Роль иммунной системы в патогенезе репаративных процессов

Лабис В.В.; Базикян Э.А.; Козлов И.Г.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

элиминации в качестве патогенетического звена инфекционно-воспалительных заболеваний может открыть новые представления о механизмах возникновения как пародонтита, так и периимплантита.

ЛИТЕРАТУРА

1. SchroderK., Tschopp J. The inflammasomes. Cell. 2010; 140: 821— 32.

2. LamkanfiM. Emerging inflammasome effector mechanisms. Nature Rev. Immunology. 2011; 11: 213—20.

3. Гариб Ф.Ю. Взаимодействие патогенов с врожденным иммунитетом. М.: Издательство Московского университета; 2013.

4. Holzinger D. et al. Staphylococcus aureus Panton-Valentine leukoci-din induces an inflammatory response in human phagocytes via the NLRP3 inflammasome. J. Leukoc. Biol. 2012.

5. Wara-Aswapati N. et al. Induction of Toll-like Receptor Expression by Porphyromonas Gingivalis. J. Periodontal. 2012; 24.

6. Davanian H. et al. Signaling pathways involved in the regulation of TNFa-induced toll-like receptor 2 expression in human gingival fibroblasts. Cytokine. 2012; 57 (3): 406—16.

7. RusselJ.A. Management of sepsis. N. Engl. J. Med. 355: 1699—713.

8. Medzitov R.M. et al. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature. 388: 394—7.

9. ФрейдлинИ.С. Взаимосвязи врожденного и приобретенного иммунитета при инфекциях (Ревизия классических догм). Инфекция и иммунитет. 2011; 1 (3): 199—206.

10. Кетлинский С.А. Th-17 — новая линия дифференцировки T-хел-перов: обзор данных. Цитокины и воспаление. 2009; 8 (2): 3—15.

11. Кологривова И.В. и др. Молекулярные аспекты функционирования T- хелперов 17-го типа. Бюллетень сибирской медицины. 2011; 4: 93—9.

12. HuangH. et al. IL-17 stimulates the proliferation and differentiation of human mesenchymal steem cells: implications for bone remodeling. Cell Death Differentation. 2009; 16: 1332—43.

13. McGeachy M.J. et al. TGF-b and IL-6 drive the production of IL-17 and IL-10 by T-cells and restrain T(H)-17 mediated pathology. Nato-ку Immunol. 2007; 8: 1390—7.

14. MucidaD. et al. Reciprocal TH17 and regulatory T cell differentiation mediated by retinol acid. Science. 2007; 317: 256—60.

15. MoutsopoulosN.M. et al. Porphyromonas gingivalis promotes Th17 inducing pathways in chronic periodontitis. J. Autoimmun. 2012; 39 (4): 294—303.

REFERENCES

1. SchroderK., Tschopp J. The inflammasomes. Cell. 2010; 140: 821— 32.

2. LamkanfiM. Emerging inflammasome effector mechanisms. Nature Rev. Immunology. 2011; 11: 213—20.

3. Garib Yu.F. Interactions of pathogens with congenital immunity. M.: Publishing house of Moscow University; 2013.

4. HolzingerD. et al. Staphylococcus aureus Panton-Valentine leukoci-din induces an inflammatory response in human phagocytes via the NLRP3 inflammasome. J. Leukoc. Biol. 2012.

5. Wara-Aswapati N. et al. Induction of Toll-like Receptor Expression by Porphyromonas Gingivalis. J. Periodontal. 2012; 24.

6. Davanian H. et al. Signaling pathways involved in the regulation of TNFa-induced toll-like receptor 2 expression in human gingival fibroblasts. Cytokine. 2012; 57 (3): 406—16.

7. Russel J.A. Management of sepsis. N. Engl. J. Med. 355: 1699—713.

8. Medzitov R.M. et al. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature. 388: 394—7.

9. Freydlin I.S. Relationship congenital and acquired immunity infections (Revision classic dogmas). Infektsiya i immunitet. 2011; 1 (3): 199—206.

