статье по данным литературы рассматриваются вопросы механизма действия и практического применения бальнеотерапии хлоридны-ми натриевыми минеральными водами.
Для лечения гипертонической болезни (ГБ) широкое применение получили хлоридные натриевые воды (ХНВ), которые имеют самое большое распространение и составляют основную массу подземных минеральных вод [13,26,30]. В курортной практике с высоким лечебным эффектом используют месторождения ХНВ в различных регионах нашей страны. Территорию Иркутской области охватывает один из самых крупных в мире Ангаро-Ленский артезианский бассейн, в котором запасы ХНВ исчисляются огромной цифрой -2700 км3 [27,33].
ХНВ имеют очень большой диапазон минерализации (от 2 до 600 г/л) и разнообразный химический состав. В чистом виде хлоридных натриевых минеральных вод в природе нет. Наряду с ионами натрия и хлора в них всегда в небольших количествах имеется калий, магний, кальций,
бром, йод и другие элементы [24]. По мнению В.В. Иванова и Г.А. Невраева [21], лечебной йодобромной водой следует считать минеральную воду с содержанием йода не менее 10 мг/л, брома -не менее 25 мг/л при общей минерализации воды не более 10-12 г/л. В большинстве случаев йод и бром содержатся в ХНВ высокой минерализации. При приготовлении ванн эти воды разводят, резко снижая при этом содержание брома и, особенно, йода [22,30].
Разновидностью ХНВ является морская вода, которая представляет собой сложный природный комплекс с особыми химическими и биологическими свойствами, характерной особенностью которого является постоянство состава. Морская вода имеет много общего с ХНВ как по химическому составу, так и по физиологическому действию [48].
