CC BY
63
УДК 616.151.51 1-056.7
РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКОГО МОНИТОРИНГА СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ ТЯЖЕЛОМ ТЕЧЕНИИ ОСТРОГО ДВС-СИНДРОМА
© 2005 г. Н. А. Воробьева, *С. И. Капустин
Северный государственный медицинский университет, г. Архангельск *РосНИИ гематологии и трансфузиологии, г. Санкт-Петербург
Учитывая единые патогенетические механизмы внутрисосудистого свертывания крови при ДВС-синдроме и наследственных коагуляционных тромбофилиях, мы посчитали возможным провести поиск генетически детерминированной предрасположенности к фульми-нантному развитию и тяжелому течению острого ДВС-синдрома и, как следствие, к прогрессированию синдрома ПОН. Решение этой задачи состояло в поиске молекулярно-генетических полиморфизмов, определяющих наследственную детерминированность к тяжелому течению ДВС-синдрома. Иными словами, было решено проверить предположение, что клиническому проявлению острого ДВС-синд-рома у части больных может способствовать наличие генетических полиморфизмов в системе гемостаза, создающих повышенный риск развития неконтролируемого внутрисосудистого свертывания крови. В связи с этим мы провели молекулярно-генетическое исследование на предмет наличия у больных генетических полиморфизмов в системе фибринолиза и гена фибриногена, указывающих на наследственное тромбофилическое состояние.
Под генетическими полиморфизмами в настоящее время понимают наличие в популяции нескольких различных вариантов гена (аллелей), которые способны оказывать неодинаковое влияние на качественные или количественные характеристики кодируемого белкового продукта [2]. В настоящее время генетический полиморфизм рассматривается как «псевдонормальное» явление, т. к. большинство генов человека являются полиморфными и отдельные аллельные варианты широко распространены в популяции.
Функционально значимые генетические полиморфизмы могут являться причиной патологических изменений в системе гемостаза и обусловливать повышенную предрасположенность индивида к развитию тромбоза. Для реализации тромботического явления при наличии генетической предрасположенности имеет значение провоцирующее воздействие (приобретенные или сопутствующие факторы риска
— операции, травмы, воспаление, кровотечение и др.).
При исследовании больных с острым ДВС-синдромом мы отметили, что в отдельных случаях, несмотря на проведение полного комплекса интенсивной терапии, сохранялась упорная депрессия фибринолити-ческой активности плазмы, которая положительно коррелировала со степенью выраженности, тяжести тромбинемии и полиорганной недостаточности (ПОН). При этом ПОН становилась ведущим признаком и определяла тяжесть течения основного заболевания и его исход.
Проводя молекулярно-генетического исследования, мы стремились определить:
В статье рассматриваются проблемы наследственной предрасположенности системы гемостаза к развитию тяжелого течения острого ДВС-син-дрома. Новыми и важными для клинического использования являются результаты оценки отдельных видов вариантов генетических полиморфизмов факторов коагуляции и системы фибринолиза. Анализ летальности при фульминантном течении острого ДВС-синдрома показал достоверные различия по частоте выявления вариантов генетического полиморфизма в гене ингибитора активатора плазминогена I типа, что указывает на возможную генетическую детерминацию острого ДВС-синдрома. Ключевые слова: острый ДВС-синд-ром, ингибитор активатора плазминогена I типа, генетическая предрасположенность, тромбофилия.
1) наличие корреляции между полиморфными вариантами генов кандидатов тромбофилического состояния и выраженностью симптомов ДВС-синдрома и ПОН;
2) особенности течения и исхода острого ДВС-синдрома при носительстве определенного молекулярно-генетического полиморфизма;
3) специфику интенсивной терапии острого ДВС-синдрома при наличии наследственного тромбофили-ческого состояния.
