CC BY
55
УДК 616.36-002.2-06:616.98:578.828ШУ-085.281/.37
роль интерферона-альфа в иммунологическом ответе на фоне противовирусной терапии хронического гепатита с у пациентов С вгс/вич-ко-инфекцией
Ю.А. Ли, Л.Ф. Скляр, Е.В. Маркелова, Е.А. Борисенко
Тихоокеанский государственный медицинский университет (692950 г. Владивосток, пр-т Острякова, 2) Ключевые слова: пегилированный интерферон, рибавирин, Т-лимфоциты Сй4+, антиретровирусная терапия.
THE ROLE OF INTERFERON-ALPHA IN THE IMMUNOLOGICAL
response against the background of antiviral
therapy for chronic hepatitis c in patients
with HCv/Hiv CO-INFECTION
Y.A. Lee, L.F. Sklyar, E.V. Markelova, E.A. Borisenko
Pacific State Medical University (2 Ostryakova Ave. Vladivostok
690950 Russian Federation)
Background. Analyzed interrelations of clinical and laboratory effects of interferon-alpha (IFNa) and the content of T-helper cells in patients co-infected with hepatitis C virus (HCV) and human immunodeficiency virus (HIV) at the background of antiviral treatment of chronic hepatitis C.
Methods. Observed 289 people (182 men and 107 women) aged 35,0±4,7 years co-infected with HCV/HIV receiving pegylated IFNa-2a and ribavirin for 48 weeks.
Results. Sustained virological response (without the presence of HCV genome in serum) was registered in 172 cases, and the effectiveness of treatment of chronic hepatitis C among all patients was at the level of 59.5 %. On the background of antiviral treatment for hepatitis up to the 12th week of the number of CD4+ T cells was significantly reduced in all patients regardless of the presence or absence of antiretroviral therapy.
Conclusions. A significant increase in the level of IFNa in blood of patients with the administration of pegylated IFNa-2a implements mechanisms of its negative impact on the course of HIV infection, causing fluctuations in levels of CD4+ lymphocytes. Keywords: pegylated interferon, ribavirin, CD4+ T cells, antiretroviral therapy.
Pacific Medical Journal, 2015, No. 3, p. 52-54.
Хронический гепатит С - самая частая причина поражения печени у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Из 35 млн ныне живущих ВИЧ-инфицированных, примерно у 20 % (7 млн) диагностирован хронический гепатит С. В популяции больных с ВИЧ-инфекцией в Российской Федерации частота его выявления составляет 60-70 % [3, 4]. Ко-инфекция ВИЧ и вируса гепатита С (ВГС) меняет эпидемиологию и клиническое течение хронического гепатита С. Признание ко-инфекции ВИЧ и ВГС отдельным состоянием, отличающимся от моно-инфекции ВИЧ или ВГС - важный шаг на пути оптимизации тактики ведения пациентов [6, 7].
Принципиальные подходы к лечению гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией такие же, как и у пациентов, неинфицированных ВИЧ. Тем не менее в отличие от моно-инфекции ВГС прогнозирование исхода и эффектов терапии значительно усложняется на фоне ко-инфекции ВГС/ВИЧ [5].
Наиболее значимыми точками соприкосновения вирусов, определяющими характер клинического течения
Скляр Лидия Федоровна - д-р мед. наук, профессор кафедры инфекционных болезней ТГМУ; e-mail: [email protected]
ко-инфекции и ответ на лечение, являются состояние клеточного иммунитета и система интерферонов в совокупности с регулирующими ее цитокинами [2]. Интерферон-альфа (ИФНа) считается наиболее важным медиатором при вирусных инфекциях. Этот цитокин обладает иммуномоделирующим, противовирусным, антимикробным, противоопухолевым и антипролифе-ративным эффектами. С учетом широкого спектра противовирусной активности ИФНа, он успешно используется для лечения хронического гепатита С, а также активно участвует в иммунопатогенезе ВИЧ-инфекции, определяя клиническое течение ВГС/ВИЧ-ко-инфекции как на фоне лечения гепатита, так и после него [1, 8].
Целью нашего исследования стал анализ взаимосвязей клинико-лабораторных эффектов ИФНа и содержания Т-хелперов у ВГС/ВИЧ-ко-инфицированных пациентов с учетом противовирусного лечения при хроническом гепатите С.