10. Ketlinskiy S.A. Th17 — a new line of differentiation of T-helpers: a review of data. Cytokines and inflammation. 2009; 8 (2): 3—15.

11. Kologrivova I.V et al. Molecular aspects of functioning of T-helper cells 17th type. Byulleten' sibirskoy meditsiny. 2011; 4: 93—9.

12. HuangH. et al. IL-17 stimulates the proliferation and differentiation of human mesenchymal steem cells: implications for bone remodeling. Cell Death Differentation. 2009; 16: 1332—43.

13. McGeachy M.J. et al. TGF-b and IL-6 drive the production of IL-17 and IL-10 by T-cells and restrain T(H)-17 mediated pathology. Nato-ку Immunol. 2007; 8: 1390—7.

14. MucidaD. et al. Reciprocal TH17 and regulatory T cell differentiation mediated by retinol acid. Science. 2007; 317: 256—60.

15. Moutsopoulos N.M. et al. Porphyromonas gingivalis promotes Th17 inducing pathways in chronic periodontitis. J. Autoimmun. 2012; 39 (4): 294—303.

Поступила 11.06.13

УДК 616.716.8-089.844-003.9-092:612.017.1

В.В. Лабис, Э.А. Базикян, И.Г. Козлов

РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ РЕПАРАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ

Кафедра пропедевтической стоматологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, 117997, Москва, Россия

Иммунологию, как и имплантологию, можно отнести к стремительно развивающимся научным направлениям, что является предпосылкой к их дальнейшему совместному развитию. Роль дендритных клеток (cDCs) в развитии и регуляции иммунного ответа организма на повреждение костной ткани, а именно BMDCs (дендритных клеток костного мозга), только начинает изучаться как в нашей стране, так и за рубежом. Становится актуальным новый взгляд на межклеточные взаимодействия, происходящие в коллагеново-эластиновой костной матрице. Продолжается поиск молекулярно-биологических маркеров, принимающих участие в репаративном остеогенезе, и уделяется внимание новым аспектам в механизмах регенерации, которые носят регуляторный характер при проведении реконструктивных операций в челюстно-лицевой области.

Ключевые слова: дендритные клетки костной ткани (BMDCs), репаративный остеогенез, плазмоцитоидные дендритные клетки (pDCs), TLRs, цитокины

V.V. Labis, E.A. Bazikyan, I.G. Kozlov

THE ROLE OF THE IMMUNE SYSTEM IN THE PATHOGENESIS OF REPARATIVE PROCESSES

Immunology as implantology, can be attributed to the rapidly growing fields, which is a prerequisite to their further joint development. The role of dendritic cells (cDCs) in the development and regulation of the immune response to the injury of bone tissue, namely BMDCs (dendritic cells in the bone marrow) is just beginning to be studied both in this country and abroad. Becomes relevant new perspective on cell-cell interactions that occur in the collagen-elastin matrix of bone. The search

21

РОССИЙСКИЙ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, №4, 2013

continues for molecular biological markers involved in reparative osteogenesis, and focuses on new aspects of the mechanisms of regeneration, which are of a regulatory nature during reconstructive surgery in the maxillofacial region.

Keywords: dendritic cells of the bone tissue (BMDCs), reparative osteogenesis plasmacytoid dendritic cells (pDCs), TLRs, cytokines

Иммунологию, как и имплантологию, можно отнести к стремительно развивающимся научным направлениям, что является предпосылкой к их дальнейшему совместному развитию. Необходимо отметить, что за последние годы Нобелевскими лауреатами стали ученые, посвятившие себя изучению как нормальной физиологии, так и иммунологии, такие как Брюс Бет-лер (2011), Ральф Стайнман (2011), Жюль Хоффман (2011); Джон Гердон (2012), Синья Яманака (2012).

Новые данные, полученные этими учеными, позволяют совершенно с другого ракурса посмотреть на регуляцию репаративных процессов, происходящих в костной ткани, и посвятить дальнейшие поиски в таком относительно молодом научном знании, как иммунология.