Принимая во внимание, что одним из определяющих гемостазиологических показателей тяжелого течения ДВС-синдрома в нашем исследовании явилось снижение активности фибринолиза на фоне выраженной тромбинемии, мы посчитали возможным провести поиск наследственно-детерминированного нарушения в белках крови, являющихся ингибиторами протеиназ.
Из литературных источников [10] известно, что циркулирующий тромбин может уменьшать эндогенный фибринолитический потенциал путем стимулирования высвобождения ингибитора активатора плазми-ногена (PAI-1) из тромбоцитов и эндотелия. В этой связи наибольший интерес вызывают полиморфные варианты генов фактора I (-455G/A) и ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1, —675 4G/5G), ассоциированные с вариацией уровней этих белков в плазме [4, 14]. В настоящее время хорошо изучены четыре ингибитора активатора плазминогена (PAI). К ним относятся PAI-1, PAI-2, PAI-3 и протеаза-nexin. Следует заметить, что именно PAI-1 обеспечивает до 60 % всей ингибиторной активности по отношению к активаторам плазминогена в плазме крови, тем самым определяя в большинстве случаев регуляцию и активность фибринолиза. Кроме того, известна и доказана роль повышенного уровня PAI-1 при гематогенных тромбофилиях, при которых некоторыми авторами именно PAI-1 отводится ведущая роль в регуляции клинически значимого фибринолиза [10, 13].
Организация и экспрессия гена PAI-1. Ген человеческого PAI-1 локализуется на 7 хромосоме в диапазоне q21.3—q22. Его размер составляет 12 300 нуклеотидных пар, представленных девятью экзона-ми и восьмью интронами. Молекула состоит из 379 аминокислот. Ингибиторы активаторов плазминогена являются гликопротеинами. По механизму ингибирования активаторов плазминогена они принадлежат к суперсемейству серпинов.
В настоящее время с повышением концентрации PAI-1 в плазме связывают варианты полиморфизма гена PAI-1 (специфические аллели). К ним относятся Hind III — полиморфизм в рестриктивном участке гена, (CA)n — полиморфизм, связанный с повторяющимся СА-динуклеотидом, и единичная нуклеотидная замена, или делеция, — полиморфизм гуанодина 4G/5G в промотерном участке гена.
Характеристика известных вариантов полиморфизма 4 гуанодина в промоторе PAI-1 и фибриногена представлена в табл. 1.
Таблица I
Характеристика гена-кандидата
Полиморфизм Хромосома Тип полиморфизма Аллель
Ген ингибитора активатора плазминогена -РАІ-1 -675 4G/5G 7 в диапазоне q21.3—q22 Нуклеотидная замена 4G, 5G
Ген фибриногена -455G^A 4 в диапазоне q23—q32 Нуклеотидная замена 4G, 5G
В настоящее время существует мнение, что наиболее часто присутствующий полиморфизм 4 гуанодина (4G/5G) в промоторе РА1-1 ассоциируется с повышенной активностью РА1-1 и, как следствие, снижением активности фибринолиза [10]. При гомозиготном носительстве 4G-аллеля отмечается более высокая активность РА1-1, т. е. вариант 4G/4G ассоциируется с наибольшей активностью РА1-1, а вариант 5G/5G
— с нормальной или низкой [3, 11].
Методика исследования
Наше исследование типа «случай — контроль» проведено на выборке больных с острым ДВС-син-дромом с лабораторно подтвержденной депрессией активности фибринолиза и выраженной полиорганной дисфункцией — группа А (п = 56, 26 мужчин и 30 женщин). Группа сравнения (Б) была представлена 12 больными с ДВС-синдромом (7 мужчин и 5 женщин) с сохраненной фибринолитической активностью. Частоты генотипов в группах мужчин и женщин значимо не различались. Для определения частоты распределения генотипов были обследованы 18 практически здоровых лиц, соответствующих по полу и возрасту исследуемой группе больных и проживающих в г. Архангельске (группа контроля). Данные о распределении изученных вариантов полиморфизмов указанных генов представлены в табл. 2.