Материал и методы. Наблюдали 289 человек (182 мужчины и 107 женщин) в возрасте 35,0±4,7 года с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, получавших пегилированный ИФНа-2а и рибавирин в течение 48 недель (ретроспективно проанализированы амбулаторные карты и истории болезни). Из них 148 человек (51,2 %) также получали антиретровирусную терапию ВИЧ-инфекции. В 120 случаях исследовано содержание ИФНа в сыворотке крови до начала лечения, на 12-й и 48-й неделях и через 6 месяцев после окончания лечения. Также в процессе лечения анализировалась динамика содержания в крови Т-лимфоцитов, маркированных 4-м кластером диффе-ренцировки (Claster of Differentiation - CD), - Т-хелпе-ров. Все больные наблюдались в течение 2008-2013 гг. на базе Центра СПИД г. Владивостока.
На основании результатов противовирусной терапии гепатита С пациенты были разделены на две группы. Первую составили ко-инфицированные, достигшие устойчивого вирусологического ответа к 24-й неделе после окончания лечения, вторую - «неответчики» (пациенты, у которых устойчивый вирусологический ответ достигнут не был). Контролем послужили результаты обследования 40 практически здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту.
Статистическую обработку всех цифровых данных проводили методами описательной, параметрической и непараметрической статистики с представлением результатов в виде средней арифметической и ее стандартного отклонения.
Результаты исследования. Среди лиц, неполучав-ших антиретровирусную терапию, число пациентов
Оригинальные исследования
53
Таблица 1
Динамика уровня Т-лимфоцитов СВ4+ на фоне противовирусного лечения гепатита С при наличии или отсутствии антиретровирусной терапии (АРВТ)
Группа п Уровень Т-лимфоцитов СБ4+ (М±8Б), кл./мкл
до лечения через 12 нед. через 48 нед. через 72 нед.
все пациенты 172 518,3±164,3 358,3±144,41 353,4±165,8 460,1±236,4'-3
И И без АРВТ 79 541,6±187,24 391,7±158,4' 359,4±159,92 429,5±277,5'-3
на фоне АРВТ 93 498,6±140,1 330,0±125,4' 348,3±171,5 486,2±192,63
все пациенты 117 529,5±202,0 370,1±156,4' 356,3±176,4 450,8±197,4'-3
И Р без АРВТ 62 572,1±196,54 360,0±125,9' 391,6±196,02 462,0±188,7'-3
на фоне АРВТ 55 487,1±168,0 343,7±154,0' 348,6±162,5 448,8±204,23
1 Разница с показателем «до лечения» статистически значима.
2 Разница с показателем «через 12 недель» статистически значима.
3 Разница с показателем «через 48 недель» статистически значима.
4 Разница по сравнению с уровнем лимфоцитов на фоне антиретровирусной терапии до лечения статистически значима.
с 3 и 4Б стадией ВИЧ-инфекции составило 29,8 и 23,4 %, в то время как на фоне антиретровирусной терапии эти показатели равнялись 4,7 и 44 %, соответственно. Устойчивый вирусологический ответ, при котором наблюдалось отсутствие в сыворотке крови генома ВГС, зарегистрирован в 172 случаях, а эффективность терапии хронического гепатита С среди всех пациентов находилась на уровне 59,5 %. На фоне противовирусного лечения гепатита к 12-й неделе количество Т-лимфоцитов СБ4+ достоверно снижалось у всех пациентов вне зависимости от наличия или отсутствия антиретровирусной терапии (табл. 1).
К окончанию лечения гепатита у пациентов, непо-лучавших антиретровирусную терапию, уровень СБ4+-лимфоцитов достоверно снижался. Через 6 месяцев после этого количество СБ4+-лимфоцитов достоверно увеличивалось, но не достигало исходного уровня. На фоне антиретровирусной терапии уже к окончанию лечения гепатита наблюдалась тенденция к увеличению количества клеток СБ4+, а через 6 месяцев их уровень восстанавливался до исходного (табл. 1).
У лиц, недостигших устойчивого вирусологического ответа, средний уровень Т-лимфоцитов СБ4+ до лечения хронического гепатита С не отличался от такового у пациентов, у которых этот ответ был получен. Таким образом, во 2-й группе наблюдались такие же закономерности, как и среди пациентов, ответивших на лечение.
Исходный уровень СБ4+-лимфоцитов у «неответчиков», неполучавших антиретровирусную терапию, был достоверно выше, чем у «неответчиков» на ее фоне. В процессе противовирусного лечения гепатита С количество СБ4+-лимфоци-тов также во всех случаях достоверно снижалось к 12-й неделе вне зависимости от наличия или отсутствия антиретровирусной терапии (табл. 1).
