CC BY
39
УДК 616.12 - 085 : 615.7] (048)
Е.В. Соляник, Е.В. Елисеева, Б.И. Гельцер
РОЛЬ ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В СТАНДАРТИЗАЦИИ ПОДХОДОВ К ТЕРАПИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Владивостокский государственный медицинский университет, г. Владивосток
Фармакоэпидемиология (ФЭ) как наука подразумевает применение эпидемиологических знаний, методов и обоснований для изучения и использования эффектов лекарственных средств (JIC) в популяции. С одной стороны, ФЭ способствует процессам клинических исследований новых JIC и обобщению доказательной базы об эффективности и безопасности уже используемых JIC, созданию на этой основе методических разработок и практических руководств по рациональной фармакотерапии [42]. С другой стороны, результаты экспериментальных клинических исследований, показавших действенность или идеальную эффективность и безопасность препарата, создают основу для дальнейшего применения специфических фармакоэпидемиологических методов исследования, направленных на подтверждение и оценку реальной эффективности и безопасности препарата в условиях обычной клинической практики [3, 25].
Появлению и развитию ФЭ способствовало быстрое развитие фармацевтической промышленности, сопровождавшееся появлением целой серии новых групп JIC, обладающих высокой фармакологической активностью. Одновременно с более широким применением JIC все чаще стали появляться сообщения о том, что помимо благоприятных эффектов их применение может сопровождаться развитием серьезных нежелательных реакций [26]. Фармакоэпидемиологические исследования расширяют представления об эффективности и безопасности нового метода лечения, так как они проводятся на больших и неоднородных группах пациентов в течение длительного времени.
Дизайн фармакоэпидемиологических исследований является чрезвычайно разнообразным, варьируя от описания отдельного клинического случая до исследований, охватывающих достаточно большие группы людей и предполагающих наблюдение за ними в течение длительного времени. Наиболее часто в настоящее время в социологических исследованиях или при изучении фармацевтического рынка используется аналитический метод — опросы (surveys). Опросы предусматривают использование специальных анкет и позволяют за короткое время получить большой объем информации об опрашиваемых и проанализировать связь этих характеристик с частотой приема тех или иных JIC [45]. В последние годы одним из инструментов доказательной медицины, в том числе и в ФЭ, является метаанализ, который представляет собой статистический подход для объединения независимых научных исследований. Основное значение метаанализа заключается в получении новой информации путем анализа имеющихся результатов проведенных исследований [33]. Проведение метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований
Ключевые слова: фармакоэпидемиология, сердечио-со-судистые заболевания.
Keywords: pharmacoepidemiology, coronary heart diseases therapy.
позволяет изучить в том числе и ряд фармакоэпидемиологических вопросов, таких, как: определение причин противоречивых результатов отдельных клинических исследований, выделение подгрупп пациентов, у которых определенное вмешательство может оказаться более или менее эффективным, исследование новых показаний для применения JIC [25, 28]. Тем не менее, каждый метод по отдельности не позволяет дать однозначного ответа на вопрос, насколько определенный препарат или другое вмешательство является эффективным и наиболее безопасным в реальной клинической практике, необходимо комплексное применение фармакоэпидемиологических методов для уточнения и обобщения полученных результатов, которые могут быть внедрены в практику здравоохранения.
Наряду с ростом интереса к лекарственной безопасности все большее внимание медицинской общественности стала привлекать проблема качества применения JIC [46]. На характер медикаментозной терапии значительное влияние оказывают так называемые «нефармакологические» факторы, к которым можно отнести социально-экономические условия, медицинские и культурные традиции, особенности системы здравоохранения и медицинского страхования, уровень развития фармацевтической промышленности, характер деятельности фармацевтических компаний [20]. Поэтому уже первые исследования продемонстрировали сложности при сравнительной оценке данных потребления JIC и показали целесообразность разработки общего методологического подхода к проведению подобных исследований.
Основой изучения потребления JIC стала ATC/DDD методология, которая представляет собой распространенную квалификационную систему (Anatomic Therapeutic Chemical) со специально разработанной единицей измерения DDD (Defined Daily Dose) и ее модификациями. [7, 14, 43, 46]. Система ATC/DDD позволяет стандартизировать представление данных о потреблении JIC и широко используется при проведении международных и межрегиональных исследований. Эта методология применяется для мониторинга потребления определенных групп JIC, представляющих особый интерес для общества с точки зрения серьезных медицинских, социальных и экономических последствий их нерационального применения [31, 40]. Вместе с тем при анализе потребления JIC возникает необходимость выявления приоритетных групп. С этой целью применяется ABC и VEN-анализ [37, 41].