Таблица 2
Распределение вариантов полиморфизмов PAI-1 и фибриногена у больных с ДВС-синдромом
Частота генотипов, n (%)
Вариант Группа А Группа Б Контроль
6 5 = n n=12 n=18
Полиморфизм гена PAI-1 —675 4G/5G
— 675 4G/4G — гомозиготный
полиморфизм 19 (33,9) О О
— 675 4G/5G — гетерозиготный
полиморфизм 29 (51,8) 1 (8,3) 1 (5,5)
— 675 5G/5G — отсутствие
полиморфизма 8 (14,3) 11 (91,7) 17 (94,5)
Полиморфизм гена фибриноген - -455G^A
—4550/0 — отсутствие поли-
морфизма 36 (64,3) 1О (83,3) 16 (88,9)
—4550/А — гетерозиготный
полиморфизм 15 (26,8) 2 (16,7) 2 (11,1)
-455А/А — гомозиготный
полиморфизм 5 (8,9) О О
Наиболее интересными и важными нам представляются результаты исследования генотипов РА1-1. В представленной выборке больных группы А распре-
Таблица 3
Относительные риски смерти, связанные с наличием полиморфизмов 4G/4G, 4G/5G и 5G/5G в группе А (п = 56)
Наличие признака Отсутствие признака Фишера
Признак N Кол-во смертей Доля смертей, % N Кол-во смертей Доля смертей, % RR (CI 95 %)* р** (2-стор.)
4G/4G 19 19 100 37 22 59,5 1,68 (1,29—2,19) 0,0009
4G/5G 29 22 75,9 27 19 70,4 1,08 (0,78—1,48) 0,7655
5G/5G 8 0 0 48 41 85,4 — 0,0000
Примечания: * — Тэйлора 95 % доверительные границы для КК; ** — точный критерий Фишера, двусторонний тест.
Таблица 4
Относительные риски смерти, связанные с наличием полиморфизмов 4G/4G, 4G/5G и 5G/5G в группе Б (п = 12)
Наличие признака Отсутствие признака Фишера
Признак N Кол-во смертей Доля смертей, % N Кол-во смертей Доля смертей, % RR (CI 95 %)* р** (2-стор.)
4G/4G 0 0 0 12 9 75 — —
4G/5G 1 1 1 11 2 18,2 5,5 (1,57—19,27) 0,2500
5G/5G 11 3 27,3 1 0 0 — —
Примечания: * — Тэйлора 95 % доверительные границы для КК; ** — точный критерий Фишера, двусторонний тест.
деление вариантов генотипа PAI-1 было следующим: у 19 (33,9 %) больных присутствовал генотип 4G/4G, у 29 (51,8 %) — генотип 4G/5G, у 8 (14,3 %)
— 5G/5G. Уровень гетерозиготности составил
51,8 %. В группе Б соотношение вариантов отличалось от предыдущей выборки: генотип 4G/4G не был обнаружен, 4G/5G — 1 случай (8,3 %), 5G/5G
— 11 (91,7 %). Уровень гетерозиготности — 8,3 %. Интересно, что частота гомозиготного носительства аллеля —675 4G гена PAI-1, ассоциированного с депрессией фибринолиза, была достоверно выше (р < 0,001) в группе больных с более тяжелым течением ДВС-синдрома, обусловленным полиорганной недостаточностью.
Мы проанализировали относительные риски смерти у исследованных больных с острым ДВС-синдромом, связанные с наличием вариантов полиморфизмов 4G/4G, 4G/5G, 5G/5G в гене PAI-1 —675 4G/5G в обеих группах (n = 68, табл. 3 и 4).
