CC BY
316
РОЛЬ HELICOBACTER PYLORI В РАЗВИТИИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Чернуцкая С. П., Гервазиева В. Б.*, Сухарева Г. В.**
* НИИ вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова РАМН, Москва ** Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
ВВЕДЕНИЕ
Открытие Helicobacter pylori (Н. pylori) и его определяющей роли в патогенезе хронического гастрита, язвенной болезни и рака желудка, сделанное австралийскими учеными B. Marshall и I. Warren в 1983 году, явилось поистине революционным. Оно позволило выйти на разработку новых, более эффективных этиопатогенетических принципов лечения и профилактики этих заболеваний. Изучение патогенных свойств Н. pylori привело к переосмыслению взглядов на патогенез и принципы лечения не только хронического гастрита и язвенной болезни, но и экстрагастродуоденальных заболеваний, ассоциированных с инфекцией Н. pylori. Мы попытались определить роль Н. pylori в формировании аллергических заболеваний, которые с каждым годом привлекают все более пристальное внимание врачей разных специальностей в связи с их широкой распространенностью. Несмотря на видимые успехи в изучении природы аллергии и создании новых противоаллергических фармакологических препаратов, отмечается повсеместный рост и утяжеление течения аллергических болезней. Природа возникновения их многокомплексна и включает как генетические, так и внешние средовые факторы. Известно, что больные с атопией часто имеют в анамнезе хронические инфекционные заболевания. Разнообразные инфекционные агенты (вирусы, бактерии, микоплазмы, хламидии, гельминты, лямблии) могут быть причастны к развитию аллергии [7]. В настоящее время все чаще встречаются работы, изучающие связь хеликобактерной инфекции с развитием атопического дерматита (АД), пищевой аллергии (ПА), хронической рецидивирующей крапивницы (ХРК) и бронхиальной астмы (БА) [1, 2, 5, 7].
Слизистая ЖКТ относится к местным факторам защиты иммунной системы. В процессе ее повреждения, что происходит при инвазии Н. pylori, ее барьерные свойства нарушаются и прохождение антигенов через слизистую увеличивается. Помимо этого, Н. pylori обладает низкой иммуногеннос-тью, что обуславливает длительное взаимодействие
микроорганизма с иммуннои системой слизистой с последующим персистирова-нием инфекции. Это возникает из-за того, что Н. pylori способен противостоять фагоцитозу и персистировать внутриклеточно [2]. Он может усиливать апоптоз не только клеток эпителия, но и макрофагов и Т-лим-фоцитов, что снижает эффективность механизмов иммунной защиты [3, 4]. При хеликобактерной инфекции снижается продукция sIgA в результате способности Н. pylori разрушать дисульфидные связи sIgA [2], что также способствует снижению барьерных свойств слизистой оболочки и проникновению возбудителя и других антигенов. Выявлена корреляция между степенью обсеменения слизистой желудка Н. pylori и продукцией клетками эндотелия ИЛ-8, являющегося провоспалительным цитокином, который привлекает в очаг воспаления нейтрофильные лейкоциты [3, 4]. Последние также активно продуцируют провоспалительные цитокины — ИЛ-ф, ФНО-а, ИФН-а, ИЛ-6, ИЛ-12, усиливая тем самым воспалительные изменения в слизистой желудка. Имеется четкая взаимосвязь между регенерацией слизистой желудка и состоянием иммунной системы при хеликобактерной инфекции, после проведения эрадикационной терапии воспалительные изменения в биоптатах слизистой желудка незначительны [3]. Большое число работ посвящено изучению механизмов иммунной защиты к Н. pylori, но до сих пор нет четких данных о пути развития иммунного ответа. Известно, что персистирование Н. pylori у человека — это результат клеточного (Th-1 направленного) ответа, но при этом развивается и классический гуморальный (Th-2 опосредованный) ответ.
При иммунно-гистохимическом исследовании биоптатов слизистой желудка пациентов с хроническим гастритом показано, что количество плазматических клеток, содержащих IgE у Н. pylori-позитивных больных, повышено в сравнении с Н. pylori-негативными [6, 10]. При длительной персистенции Н. pylori развивается дисбаланс между Th-1 и Th-2 клетками иммунной системы. Неспособность иммуннокомпетентных клеток к элими-
Б >
а
So L 2
о і р
Щ а
НІ
Де 2 і1
Q.