К окончанию лечения гепатита С у пациентов, неполучавших антиретровирусную терапию, уровень Т-лимфоцитов СБ4+ постепенно восстанавливался в отличие от пациентов, достигших
устойчивого вирусологического ответа, у которых он снижался. Через 6 месяцев после окончания лечения в этой подгруппе количество СБ4+-лимфоцитов увеличивалось, но не достигало исходного уровня. На фоне антиретровирусной терапии в тот же срок уровень Т-лимфоцитов СБ4+ восстанавливался до исходного (табл. 1).
Исходная концентрация ИФНа в 1-й группе пациентов была более чем в 2 раза выше контрольных значений (и значений у представителей 2-й группы, которые не отличались от контроля). В динамике, на фоне введения пегилированного ИФНа, уровни эндогенного ИФНа значительно возрастали к 12-й неделе терапии. В 1-й группе уровень ИФНа оставался стабильным вплоть до окончания лечения, а в группе «неответчиков» - снижался почти в 2 раза. Через 6 месяцев после лечения показатели во 2-й группе восстанавливались до начальных значений и превышали исходные в 1-й группе (табл. 2).
При анализе корреляции между уровнями ИФНа и СБ4+-лимфоцитов в обеих группах пациентов выявлены сильные обратные связи между показателями на разных этапах лечения гепатита С. Так, до начала лечения коэффициент ранговой корреляции Спирмена здесь в 1-й и 2-й группах составил -0,80 и -0,77, соответственно. На 12-й неделе терапии в обеих группах на фоне резкого увеличения концентрации ИФНа
Таблица 2
Уровни ИФНа в сыворотке крови ВГС/ВИЧ-ко-инфицированных больных на фоне противовирусного лечения хронического гепатита С
а п п п Уровень ИФНа (М±8Б), пг/мл
у р рГ до лечения через 12 нед. через 48 нед. через 72 нед.
1-я 75 6,85±1,374 641,97±90,90' 567,70±142,084 7,80±3,381' 3 4
2-я 45 2,50±1,10 618,68±133,90' 360,00±22,602 2,60±1,303
1 Разница с показателем «до лечения» статистически значима.
2 Разница с показателем «через 12 недель» статистически значима.
3 Разница с показателем «через 48 недель» статистически значима.
4 Разница со 2-й группой статистически значима.
в крови понижалось количество СБ4+-лимфоцитов: коэффициент Спирмена составил -0,88 и -0,84, соответственно. При снижении уровней цитокина через 6 месяцев после окончания лечения гепатита количество СБ4+-лимфоцитов в обеих группах восстанавливалось, не достигая, тем не менее, исходных значений.
Обсуждение полученных данных. Существуют сведения о том, что ВИЧ и зараженные им клетки могут индуцировать секрецию интерферонов 1-го типа (в т.ч. ИФНа) плазмацитоподобными дендритными клетками. Через цепь синтеза различных факторов запускается апоптоз. Этот отрицательный эффект ИФНа уравновешивается тем, что он стимулирует МК-и Т-лимфоциты. С другой стороны, и ВИЧ, и ИФНа через стимуляцию дендритных клеток снижают концентрацию триптофана, что приводит к уменьшению активности клеток иммунной системы. В то же время ИФНа может стимулировать Т-лимфоциты СБ8+ и ре-гуляторные Т-лимфоциты, которые, как активизируют, так и подавляют иммунный ответ [10, 11].
Значительное увеличение уровня ИФНа в крови пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ на фоне приема пегилированного ИФНа, вероятно, реализует вышеописанные механизмы негативного влияния этого цитокина на течение ВИЧ-инфекции, обуславливая колебания уровней Т-лимфоцитов СБ4+. В нашем исследовании на 12-й неделе лечения гепатита наблюдалось достоверное снижение уровня этих лимфоцитов вне зависимости от антиретровирусной терапии. Полученные данные также подтверждаются результатами наблюдения и анализа случаев назначения антиретровирусной терапии после окончания лечения хронического гепатита С. Как известно, уровень Т-лимфоцитов СБ4+ считается основным критерием назначения антиретровирусной терапии. По международным клиническим стандартам, она рекомендована во всех случаях ВИЧ-инфекции с количеством СБ4+-лимфоцитов менее 350 кл/мкл [9]. Среди наших пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа, 79 человек (46 %) изначально не получали ан-тиретровирусной терапии. После окончания лечения гепатита назначение этой терапии потребовалось 17 пациентам (21,5 %), причем менее чем через 3 месяца после завершения лечения - 11 пациентам из 17 (64 %), а через 1 год - остальным 7 пациентам из 17 (36 %). В группе «неответчиков» изначально антирет-ровирусную терапию не получали 62 человека (53 %). Менее чем через 3 месяца после окончания лечения гепатита антиретровирусная терапия потребовалась одному, через 1 год - двум и через 2 года - четырем пациентам. Всего эта терапия потребовалась семи пациентам (11 %).