Попарное сравнение частот генотипов с применением четырехпольных таблиц (таблиц 2 х 2) обнаружило, что генотип 4G/4G в гене PAI-1 по сравнению с генотипом 5G/5G значимо чаще встречался у больных с резко выраженной депрессией ФА при тяжелом течении острого ДВС-синдрома (группа А), чем в группе сравнения (р = 0,0009, F-критерий, 2-сторонний), что могло свидетельствовать о прогностическом значении данного варианта полиморфизма в формировании тяжести ДВС и ПОН. Относительный риск смерти (RR) для генотипа 4G/4G в гене PAI-1 в группе А (см. табл. 3) свидетельствует о статистически значимой связи воздействия данного варианта полиморфизма и исхода (р = 0,0009, F-критерий, 2-сторонний). Относительный риск для генотипа 4G/5G указывает на то, что связь между изучаемым полиморфизмом и исходом незначима при 5 % уровне значимости. И наконец, наличие варианта полиморфизма 5G/5G в гене PAI-1 в группе А достоверно свидетельствовало об отсутствии связи между данным видом полимор-
физма и неблагоприятным исходом (р = 0,0000, F-критерий, 2-сторонний).
При анализе результатов молекулярно-генетического исследования наличия вариантов полиморфных генов PAI-1 у больных с острым ДВС-синдромом с сохраненной ФА статистически значимых данных по носительству отдельных аллелей мы не получили, что указывало на отсутствие связи между наличием признака и исхода (см. табл. 4).
При анализе летальности в изучаемых группах получены достоверные различия по частоте выявления вариантов генетического полиморфизма в гене PAI-1 как в группе с депрессией фибринолиза, так и без таковой (табл. 5). Причинами летальных исходов в обеих группах явилась прогрессирующая ПОН на фоне ДВС-синдрома. В сравнении с исходным значением (2,6 ± 1,1), количество органных дисфункций достоверно возрастало в группе с депрессией ФА (3,4 ± 1,5, р = 0,008).
Таблица 5
Распределение вариантов полиморфизмов PAI-1 у больных с ДВС-синдромом в зависимости от исхода
Генотип PAI-1 по полиморфизму гуанодина Группа А, n = 56 Группа Б, n = 12
Умерли Выжили Умерли Выжили
4G/4G 19 (33,9) 0 0 0
4G/5G 22 (39,3) 7 (12,5) 1 (8,3) 0
5G/5G 0 8 (14,3) 2 (16,7) 9 (75,0)
41 15 3 (25,0) 9 (75,0)
Примечание. В скобках — доля в процентах.
Анализ распределения генотипов в гене фибриногена показал следующее. Отсутствие полиморфизма в гене фибриногена было отмечено в 64,3 % случаев в группе А и 83,3 % — в группе Б. Гетерозиготное состояние ( — 455 0/А) было обнаружено в
26,8 % случаев в группе А и 16,7 % — в группе Б (р < 0,05). В группе сравнения соотношение гомозиготного носительства полиморфизма в гене
фибриногена (—455 А/А) значительно отличалось от такового в группе А, т. к. генотип —455 А/А в ней не был выявлен в отличие от группы А (8,9 % случаев). Таким образом, частота гомозиготного носи-тельства аллеля —455 А/А гена фибриногена была достоверно выше в группе больных с более тяжелым течением ДВС-синдрома, ведущим к развитию полиорганной недостаточности (р < 0,001). Учитывая, что, по данным литературы [4], носительство генотипа —455 А/А ассоциируется с повышением уровня фибриногена в плазме, мы провели корреляционный анализ уровня фибриногена и наличия данного полиморфизма, который показал слабую корреляцию данной связи (г = +0,51, р = 0,062). При рассмотрении распределения генотипов фибриногена в группах больных с разными этиологическими факторами развития ДВС-синдрома были получены статистически значимые различия. Так, наибольшая частота (67,4 %) гомозиготного носи-тельства (—455 А/А) была отмечена в группе больных с первично-инфекционным ДВС-синдромом в отличие от группы асептического ДВС-синдрома
— 32,6 % (р < 0,001).