VEN-анализ предлагает распределение JIC на три группы: V (Vital), Е (Essential), N (Non-essential), т.е. жизненно важные, основные и второстепенные по клинической значимости, влиянию на прогноз и исходы заболеваний. Существенным дополнением к распределению JIC на указанные группы с этой точки зрения, в том числе экономической эффективности, является стоимостной, или ABC-анализ. Это метод распределения JIC по трем группам в соответствии с их годовым потреблением. Анализ позволяет определить относительно небольшое число наименований JIC, на приобретение которых расходуется основная часть средств. Данное может быть использовано для снижения затрат и повышения эффективности проводимого лечения и потребления JIC [5, 13]. Определение принадлежности каждого отдельно взятого JIC к той или иной категории предполагает экспертную оценку. Желательно, чтобы они были доказаны на уровне качественных мета-анализов, что на практике не всегда возможно. К настоящему времени далеко не все используемые JIC изучены в адекватных исследованиях. Полагают, что доля таких препаратов составляет примерно 40% [4]. Некоторые препараты могут быть отнесены к жизненно важным a priori, например нитраты, применение которых основывается на более чем 100-летнем клиническом опыте.
Проведение фармакоэпидемиологического мониторинга является особенно важным при оценке лечения заболеваний, сопровождающихся высокой степенью инвалидизации и смертности. К числу таких нозологий, несомненно, относятся сердечно-сосудистые заболевания, являющиеся причиной до 40% всех случаев смерти даже в индустриально развитых странах. Актуальность поиска экономичных стратегий в кардиологии определяется не только большой распространенностью сердечнососудистых заболеваний, но и высокой стоимостью их фармакотерапии. В некоторых странах на лечение сер-дечно-сосудистой патологии расходуется до 12-13% всех средств, выделяемых на здравоохранение [2]. Результаты крупных контролируемых исследований свидетельствуют, что лечение больных сердечно-сосудистой патологией в соответствии с принципами, изложенными в международных и отечественных рекомендациях экспертов, позволяет добиться хорошего клинического эффекта и значительного снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений, а также инвалидности и смертности [16]. Все большее число экспертов оценивают низкую приверженность к лечению как самостоятельный фактор риска неблагоприятных исходов и смерти [16, 34].
С 2000-2001 гг. в доступной литературе стали появляться публикации, посвященные фармакоэпидеми-логическим и фармакоэкономическим исследованиям применения JIC при сердечно-сосудистой патологии [24]. В исследованиях использовались описательные фарма-коэпидемиологические методы с элементами анализа, в связи с чем имели низкий уровень доказанности [9, 27, 33]. Несомненная ценность этих публикаций состояла в том, что впервые была определена по существу финансовая пропасть между уровнем затрат на тот или иной вид лечения в зарубежных странах с таковыми в наших лечебных учреждениях. Так, стоимость одного случая ише-мической болезни сердца (ИБС) за рубежом составляет от 20 000 до 70 000 тыс. дол., а стоимость лечения одного
случая стенокардии в России, по некоторым расчетам, 1560 дол. [27, 36, 39]. Кроме того, выявились существенные различия между рекомендациями и реальной клинической практикой. Разрыв между результатами контролируемых клинических исследований и реальной клинической практикой обусловлен рядом социально-экономических и медицинских причин. Среди них определяющее значение имеют несоблюдение самими врачами современных принципов лечения больных сер-дечно-сосудистыми заболеваниями и низкая приверженность больных к выполнению врачебных рекомендаций как по медикаментозному, так и немедикаментозному лечению [17, 19].