Достоверно известно, что эстрогены играют фундаментальную роль в развитии скелета и костного гомеостаза [1—3]. При этом нельзя не вспомнить тот факт, что инволюция тимуса начинается намного раньше возрастных гормональных изменений, а значит с течением времени качество иммунного ответа будет другим, что подтверждается работами M.A. Moro-Garcia [4]. Продолжаются исследования, направленные на изучение генов, регулирующих метаболизм костной ткани. Так, среди новых кандидатов выделяют гены, связанные с Wnt-сигнализацией (AXIN1, LRP5, CTNNB1, DKK1, FOXC2, HOXC6, LRP4, MEF2C и др.); с развитием костной ткани: ос-сификации (CLCN7, CSF1, MEF2C, RUNX2, SOX4, SOX9 и др.); дифференцировкой мезенхимальных стволовых клеток (FAM3C, MEF2C, SOX4, SOX9, RUNX2, SP7 и др.); остеокластической дифференцировкой (JAG1, RUNX2); TGF-сигнализацией (FOXL1, SPTBN1, TGFBR3) [5].

Открытие дендритных клеток (cDCs) (Ральф Огайнман., 2011), позволяет по-новому интерпретировать механизм регуляции тканевой репарации и, в частности, репаративного остеогенеза. Любое оперативное вмешательство в челюстно-лицевой области ведет к активации иммунной системы. На сегодняшний день в иммунологии активно изучаются BMDC (дендритные клетки костной ткани) с точки зрения их непосредственного участия в процессе остеогенеза. Известно, что миграция дендритных клеток в нелимфоидную ткань связана с одним из ключевых ростовых факторов, таким как GMCSF. Такая миграция возможна при возникновении воспаления с последующей активацией врожденного и адаптивного иммунитета в месте внедрения антигенных детерминант или нарушения целостности тканей организма. С помощью специфических веществ, называемых лигандами, происходит опосредованное взаимодействие антигенных структур с клетками иммунной системы при помощи TLRs (Toll-подобных рецепторов), NLRs (NOD-подобных рецепторов) и RIG (РНК-подобных рецепторов). Взаимодействие лигандов с данными рецепторами в зависимости от их

специфичности приводит к синтезу цитокинов. Так, например TLRs, взаимодействуя с определенными лигандами на поверхности сDCs-клеток, вызывают затем продукцию IL-12 и IL-23 — двух цитокинов, принимающих участие в дифференцировке наивных T- клеток в эффекторные. После того как cDCs идентифицировали патогены в тканях с помощью рецепторного аппарата, происходит активация главного комплекса гистосовместимости и ко-стимуляторных молекул. Сигналы c TLRs также поступают на дендритные клетки, что приводит к их миграции в T- клеточную зону вторичных иммунных органанов. Там же происходит презентация процессированных антигенов наивным T-клеткам [6]. Межклеточные взаимодействия в костной коллагеново-эластиновой матрице могут, по нашему мнению, приводить к развитию адаптивного иммунного ответа, являющегося в данном случае основным регуляторным звеном, направляющим клеточную дифференцировку в тканях.

Что же позволяет cDC дифференцироваться в костной ткани до BMDC и чем они отличаются? И является ли переключение в синтезе транскрипционных факторов единственным способом переключения клеточных субпопуляций в условиях костной репарации? Что же такое остеокласты и остеобласты? Какие клетки являются их истинными предшественниками на сегодняшний день? На все эти вопросы еще предстоит ответить в будущем.

Существует гипотеза, что моноциты имеют потенциал к дифференцировке или в макрофаги, или в дендритные клетки, или в остеокласты. Микроокружение, в частности цитокины, участвует в диф-ференцировке моноцитов. Рецепторы сигнального пути NF-кЬ (RANK) лиганды, TNFa, или IL-8, могут рассматриваться в качестве индукторов остеокластогенеза, а другие, такие как IL-10 или TGF-P ингибируют остеокласты или индуцируют их переключение на формирование дендритных клеток. Предположительно, BMP7 ингибирует дифференцировку CD14+-моноцитов в остеокласты. В присутствии BMP7 транскрипционный фактор c-Fos и NFATd через ап-регуляцию и транслокацию в ядре в ответ на RANKL или IL-8 не определяется. Параллельно MafB-транскрипционный фактор, экспрессированный моноцитами и необходимый для дифференцировки в макрофаги, но ингибирующий остеокластогенез, был сохранен. Так как наличие одновременно NFATc1 и даун-регуляции MafB критичны для остеокластогенеза, мы пришли к выводу, что BMP7/OP-1 ингибирует остеокластическую генерацию с помощью взаимодействия с сигнальными путями [7].