Следует отметить, что не было выявлено существенной разницы по распределению генотипов фибриногена в группе Б и контрольной группе. Так, отсутствие полиморфизма в гене фибриногена было отмечено в 83,3 % случаев в группе Б и 88,9 %
— в контрольной (р > 0,05). Частота присутствия гетерозиготного полиморфизма в указанном гене также достоверно не отличалась (16,7 и 11,1 % соответственно, р > 0,05).
В результате изучения некоторых генетических полиморфизмов системы гемостаза при тяжелом течении острого ДВС-синдрома можно отметить следующее.
1. Обнаружена связь полиморфных вариантов гена PAI-1 с клинической картиной тяжести ДВС-синдрома. Показано, что генотип 4G/4G в случае гена PAI-1 и генотип —455A/A для гена фибриногена, а также их сочетание встречаются у части больных с острым ДВС-синдромом, для которого характерна значительная депрессия активности фибринолиза и максимальная выраженность симптомов полиорганной недостаточности.
2. Возможно, что полиморфизм 4-гуанодина гена PAI-1 является дополнительным фактором риска внутрисосудистого свертывания крови.
3. Полученная нами информация может быть полезной при формировании схемы лечения полиорганной недостаточности у больных с острым ДВС-синдромом. В первую очередь это касается ранней коррекции депрессии фибри-нолитической системы.
4. Скрининг молекулярно-генетического состояния системы гемостаза позволяет усовершенствовать патогенетически оправданную
терапию, сформировать индивидуальную тактику ведения пациентов клинике внутренних болезней, медицине критических состояний, открывает новые возможности в прогнозировании и профилактике внутрисосудистого свертывания крови.
Обсуждение полученных результатов
Результаты проведенного нами исследования, безусловно, поддерживают концепцию особой значимости внутрисосудистого свертывания крови в развитии органной дисфункции у критических больных. Следует отметить, что, несмотря на сложность и многообразность причин развития ПОН при различной патологии, пристальное внимание в последние годы в патогенезе его уделяется именно ДВС-синдрому [5, 6, 12, 13].
Новыми, с нашей точки зрения, и интересными являются результаты исследования больных с острым ДВС-синдромом с выраженной депрессией системы фибринолиза и клиникой ПОН. При наличии у них развернутой клиники ПОН выявлялась избыточная тромбинемия, коррелирующая с уровнем РФМК, D-димера и активностью фибринолиза. Учитывая, что одной из причин прогрессирования ПОН при остром ДВС-синдроме являлось снижение фибринолитической активности (за счет или дефицита тканевого активатора плазминогена, или высокого уровня ингибитора активатора плазмино-гена — PAI-1), было проведено молекулярно-генетическое исследование на предмет обнаружения различных вариантов полиморфизма в генах PAI-1 и фибриногена у больных с лабораторно выраженной депрессией ФА и, как следствие, высокой резистентностью ДВС и ПОН к мерам традиционной интенсивной терапии.
Значительное внимание, уделяемое проблеме поиска генетически детерминированных состояний в патологии человека, обусловлено тем, что начало 90-х годов XX века ознаменовалось бурным развитием ДНК-диагностики генетических полиморфизмов системы гемостаза [1, 11]. В нашем исследовании получены данные о возможной связи определенных вариантов полиморфных локусов гена PAI-1 с особенностями течения острого ДВС-синдрома и свойственными ему клиническими и лабораторными проявлениями. При анализе результатов обнаружено, что генотипы PAI-1 4G/4G и 4G/5G достоверно чаще встречались у больных с тяжелым прогрессирующим течением ДВС крови и значительной выраженностью симптомов органной дисфункции, что является характерным для тромбофилических состояний. Следует отметить, что наличие генотипов 4G/4G и 4G/5G в гене PAI-1 ассоциировалось с проявлением лабораторной депрессии активности фибринолиза, которая усугубляла и утяжеляла симптоматику ПОН, в частности прогрессирование признаков острой дыхательной, острой почечной недостаточности, микроциркуляторных расстройств.
