CC BY
65
УДК 616.37-002 616-039.72 С. С. Мосоян
Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2014. Вып. 2
РОЛЬ И МЕСТО ПЛАЗМАФЕРЕЗА В ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ДЕСТРУКТИВНОГО ПАНКРЕАТИТА
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова, Российская Федерация, 191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., 41
В статье анализируется эффективность плазмафереза (ПФ) в ферментативной стадии и на стадии септической секвестрации острого деструктивного панкреатита (ОДП) — в периодах наиболее ярко выраженной эндогенной интоксикации, различной по своей природе. Приводится сравнительная оценка результатов лечения в двух группах больных, в одной из которых ПФ использовался, а в другой не производился. Сформулированы показания и противопоказания к использованию метода в рассматриваемых периодах развития ОДП. Показано, что плаз-маферез снижает уровень эндогенной интоксикации, уменьшает интенсивность перекисного окисления липидов. При неустраненном источнике интоксикации эффективность ПФ носит временный характер, что определяет показания к его повторному использованию или склоняет в пользу оперативного вмешательства. ПФ позволяет подготовить больного к операции и улучшить результаты лечения. Библиогр. 9 назв. Табл. 5.
Ключевые слова: острый деструктивный панкреатит, эндогенная интоксикация, плазмафе-рез, ферментативная стадия, стадия секвестрации, стадия гнойных осложнений острого деструктивного панкреатита.
ROLE AND MEANING OF PLASMAPHERESIS IN TREATMENT OF ACUTE DESTRUCTIVE PANCREATITIS
S. S. Mosoyan
North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov, 41, Kirochnaia ul., St. Petersburg, 191015, Russian Federation
The article analyzes the effectiveness of plasmapheresis (PF) for the fermentation stage and for the septic sequestration stage at acute destructive pancreatitis (ADP) — during the periods of most pronounced endogenous intoxication which is different by nature. Comparative evaluation of the results of treatment of patients in the two groups in one of which PF had been used, and in the other had not, was carried out. Indications and contraindications for application of the method in the periods of ADP development have been formulated. It is evident that plasmapheresis reduces the level of endogenous intoxication, reduces intensity of lipids peroxidation. If the source of intoxication is not eliminated, PF is of temporary effect, which determines indications for its repeated use, or serves as surgical indication. PF allows to prepare the patient for surgery and improve the results of treatment. Refs 9. Tables 5.
Keywords: acute destructive pancreatitis, endogenous intoxication, plasmapheresis, enzymatic stage, sequestration, stage purulent complications of acute destructive pancreatitis.
В течении острого деструктивного панкреатита (ОДП) прослеживается определенная стадийность его развития: 1) ферментативная фаза (первые 3-5 суток ОП); 2) реактивная (до конца 2-й недели заболевания); 3) фаза секвестрации некротических очагов поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки (начиная с 3-й недели от начала заболевания) [1, 2]. Эндогенная интоксикация при этой патологии многокомпонентная и зависит от стадии патологического процесса. Тяжесть состояния больных в начальном периоде заболевания ОДП, протекающего в асептических условиях, обьясняется ферментной токсемией и выраженной эндогенной интоксикацией (ЭИ). При тяжелой ЭИ в ряде случаев уже в раннем периоде заболевания развивается эндотоксиновый шок с полиорганной недостаточностью, которые и являются основными причинами летального исхода в эти сроки. До 30% больных с тяжелым ОДП погибают именно в ферментативной фазе, а у пациентов, которые пере-
жили эту фазу, в более позднем периоде часто развиваются гнойные осложнения и сепсис [3]. Одними из основных причин развития полиорганной недостаточности в раннем периоде ОДП являются тяжелые нарушения гемодинамики и поражение жизненно важных органов рядом провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1, -6, -8; фактор некроза опухоли), ферментами, продуктами перекисного окисления липидов [4, 5]. Эти эндотоксины поступают в сосудистое русло и, быстро накапливаясь в различных органах и тканях, вызывают полиорганную недостаточность. На стадии септической секвестрации интоксикация обусловлена преимущественно бактериальными токсинами и продуктами тканевого распада. О высокой эффективности плазмофореза (ПФ) в лечении ОДП сообщают ряд авторов [6-8], однако опыт его применения ограничивается использованием его только в ферментативной фазе заболевания.
Целью данного исследования было изучение эффективности ПФ в двух рассматриваемых периодах ОДП с наиболее ярко выраженной интоксикацией, различной по своей природе.
Материалы и методы. В исследовании использованы результаты лечения 52 больных в ферментативной фазе острого деструктивного панкреатита и 46 пациентов на стадии септической секвестрации. В ферментативной фазе плазмафе-рез применяли при лечении тяжелого панкреатита при отсутствии эффекта от комплексной консервативной терапии и при наличии почечной недостаточности, когда невозможно было использовать методику форсированного диуреза.