В связи с полученными результатами мы сделали вывод об иммуноопосредованном влиянии ИФНа на прогрессирование ВИЧ-инфекции, особенно при его экзогенном введении на фоне лечения хронического гепатита С. Несмотря на бурный прогресс в области разработки средств для лечения вирусного гепатита,
препараты пегилированного ИФНа в силу ряда причин еще длительное время будут занимать здесь лидирующее положение. Коинфицированные ВГС и ВИЧ - это та категория пациентов, которых необходимо в первую очередь рассматривать в качестве кандидатов для лечения хронического гепатита С препаратами прямого противовирусного действия. Литература
1. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Основные итоги изучения системы интерферона к 2011 году // Интерферон-2011: сборник научных статей. М., 2012. С. 14-34.
2. Караулов А.В., Калюжин О.В. Иммунотерапия инфекционных болезней: проблемы и перспективы // Терапевтический архив. 2013. № 11. С. 100-108.
3. Кравченко А.В., Ганкина Н.Ю., Канестри В.Г. [и др.] Диспансерное наблюдение, лечение и профилактика вирусных гепатитов у подростков и взрослых больных ВИЧ-инфекцией: методические рекомендации. М., 2007. 20 с.
4. Кравченко А.В., Ганкина Н.Ю., Канестри В.Г. Особенности антиретровирусной терапии при сочетании ВИЧ-инфекции и хронического вирусного гепатита // Фарматека. 2008. Т. 19. С. 1-8.
5. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. М.: МЗ РФ, 2013. 86 с.
6. Скляр Л.Ф., Ли Ю.А., Горелова И.С. Противовирусная терапия парентеральных гепатитов у ВИЧ-инфицированных пациентов в Приморском крае // Тихоокеанский медицинский журнал. 2009. № 4. С. 82-85.
7. Скляр Л.Ф., Зима Л.Г., Ли Ю.А. [и др.] Эффективность лечения пегилированным интерфероном альфа 2 и рибавирином ко-инфекции ВИЧ/ХВГС // Тихоокеанский медицинский журнал. 2010. № 4. С. 81-84.
8. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнте-ролгии. М.: Анахарсис, 2003. 95 с.
9. European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines, Version 7.0. 2013. Part IV. 298 р.
10. Herbeuval J.P., Shearer G.M. HIV-1 immunopathogenesis: how good interferon turns bad // Clin. Immunol. 2007. Vol. 123. P. 121-128.
11. Malleret B., Maneglier B., Karlsson I. [et al.] Primary infection with simian immunodeficiency virus: plasmacytoid dendritic cell homing to lymph nodes, type I IFN and immune suppression // Blood. 2008. Р. 598-608. [Epub ahead of print]. URL: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18787223 (дата обращения: 17.11.2014).
Поступила в редакцию 02.12.2014.
Роль интерферона-альфа в иммунологическом ответе на фоне противовирусной терапии хронического гепатита С у пациентов с ВГС/ВИЧ-ко-инфекцией
Ю.А. Ли, Л.Ф. Скляр, Е.В. Маркелова, Е.А. Борисенко Тихоокеанский государственный медицинский университет (692950 г. Владивосток, пр-т Острякова, 2) Резюме. Изучали взаимосвязь эффектов интерферона-альфа (ИФНа) и содержания CD4+-лимфоцитов у пациентов ко-ин-фицированных вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) на фоне противовирусного лечения хронического гепатита С. Значительное увеличение уровня ИФНа в крови пациентов при введении пегилированного ИФНа-2а реализует механизмы его негативного влияния на течение ВИЧ-инфекции, обуславливая колебания уровней CD4+-лим-фоцитов. На 12-й неделе терапии наблюдалось достоверное снижение содержания CD4+-лимфоцитов в крови вне зависимости от наличия или отсутствия антиретровирусной терапии. Сделан вывод об иммуноопосредованном влиянии ИФНа на прогрессирование ВИЧ-инфекции, особенно при его экзогенном введении в процессе лечения хронического гепатита С. Ключевые слова: пегилированный интерферон, рибавирин, Т-лимфоциты SD4+, антиретровирусная терапия.