Таким образом, идет формирование научных взглядов на происхождение остеокластов, их участие в иммунных реакциях и способность к переключениям в другие типы клеток в зависимости от условий микроокружения.

22

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Наше внимание привлекла так называемая малая субклеточная популяции, такая как pDCs (плазмо-цитоидные дендритные клетки). Сегодня ее рассматривают в качестве со-предшественника дендритным клеткам, что может быть интересным с позиции использования PRF (бедной тромбоцитами плазмы) в костной пластике.

pDCs (plasma cell like — любящие плазму клетки) играют роль как лимфоцитов, так и классических дендритных клеток, участвуя в антигенной презентации и вырабатывая INF-a и р. Можно предположить, что тем самым они выступают в качестве дирижера в развитии врожденного и адаптивного иммунитета, принимая участие как в T-клеточном иммунном ответе, противовирусной защите, так и в патогенезе аутоиммунных заболеваний, являясь co-предшественниками дендритных клеток. Было выдвинуто предположение о способности перехода pDCs в cDCs в условиях воспаления в тканях благодаря такому свойству как пластичность [8]. pDCs начинают свое развитие в костном мозге, находясь в периферической крови в незначительном количестве. Основная их масса обнаруживается в месте воспалительного процесса или реактивных лимфатических узлах, подверженных воспалению [9]. Необходимо отметить, что наличие высокодифференцированных pDCs ассоциируют с увеличением синтеза транскрипционного фактора Runx2 [10]. Упомянутые выше клетки напрямую активируют CD4+-T-клетки в лимфатических узлах, вызывая Tht-тип адаптивного иммунного ответа, а также участвуют в индукции и "кросс-токе", запуске CD8+-T-клеточного иммунного ответа. Это говорит об их непосредственном участии в противовирусном инфекционном иммунитете. Также нельзя не упомянуть исследование с их участием, в котором было показано, что pDCs вызывают толерантность в полости рта с помощью T- клеточного клонального подавления (A. Goubier, 2008). pDCs клетки ассоциируют с хроническим воспалением (A. Meier, 2009), что важно подчеркнуть в связи с использованием аутокостных трансплантатов в практике реконструктивной хирургической стоматологии.

Продолжается поиск биологических маркеров репаративного остеогенеза для использования их в качестве основных биологических компонентов при разработке новых лекарственных форм. В работах H. Ochiai [11] продемонстрирована возможность использования IGF-1 (insulin-like growth factor-1) инсулиноподобного фактора роста с целью репарации костной ткани в очагах хронического воспалительного процесса.

Группой ученых из Германии было продемонстрировано, что положительный исход операций по пересадке почек связан с увеличением CD4+CD25+Foxp3+INFy+CD178+, т. е. выработкой индуцированных Treg ^^^^лимфоцитов, необходимых для подавления провоспалительного ответа на аллотрансплантат с помощью апоптоза клеток, ответственных за реакцию отторжения [12].

Опираясь на иммунологические знания, полученные за последние годы, можно предположить, что результат реконструктивных операций, направленных на восстановление костного объема челюстей, регулиру-

ется с помощью взаимодействия клеток иммунной системы [13—19]. Использование как синтетических материалов на основе гидроксиапатита, коллагена, CaP-керамики, так и собственной аутологичной костной ткани напрямую зависит от регулирующей функции иммунного ответа, направленного на восстановление целостности организма. Рост числа Treg-лимфоцитов, являющихся истинными иммуносупрессорами, могут рассматриваться в качестве персонифицированных критериев успешности в оценке результата лечения при проведении операций по направленной тканевой регенерации. Данным аспектам мы и собираемся посвятить наши дальнейшие исследования.