Выявленное нами наличие варианта полиморфизма гуанодина 4G/4G в гене PAI-1, по всей видимости, свидетельствует о возможной роли системы фибри-нолиза, а именно данного варианта полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена первого типа, в развитии ПОН у больных с тяжелым течением ДВС-синдрома. Подобные результаты, но в отношении полиорганной недостаточности при септическом шоке, а также при менингококкцемии были представлены некоторыми исследователями [7, 8], которые отмечают связь определенных полиморфных вариантов гена PAI-1 с неблагоприятным исходом сепсиса. Ранее сообщалось о роли полиморфизмов гена протромбина, фибриногена, фактора V, наличие которых также коррелирует с увеличением тяжести сепсиса [9]. В доступных нам литературных источниках мы не обнаружили сведений о проведении исследований и выявлении генетических маркеров тяжелого течения острого ДВС-синдрома как асептического, так и первичноинфекционного происхождения.
Проведенный анализ показал, что при наличии депрессии активности фибринолиза и клинически значимой клиники органной дисфункции у больных ДВС-синдромом определенное значение могут иметь наследстве но-детерминированные генетические полиморфизмы системы фибринолиза. В нашем исследовании установлено, что частота присутствия отдельных вариантов полиморфизма в гене PAI-1 и фибриногена была достоверно выше у больных с депрессией активности фибринолиза, что, в свою очередь, ассоциировалось с развитием органной дисфункции, которая существенно влияла на прогноз и исход заболевания.
Несмотря на то, что генотип —455G/A фибриногена, согласно представленным данным, также связан с определенным утяжелением ДВС-синдрома, он тем не менее может рассматриваться лишь как вспомогательный фактор, который действует в совокупности с рядом других полиморфизмов.
Таким образом, в ходе исследования была продемонстрирована значимость генетических полиморфизмов компонентов системы гемостаза в предрасположенности к тяжелому течению ДВС крови. Полученные результаты указывают на возможные молекулярные механизмы внутрисосудистого свертывания крови и свидетельствуют о целесообразности широкого внедрения методов ДНК-диагностики в клиническую практику для оценки тяжести и прогнозирования ДВС- синдрома, проведения патогенетически оправданной терапии. Безусловно, рассмотренные выше генетические полиморфизмы составляют лишь малую часть тех возможных вариантов точечных мутаций генов, ответственных за регуляцию системы гемостаза, которые могут иметь место при тяжелом течении острого ДВС-синдрома. Уже в настоящее время своевременно говорить о
рассмотрении генетических детерминант, затрагивающих функционирование антикоагулянтной системы, тромбоцитарного звена, а также клеток эндотелия при остром ДВС-синдроме. Решающее значение в становлении тяжелого ДВС-синдрома могут иметь определенные тромбофилические генетические варианты, а также их комбинации с приобретенными факторами риска (операция, травма, воспаление, шок).
Изучение генетических вариантов полиморфизмов системы гемостаза помогло бы открыть новые горизонты в понимании патогенеза тяжелого ДВС-синдрома и идентифицировать больных с высоким риском развития данного осложнения, особенно в плановой высокотехнологичной медицине высокого риска.
Таким образом, острый ДВС-синдром является сложным и многогранным гемостазиологическим процессом. В результате этого процесса развивается неконтролируемое свертывание крови, которое сопровождается потреблением факторов свертывания, ингибиторов свертывания, активаторов и регуляторов фибринолиза. При отсутствии своевременной диагностики и, соответственно, лечения, данное состояние может сопровождаться развитием кровотечений, угрожающих жизни, или формированием полиорган-ной недостаточности.
Список литературы
1. Зубаиров Д. М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д. М. Зубаиров. — Казань : ФЭН, 2000. — 362 с.
2. Молекулярная диагностика тромбофилий / М. Н. Блинов, С. И. Капустин, В. А. Кобилянская, Л. П. Папаян // Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. — М., 2001. — С. 219—228.