Противопоказаниями к плазмаферезу при остром панкреатите были: нестабильная гемодинамика, выраженная гипопротеинемия (общий белок ниже 50 г/л), тром-боцитопения (число тромбоцитов менее 150х109/л), анемия (гемоглобин <80 г/л).
За одну процедуру плазмафереза удаляли плазму из расчета 10 мл на 1 кг массы больного с замещением свежезамороженной донорской плазмой, раствором альбумина, коллоидными и кристаллоидными растворами. При повышенной кровоточивости и ДВС-синдроме плазмаферез проводили без системной гепаринизации с использованием в качестве антикоагулянта раствора натрия цитрата. Повторные сеансы плазмафереза осуществляли при отсутствии положительной динамики или ухудшении состояния больного. Критериями его эффективности были: снижение уровня эндотоксикоза по снижению лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), уровня мочевины и креатинина в крови, повышению условного индекса катаболизма белка (УИКБ), снижению показателей малонового диальдегида и повышению восстановленного глютатиона.
Количественное определение общего белка, мочевины, креатинина в сыворотке крови проводилось на анализаторе «OLYMPUS». Нормальные значения общего белка: 66-83 г/л, мочевины: 2,8-7,2 ммоль/л, креатинина: 74-110 мкмоль/л.
Условный индекс катаболизма белка расчитывали по формуле
УИКБ = Б : (М + К) = УЕ, где Б — общий белок, г/л, М — мочевина, ммоль/л, К — креатинин, мкмоль/л. В норме значения УИКБ = 0,98±0,1 условных единиц. При нарастании ЭИ значения УИКБ снижаются, при снижении ЭИ — нарастают.
О состоянии перекисного окисления липидов (ПОЛ) судили по динамике малонового диальдегида, антиоксидантная защита оценивалась по динамике восстановленного глютатиона.
Малоновый диальдегид (МДА) определяли в плазме крови методом А. Я. Майоре и Э. С. Берман в модификации В. Б. Гаврилова и соавт. [9]. Нормальные значения МДА: 5,58±0,44 нмоль/мл.
Восстановленный глютатион (ВГ) исследовали методом G. L. Ellman в модификации E. Beitler et al. [9]. Нормальные значения ВГ: 0,82±0,02 ммоль/л.
В оценке тяжести панкреатита использована система прогнозирования тяжести панкреатита по А. Д. Толстому [1].
Показаниями к оперативному лечению в ферментативной фазе были: наличие перитонита, тяжелая эндогенная интоксикация при наличии жидкости в свободной брюшной полости и (или) в сальниковой сумке, острый холецистит, желчная гипер-тензия. На стадии секвестрации — гнойные осложнения.
Статистический анализ выполнялся с использованием стандартного пакета «Statistica 10» (Statsoft, Inc.). Для выявления различий групп по изучаемым признакам использовался точный критерий Фишера и критерий Вилкоксона. Для изучения однородности сопоставляемых групп по совокупности их характеристик и определения значимости вклада сочетаний последних в результаты терапии использованы факторный анализ методом главных компонент и дискриминантный анализ.
Результаты исследования и обсуждение. Для оценки эффективности ПФ в раннем периоде ОДП больные были разбиты на две репрезентативные группы по половому составу, возрасту и тяжести панкреатита: 1-я группа — пациенты, которым плазмаферез применялся (25 чел.); 2-я группа — пациенты, у которых плазмаферез не использовался (27 больных). Оценка эффективности ПФ по данным лейкоцитарного индекса интоксикации представлена в таблице 1.
Табпица 1. Оценка эффективности плазмафереза по ЛИИ у больных с тяжелым ОП
в ферментативной фазе
ЛИИ в группах больных тяжелым ОП До ПФ 1-е сутки после ПФ 3-е сутки после ПФ
ЛИИ (у. е.) у больных с ПФ 3,9±0,5 2,0±0,3* 2,8±0,6
ЛИИ (у. е.) у больных без ПФ 3,9±0,4 3,9±0,36** 3,6±0,5
Примечание: * — достоверность отличий по сравнению с предыдущим периодом; ** — достоверность отличий в сравниваемых группах.
Как видно из таблицы 1, ПФ убедительно снижает эндогенную интоксикацию, о чем свидетельствует снижение ЛИИ уже на следующие сутки после его использования (р < 0,05). Однако к 3-м суткам после плазмафереза сохранялась только тенденция к уменьшению этого показателя (2,8±0,6 у. е.) по отношению к исходным данным (3,9±0,5), разница статистически недостоверна. С другой стороны, в группе больных, где плазмаферез не проводился, значения ЛИИ в аналогичных периодах наблюдения находились практически на одном уровне.
Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты после ПФ представлено в таблице 2.
Как видно из таблицы 2, уже в 1-е сутки после ПФ наблюдалось статистически достоверное снижение уровня МДА, однако показатели МДА были еще значительно выше нормальных значений. К 3-м суткам после плазмафереза наблюдалась только тенденция к снижению МДА по сравнению с данными 1-х суток после ПФ, разница сравниваемых величин статистически недостоверна.
Таблица 2. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в ферментативной фазе ОДП до и после ПФ
Нормальные значения ОДП
До ПФ 1-е сутки после ПФ 3-е сутки после ПФ
МДА (5,6±0,4 нмоль/мл) 18,5±1,8 14,6±1,5* 12,7±1,9*
ВГ (0,82±0,02 моль/л) 0,4±0,004 0,56±0,003* 0,6±0,03*
Примечание: * — достоверность отличий по сравнению с данными до ПФ (р < 0,05); ** — достоверность отличий по сравнению с 1-ми сутками после ПФ.
После плазмафереза наблюдалась тенденция к повышению антиоксидантной защиты, в частности происходило достоверное увеличение ВГ по сравнению с исходным уровнем, что свидетельствовало о раннем положительном влиянии использованного метода на систему антиоксидантной защиты. Однако значения ВГ в первые трое суток после сеанса плазмафереза оставались еще ниже нормальных значений, что можно объяснить сохраняющимся высоким уровнем ПОЛ.
В группе больных из 25 человек, где использовался ПФ, у 13 из них ПФ использовался дважды, у 5 пациентов выполнено три сеанса ПФ. В раннем периоде ОДП в группе больных с ПФ оперировано 14 человек (56%). Основным показанием к операции в этом периоде была сохраняющаяся тяжелая эндогенная интоксикация при наличии жидкости в свободной брюшной полости или в сальниковой сумке. В группе сравнения из 27 человек, где плазмаферез не применялся, оперировано в раннем периоде ОДП 17 пациентов (63%).
Из 25 больных, которым проводился плазмаферез в ферментативной фазе, умерло 2 в этом периоде, летальность составила 8%, а в группе из 27 человек, где он не производился в эти сроки, — 4 человека (14,8%).
У больных с тяжелым ОДП, переживших острый период, оценка влияния ПФ на частоту развития гнойных осложнений и летальность в поздних периодах представлена в таблицах 3, 4.
Таблица 3. Влияние плазмафереза, проведенного в ферментативной фазе ОДП, на частоту развития гнойных осложнений на стадии секвестрации
Группы больных Число наблюдений Частота гнойных осложнений
абсолютные %
1-я гр. (с ПФ) 23 9 39,1
2-я гр. (без ПФ) 23 10 43,5
Таблица 4. Сравнительная оценка летальности в группах больных на стадии секвестрации
Группы больных Число наблюдений Летальность
абсолютные %
1 гр. (с ПФ) 23 7 30,4
2 гр. (без ПФ) 23 7 30,4
Как видно из таблиц 3 и 4, использование плазмафереза в ферментативной фазе практически не отразилось на частоте гнойных осложнений на стадии секвестрации и на частоте летальных исходов в позднем периоде ОДП.
Плазмаферез на стадии септической секвестрации. Вскрытие гнойных очагов, некр- и секвестрэктомия сопровождаются нарушением защитных тканевых барьеров с различной степенью выраженности генерализации инфекции и продуктов тканевого распада, особенно на первых порах их выполнения, когда еще не сформировался грануляционный вал. В случае выраженности этого эффекта сохраняется или даже усиливается эндогенная интоксикация. В одном случае мы наблюдали смерть больного от эндотоксинового шока после вскрытия множественных гнойных очагов в зоне поджелудочной железы, собственно забрюшинном клетчаточном пространстве и корне брыжейки поперечной ободочной кишки после первого этапа некрэктомии. Именно в этих случаях, после вскрытия и дренирования гнойного очага, удаления девитализированных тканей, вновь обращаемся к плазмаферезу. Опыт использования плазмафереза на стадии септической секвестрации показал, что его применение позволяет снизить уровень эндогенной интоксикации (табл. 5).
Табпица 5. Оценка эффективности плазмафереза на стадии септической секвестрации
Критерии эффективности плазмафереза До ПФ 1-е сутки после ПФ
ЛИИ (у. ед.) 4,2±0,6 2,9±0,7
Мочевина (ммоль/л) 16,4±2,8 11,5±2,3*
Креатинин (мкмоль/л) 170,3±16,5 126,6±13,4*
УИКБ (у. ед.) 0,4±0,13 0,7±0,18
Примечание: * — достоверность отличий (р < 0,05).
Как видно из таблицы 5, после плазмафереза наблюдалось статистически достоверное снижение азотемии, явная тенденция к снижению лейкоцитарного индекса интоксикации и повышение условного индекса катаболизма белка.