Н
и
га
L
Б
га
ü
ш
т
S
н
о
ш
с
га
.
ш
н
нации возбудителя может приводить к развитию парадоксальных реакций, нарушению механизмов толерантности к пищевым белкам, преобладанию Th-2 иммунного ответа и синтезу IgE. Таким образом, инфицирование Н. pylori слизистой желудка и 12-перстной кишки может быть связанно с формированием аллергического IgE-обусловленного иммунного ответа как на антигены инфекта, так и другие (пищевые) белки.
Первые исследования, посвященные аллергическим заболеваниям, ассоциированным с хели-кобактерной инфекцией, относятся к началу 90-х годов. Данную связь установили после тщательного обследования больных с ХРК, у которых не удалось выявить иных причин заболевания, кроме Н. pylori-ассоциированного гастрита. К настоящему времени накопилось большое число работ, отмечающих связь заболеваний желудка и 12-перстной кишки, ассоциированных с инфекцией Н. pylori, и течением аллергических заболеваний. Подавляющее большинство авторов отмечает повышенную частоту Н. pylori-инфекции (до 67%) у лиц, страдающих рецидивами ХРК, по сравнению с таковой в популяции в целом — 40%. Эрадикационная терапия пациентов с ХРК, ассоциированной с Н. pylori-инфекцией, дает положительные результаты и способствует ремиссии заболевания [8]. По данным разных авторов, у больных аллергическими заболеваниями IgG-АТ к Н. pyloriопределяются в большом проценте случаев (41-93,9%) [7]. Имеются работы, где говорится о корреляции между степенью обсе-мененности слизистой желудка Н. pylori и шкалой SCOARD, применяемой в характеристике атопического дерматита (АД). При наличии Н. pylori рецидивирующее течение АД носит непрерывный характер, ремиссии практически не наблюдаются, в то же время после проведенной антихеликобак-терной терапии уровень общего IgE снижается и отмечается клиническое улучшение течения
заболевания [5, 12]. Поскольку Н. pylori оказывает непосредственное повреждающее действие на слизистую желудка, этим он обеспечивает проницаемость для пищевых антигенов и способствует развитию пищевой аллергии [9, 11].
Таким образом, полученные данные о взаимосвязи аллергии и инфекции Н. pylori определили направление наших исследований в этой области.
Целью работы явилось выявить связь между аллергическими заболеваниями и Н. pylori-инфекцией у больных с заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Н. pylori.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследовано 75 больных, среди которых первую группу (49 человек) составили больные с хроническим гастритом и язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки и сопутствующими аллергическими заболеваниями, вторую группу (26 больных) — больные с такими же заболеваниями ЖКТ, но без аллергии в анамнезе. Всего обследовано 20 мужчин и 55 женщин в возрасте от 22 до 65 лет. Аллергические заболевания, такие как хроническая рецидивирующая крапивница, бронхиальная астма, атопический дерматит, пищевая аллергия, поллиноз, находились в стадии ремиссии. Диагноз подтверждался данными клинико-лабораторных методов исследования и на основании собранного аллергоанамнеза. Наличие инфекции Н. pylori устанавливали по результатам дыхательного теста с компьютерной версией и быстрого уреазного теста, данным ФГДС, гистологического метода исследования. В сыворотке крови больных методами ИФА определяли IgG-АТ к Н. pylori в наборах фирмы «ЭКОлаб» (Россия) и уровень общего IgE — в наборах «ИгЕ-ИФА» (ООО «ЦКФФ», Ставрополь).