3. 4G/5G promoter polymorphism in the plasminogen-activator-inhibitor-1 gene and outcome of meningococcal disease. Meningococcal Research Group / P W Hermans, M. L. Hibberd, R. Booy et al. // Lancet. — 1999. — Vol. 354, N 9178. — P 556—560.
4. Association of mannose-binding lectin polymorphisms with sepsis and fatal outcome, in patients with systemic inflammatory response syndrome / P J. Garred, J. Strom, L. Quist et al. // J. Infect. Dis. — 2003. — Vol. 188, N 9.
— P 1394—1403.
5. Bistrian B. R. Acute phase proteins and the systemic inflammatory response / B. R. Bistrian // Crit. Care Med.
— 1999. — Vol. 27, N 3. — P 425—453.
6. De Stefano V. Inherited thrombophilia: pathogenesis, clinical syndromes, and management / V. de Stefano, G. Finazzi, P M. Mannucci // Blood. — 1996. — Vol. 87.
— P 3531—3544.
7. Gando S. Disseminated intravascular coagulation is freguent complication of systemic inflammatory response syndrome / S. Gando, T. Kameue, S. Nanzaki // Thromb. Haemost. — 1996. — Vol. 75. — P. 224—228.
8. Hack C. E. Fibrinolysis in disseminated intravascular coagulation / C. E. Hack // Semin. Thromb. Hemost. — 2001.
— Vol. 27, N 6. — P 633—638.
9. Importance of hemostatic gene polymorphisms for susceptibility to and outcome of severe sepsis / J. Texereau, F. Pene, J. D. Chiche et al. // Crit. Care Med. — 2004.
— Vol. 32, N 5. Suppl. — P. 313—319.
10. Role of functional plasminogen-activator-inhibitor-1 4G/5G promoter polymorphism in susceptibility, severity, and outcome of meningococcal disease in Caucasian children / E. Haralambous, M. L. Hibberd, P. W. Hermans et al. // Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 31, N 12. — P. 2788—2793.
11. Savidge G. F. Genetic basis of inherited bleeding and thrombolic disorders / G. F. Savidge // Best Practice & Research Clinical Anesthesiology. — 2001. — Vol. 15, N 2. — P. 213—228.
12. Schaffer A. I. Hypercoagulable states: molecular genetics to clinical practice / A. I. Schaffer // Lancet. — 1994.
— Vol. 344. — P. 1739—1742.
13. Ten Cate H. Pathophysiology of disseminated intravascular coagulation in sepsis / H. Ten Cate // Crit. Care Med.
— 2000. — Vol. 28, N 9. Suppl. — P. 9—11.
14. TNF and TNFR polymorphisms in severe sepsis and septic shock: a prospective multicentre study / A. C. Gordon, A. L. Lagan, E. Aganna et al. // Genes. Immun. — 2004.
— Vol. 5, N 8. — P. 631—640.
ROLE OF HEMOSTATIC SYSTEM’S GENETIC MONITORING DURING SERIOUS PROCEEDING OF ACUTE SYNDROME OF DISSEMINATED INTRAVASCULAR COAGULATION
N. A. Vorobyova, *S. I. Kapustin
Northern State Medical University, Arkhangelsk *Russian Scientific-Research Institute of Hematology and Transfusiology, Saint-Petersburg
In the article, the problems of hereditary predisposition of the hemostatic system to development of serious proceeding of the acute syndrome of disseminated intravascular coagulation (SDIC) has been considered. The results of the evaluation of separate kinds of variants of genetic polymorphisms of coagulation factors and the system of fibrinolysis are new and important for clinical use. The analysis of lethality by fulminant proceeding of acute SDIC has shown reliable differences in frequency of detection of genetic polymorphism variants in the gene of the inhibitor of the activator of the plasminogen I type what indicates possible genetic determination of the acute DIC-syndrome.
Key words: the acute DIC-syndrome, the inhibitor of the activator of the plasminogen I type, genetic predisposition, thrombophilia.