Положительное влияние плазмафереза в этом периоде нашло свое отражение в исходах заболевания. Из 27 больных с тяжелым панкреатитом, оперированных на стадии септической секвестрации без использования ПФ, умерло 6 человек (22,2%), а из 19 пациентов с ПФ — 3 (15,8%).
Основной причиной летального исхода при ОДП является тяжелая эндогенная интоксикация, которая на разных стадиях патологического процесса имеет свои особенности. Наиболее ярко она представлена в ферментативной стадии и на стадии септической секвестрации. Если в раннем периоде ОДП она, в основном, обусловлена ферментемией, провоспалительными цитокинами и продуктами перекисного окисления липидов, то на стадии септической секвестрации — преимущественно бактериальными токсинами и продуктами тканевого распада. Основными методами борьбы с эндогенной интоксикацией являются: инфузионная терапия с форсированием диуреза, экстракорпоральные методы детоксикации и оперативные методы, направленные на устранение источника интоксикации. Результаты проведенных исследований по оценке эффективности плазмафереза показали, что использование этого метода в ферментативной фазе позволяет уменьшить интоксикацию, снизить
интенсивность ПОЛ, улучшить состояние антиоксидантной защиты, сократить число оперативных вмешательств и летальность в раннем периоде ОДП. Однако при сохраняющемся очаге интоксикации эффект ПФ носит временный характер, требует повторных сеансов и не имеет достоверной связи с частотой гнойных осложнений и летальных исходов в позднем периоде ОДП.
Основным методом борьбы с эндогенной интоксикацией на стадии септической секвестрации являются методы хирургической коррекции, направленные на устранение источника. Однако на первых этапах некрсеквестрэктомий, когда еще не сформировался грануляционный вал, нередко наблюдается генерализация процесса. Поэтому в случаях, когда после вскрытия гнойных очагов и выполнения некр-эктомий, состояние больного не улучшается, а тем более ухудшается, показан ПФ, который позволяет снизить критический уровень интоксикации и подготовить больного к следующему этапу некрсеквестрэктомий. Противопоказанием к ПФ в этом периоде ОДП, наряду с перечисленными выше, является наличие недрениро-ванного гнойного очага.
Литература
1. Толстой А. Д. Деструктивный панкреатит и парапанкреатит / А. Д. Толстой, Р. А. Сопия,
B. Б. Краснорогов [и др.]. СПб., 1999. 125 с.
2. Шугаев А. И. Острый панкреатит / А. И. Шугаев, И. Н. Гера, С. С. Мосоян // Пособие для врачей. СПб., 2009. 87 с.
3. Raraty M. G. Acute pancreatitis and organ failure: pathophysiology, natural history and management strategies / M. G. Raraty, S. Connor, D. N. Criddle, [et al.] // Curr Gastroenterol. Rep. 2004. Vol. 6, N 2. P. 99103.
4. Кон Е. М. Острый панкреатит с полиорганной дисфункцией: оптимизация подходов к диагностике и комплексному лечению: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2001.
5. Wereszczynska-Siemiatkowscka U. The importance of interleukin 18, glutathione peroxidase and selenium concentration changes in acute pancreatitis / U. Wereszczynska-Siemiatkowscka, B. Mroczko, A. Siemiatkowscki et al. // Dig. Dis. Sci. 2004. Vol. 49, N 4. P. 642-650.
6. Багненко С. Ф. Возможности использования плазмафереза при остром деструктивном панкреатите / С. Ф. Багненко, В. Б. Краснорогов, В. Р. Гольцов // Анналы хирург. гепатологии. 2007. № 1.
C. 15-22.
7. Самарцев В. А. Использование метаболической терапии и методов гемокоррекции в интенсивной терапии острого панкреатита / В. А. Самарцев, С. В. Сургин, Д. А. Минеев, А. С. Осокин // «Русский медицинский журнал». Хирургия. 2009. Т. 17, № 4. С. 892-893.
8. Зайцев А. В. Применение плазмафереза портальной крови при лечении тяжелых форм острого деструктивного панкреатита / А. В. Зайцев, Д. Х. Маракаев, В. И. Мидленко, А. В. Смолкина // Матер. VII Российской научно-практ. конф. «Модниковские чтения, онкология сегодня». 2011. С. 202-203.
9. Гаврилов В. Б. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липи-дов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой / В. Б. Гаврилов, А. Р. Гаврилова, Л. М. Мажуль // Вопр. мед. химии. 1987. Т. 33, № 1. C. 118-122.
Статья поступила в редакцию 25 марта 2014 г.
Контактная информация
Мосоян Саркис Семенович — доцент; [email protected] Mosoyan Sarkis S. — Associate Professor; [email protected]