Таблица 1
ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ IGG-АНТИТЕЛ К Н. PYLORI И ОБЩЕГО IGE У БОЛЬНЫХ
С АЛЛЕРГОПАТОЛОГИЕЙ
Группы больных Частота выявления IgG-АТ (%) Общий уровень IgE (кЕ/л) Частота повышенного уровня IgE (%)
среднее значение максимальное значение
С аллергопатологией
H. pylori-позитивные 32 (65,3%) 293 900 19 (60%)
H. pylori-негативные 17 (34,7%) 302 800 12 (70%)
Всего 49
Без аллергических заболеваний
H. pylori-позитивные 18 (69,2%) 92 600 1 (5%)
H. pylori-негативные 8 (30,8%) 60 190 1 (12,5%)
Всего 26
Всего больных 75
#
Таблица 2
ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ IGE-АТ К Н. PYLORI У БОЛЬНЫХ С АЛЛЕРГОПАТОЛОГИЕЙ
Группы больных Всего больных IgE-АТ к Н. pylori
С аллергопатологией: 22 (73,3%) 6 (75%)
IgG-АТ к H. pylori + 16 (53,3%) 5 (62,5%)
IgG-АТ к H. pylori - 6 (20%) 1 (12,5%)
Без аллергопатологии: 8 (26,6%) 2 (25%)
IgG-АТ к H. pylori + 7 (23,3%) 2 (25%)
IgG-АТ к H. pylori - 1 (3,3%) 0
Всего больных 30 8 (26,6%)
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В сыворотках обследованных больных выявлены повышенные уровни IgG-АТ к Н. pylori в 66,6% случаев. Уровень общего IgE превышал норму в 44% случаев и составил в среднем 242 МЕ/мл. В 1-й группе аллергические заболевания сочетались у больных с хроническим гастритом в 24,5% случаев, хроническим дуоденитом — в 20,4% случаев и язвенной болезнью желудка — в 2%. IgG-АТ к Н. pylori выявлены у 65,3% больных. При этом среди больных с повышенным уровнем IgG-АТ к Н. pylori в 60% был выявлен повышенный уровень общего IgE (в среднем 293 кЕ/л по группе). У больных, серонегативных в отношении IgG-АТ к Н. pylori, повышенный уровень IgE встречался в 70% случаев и составил в среднем 302 кЕ/л.
Во 2-й группе обследованных больных заболевания желудка и 12-перстной кишки распределились следующим образом: хронический гастрит был выявлен в 23% случаев, 69,2% больных были с хроническим дуоденитом, 7,7% — с язвенной болезнью 12-перстной кишки и один больной — с язвенной болезнью желудка. IgG-АТ к Н. pylori в сыворотках больных выявлены в 69,2% случаев. Среди больных с повышенным уровнем IgG-АТ к Н. pylori повышенное содержание общего IgE определялось всего у 5% пациентов и составило в среднем 129 кЕ/л. В то же время у серонегативных по отношению IgG-АТ к Н. pylori больных повышение общего содержания IgE встречалось в 12,5% случаев со средним значением 190 кЕ/л.
Для доказательства атопической направленности иммунного ответа к Н. pylori мы попытались определить IgE антитела к хеликобактерным антигенам путем модификации коммерческого твердофазного метода ИФА, предназначенного для определения IgG-АТ к Н. pylori. Для того чтобы повысить вероятность выявления IgE-АТ, мы предварительно провели истощение сывороток больных от IgG путем инкубации исследуемых проб в планшетах с сорбированными гиперим-
мунными анти-IgG сыворотками (производство ИЭМ имени Гамалеи РАМН).
В последующем в наборе для определения IgG-АТ к Н. pylori фирмы «ЭКОлаб» (Россия) заменили коньюгат моноклональных анти-IgG-АТ на пероксидазный коньюгат моноклональных анти-IgE АТ производства ООО «Полигност» (Санкт-Петербург). Для количественной оценки содержания IgE-АТ к Н. pylori применили стандартные реагенты фирмы dr. Fooke (Германия). При этом положительными считали показатели оптической плотности, превышающие 0,2 (ОП отрицательного контроля).
Всего были исследованы сыворотки 30 больных с гастропатологией из групп обследования. У 8 из них (26,3%) обнаружены IgE-АТ к Н. pylori, а также IgG-АТ к. Н. pylori, за исключением одного случая. Аллергоанамнез был отягощен в 75% (6) случаев, а уровень общего IgE колебался в пределах 50 - 700 МЕ / мл (табл. 2).
ВЫВОД
На основании полученных данных можно сказать, что у больных с заболеваниями желудка и 12-перстной кишки с сопутствующими аллергическими заболеваниями частота выявления IgG-АТ к Н. pylor /выше (69,2%), чем у больных без сопутствующей аллергопатологии. При этом частота встречаемости повышенного синтеза общего IgE в группе больных с аллергией и заболеваниями желудка и 12-перстной кишки, ассоциированными с Н. pylori-инфекцией, больше, чем у больных без аллергопатологии. И именно у больных этой группы чаще всего определялись специфические к Н. pylori IgE-АТ (62,5%).