ЛИТЕРАТУРА

1. CanpolatS. et al. Effects of raloxifene and estradiol on bone turnover parameters in intact and ovariectomized rats. J. Physiol Biochem. 2010; 66: 23—8.

2. Ferretti M. et al. Influence of ferutinin on bone metabolism in ovariectomised rats. Role in recovering osteoporosis. J. Anat. 2010; 217: 48—56.

3. Kim T.H. et al. The effects of luteolin on osteoclast differentiation, function in vitro and ovariectomy — induced bone loss. J. Nutr. Biochem. 2011; 22: 8—15.

4. Moro-Garcia M.A. et al. Molecular mechanisms involved in the aging of the T-cell immune response. Curr. Genom. 2012; 13 (8): 589—602.

5. Hsu Y.H., Kiel D.P. Genome-wide association studies of skeletal phenotypes: what we have learned and where we are headed. J. Clin. Endocrinol. 2012; 97 (10) E: 1958—77.

6. Malissen B., Ewbank J.J. Tailoring the response of dendritic cells to pathogens. Nature Immunol. 2005; 6 (8): 749—50.

7. Maurer T. et al. Inhibition of osteoclast generation: A novel function of the bone morphogenetic protein 7 / Osteogenic Protein 1. Hindawi Publishing Corporation. Mediators of Inflammation. V. 2012, Article ID 171209, 9 pages. Doi: 10.1155/2012/171209.

8. Reizis B. et al. Plasmacytoid dendritic cells: Recent progress and open questions. Annu. Rev. Immunol. 2011; 29: 163—83.

9. Grouard G. et al. The enigmatic plasmacytoid T cells develop into dendritic cells with interleukin (IL-3) and CD40-ligand. J. Exp. Med. 185: 1101—11.

10. CrozatK. et al. Comparative genomics as a tool to reveal functional equivalences between human and mouse dendritic cell subsets. Immunol. Rev. 234: 177—98.

11. Ochiai H. et al. Inhibition of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) expression by prolonged transforming growth factor-P1 (TGF-P1) administration suppresses osteoblast differentiation. J. Biol. Chem. 2012; 287 (27): 22 654—61.

12. Daniel V. et al. CD4+CD25+Foxp3+INFy+CD178+ human induced Treg (iTreg) contribute to suppression of alloresponses by apoptosis of responder cells. Hum. Immunology. 2013; 74 (2): 151—62.

13. Базикян Э.А., Лабис В.В. Прошлое и будущее в понимании механизма остеоинтеграции дентальных имплантатов. Медицина катастроф. 2012; 2: 57—61.

14. Базикян Э.А., Лабис В.В. Иммунореактивность и остеоинтеграция дентальных имплантатов. Медицина катастроф. 2012; 3: 29—32.

15. Базикян Э.А., Лабис В.В. Иммунологические аспекты механизма остеоинтеграции дентальных имплантатов. Медицина катастроф. 2013; 2: 59—63.

16. Лабис В.В. Новый взгляд на биоинертность дентальных имплантатов. Медицинская иммунология. 2011; 13 (4-5): 484—5.

17. Лабис В.В., Базикян Э.А., Козлов И.Г. Роль PAMPS, DAMPS и RAMPS в механизме остеоинтеграции дентальных имплантатов. Медицинский академический журнал. 2012; прил.: 391—2.

18. Лабис В.В., Базикян Э.А., Козлов И.Г. Новые представления об иммунологических аспектах остеоинтеграции дентальных имплантатов. Инфекции и иммунитет. Материалы международной конференции "Молекулярная эпидемиология актуальных инфекций". 2013; 3 (2): 146—7.

19. Лабис В.В., Базикян Э.А., Козлов И.Г. Междисциплинарный подход в изучении остеоинтеграции дентальных имплантатов. Стоматологическая азбука. 2013; 12—4.

23