Таким образом, можно предположить, что помимо общеизвестных патологических процессов, развивающихся с участием Н. pylori в слизистой желудка и 12-перстной кишки, имеется связь этой инфекции с развитием аллергического (атопического) иммунного ответа. Течение аллергического воспалительного процесса в слизистой
Б >
а
So L 2 ОЬ
<а
О £ р
Щ ст
Hi
21
а
н
и
га
L
Б
га
й
<и
т
S
I-
0
<и
с
га
а
ш
I-
о
CN
ЖКТ способствует ее повышенной проницаемости, инвазии и персистенции патогенной микрофлоры и в целом обеспечивает увеличение сенсибилизации аллергических больных. В свою очередь,
повышенный уровень IgE-АТ к Н. pylori вносит свой вклад в механизмы развития аллергических реакций у больных, ассоциированных с хелико-бактерной инфекцией.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бардахчьян, Э. А. Роль Helicobacter pylori при развитии экстра-гастродуоденальных заболеваний/Э.А. Бардахчьян, С.Ю. Ломов, Н. Г. Харланова//Гастроэнтерология. — 2005. — № 3.
2. Горячкина, Л. А. Роль хеликобактерной инфекции в патогенезе хронической крапивницы/ Л.А. Горячкина. Е.Ю. Борзова //Аллергология. — 2004. — № 1.
3. Кондрашина, Э. А. Особенности цитокинового профиля у пациентов с хроническим Helicobacter pylori, ассоциированным гастритом и язвенной болезнью/Э. А. Кондрашина, Н. М. Калинина, Н. И. Давыдова и др.//Цитокины и воспаление. — 2002. — № 4.
4. Останин, А. А. Характеристика апоптоза и функциональной активности лимфоцитов у больных язвенной болезнью/А. А. Останин, А. И. Пальцев, А. Г. Лебедев и др.//Бюллетень СО РАМН. — 2004. — № 1.
5. Соколова, Т. В. Влияние на течение атопического дерматита у взрослых инфекции Helicobacter pylori и схемы ее эррадика-ции/Т. В. Соколова//Со^Шшт Medicum. — 2004. — № 1.
6. Berczi, L. IgE-containing cells in gastric mucosa with and without Helicobacter pylori infection/L. Berczi, A. Sebestyen, B. Fekete et a1.//Patho1. Res. Pract. — 2000. — Vol. 196, № 12. — Р. 831-834.
7. Figura, N. CagA-positive Helicobacter pylori infection may increase the risk of food allergy development/N. Figura, A. Perrone, C. Gennari et al.//J. Physiol. Pharmacol. — 1999. — Vol. 50, № 5. — P. 827-831.
8. Ortiz, Gaspar Gala. Chronic urticaria and Helicobacter H. pylori/Gaspar Gala Ortiz [et al. ]//Annals Allergy, Asthma & Immunology. — 2000. — Vol. 29, № 10.
9. Kolho, K. L. Helicobacter pylori and specific immunoglobulin E antibodies to food allergens in children/K. L. Kolho, A. Haapaniemi, T. Haahtela et al.//J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2005. — Vol. 40, № 2. — P. 180-183.
10. Liutu, M. Mast cells and IgE-containing cells in gastric mucosa of Helicobacter pylori infected and non-infected patients with chronic urticaria/M. Liutu, K. Kalimo, H. Kalimo et al//J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2004. — Vol. 18, № 1. — P. 69-72.
11. Matysiak-Budnik, T. Gastric Helicobacter infection inhibits development of oral tolerance to food antigens in mice/T. Matysiak-Bud-nik, G. van Niel, F. Megraud et al.//Infect. Immun. — 2003. — Vol. 71, № 9. — P. 5219-5224.
12. Murakami, K. Atopic dermatitis successfully treated by eradication of Helicobacter pylori/K.Murakami, T.Fujioka, A.Nishizono et al.//J. Gastroenterol. — 1996. — Vol. 31. — Suppl. 9. — P. 77-82.
#