Было показано, что фармакотерапия хронической сердечной недостаточности (ХСН) на поликлиническом этапе соответствует рекомендациям, признанным мировым сообществом лишь на 50% [19]. В результате ретроспективного анализа было выявлено, что к числу наиболее интенсивно используемых JIC у больных ХСН относятся как средства, соответствующие требованиям отраслевого стандарта, так и не входящие в него [12]. Адекватная медикаментозная терапия сердечно-сосудистой патологии используется лишь в 32,2%, при этом в назначениях высок удельный вес «устаревших» низкоэффекгивных JIC (до 23%), а также имеет место назначение рекомендованных JIC в неадекватных дозировках [21-23]. Достаточно серьезные фармакоэпидемиологические исследования посвящены проблемам потребления JIC при артериальной гипертонии (АГ). Так, в первом российском исследовании АГ «Пифагор» изучалось соответствие реальной врачебной практики имеющимся современным рекомендациям по фармакотерапии АГ [11]. Наряду с хорошей подготовленностью и осведомленностью врачей в вопросах фармакотерапии АГ выявлен ряд существенных недостатков, среди которых низкий процент назначения рекомендованных в качестве первой линии JIC: (3-блока-торов и диуретиков. В качестве положительной тенденции отмечена высокая приверженность врачей к назначению ИАПФ [10-11]. В 2007 г. опубликованы первые результаты многоцентрового российского исследования «Ре-лиф» по оценке соответствия рекомендованного врачами лечения больных АГ и ИБС современным стандартам, а также приверженности больных врачебным рекомендациям. Установлен в среднем недостаточный уровень информированности участковых врачей и врачей общей практики о факторах риска развития сердечно-сосудис-той патологии, при этом часть врачей продемонстрировали высокий уровень профессиональной компетентности. Практически все отметили связь неблагоприятной ситуации с заболеваемостью и смертностью при сердечно-со-судистой патологии, с факторами социального характера и низкой приверженностью к лечению пациентов с АГ и ИБС [17].
Фармакоэпидемиологические исследования как реальный инструмент контроля качества использования JIC имеют большое значение и проводятся во всех странах регулярно. Так в 1999-2000 гг. в рамках программы Euro Heart Survey в 15 странах Европы было проведено исследование EUROASPIRE-II (European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduse Events), посвященное в основном вопросам профилактики ИБС [34]. Однако экстраполировать результаты этих исследований
в российскую практику невозможно. Это связано с существенными различиями в структуре здравоохранения в целом и кардиологической службы, в частности; финансирование и приоритеты медицинского страхования имеют отличия не только от зарубежных, но и различаются по региональному признаку. В этой связи больший интерес представляют результаты крупных европейских исследований с участием России. В частности, исследование Euro Heart Survey on Stable Angina, включающее 35 стран, в том числе Россию [29, 30, 38]. Затем исследование ATP (Angina Treatment Pattern), проведенное в 8 странах Европы и Азии [8, 31,43]. Российский компонент этого исследования весьма широко освещался в периодической медицинской печати [15,18]. По результатам исследования выявлена недостаточная эффективность антиангинальной терапии ИБС, так как у 64% пациентов на фоне терапии сохранялось до 5 приступов стенокардии в неделю. Одной из причин такой малой эффективности можно считать низкие медианы суточных доз основных назначаемых антиангинальных препаратов. Так, средние дозы изосорбид динитрата составили 40 мг/сут, что является недостаточным для оптимального антиангинального эффекта. Кроме того, предпочтение отдавалось нитратам обычной формы высвобождения, в то же время общее число назначений нитратов при ИБС (87%) в российском сегменте не отличалось от количества назначений этих препаратов в других странах. Кроме того, выявлено, что 1,4% пациентов с ИБС вообще не получали никакой терапии.
Другой проблемой в области фармакотерапии ИБС является необоснованно редкое назначение статинов с целью вторичной профилактики ИБС. В последующие годы при увеличении числа учреждений, в которых использовали статины, и их суммарного количественного потребления показатель потребления на одно учреждение (DDD) оставался низким [1]. Тем не менее, в нашей стране отмечается недостаток фармакоэпидемиологичес-ких данных, отражающих реальную ситуацию с лечением ИБС и позволяющих оценить степень выполнения врачами рекомендаций научных обществ [1].
В то же время результаты опубликованных исследований позволяют определить приоритеты в российских рекомендациях по диагностике и лечению сердечно-со-судистых заболеваний. По мнению некоторых авторов, публикуемые в настоящее время рекомендации имеют ряд существенных недостатков [6]. Так, в них полностью отсутствуют попытки отдельно проанализировать российские данные и также мнения экспертов о том, в каком направлении должны развиваться исследования, касающиеся собственно российской популяции. Кроме того, отсутствует текущий анализ ситуации со сведениями о том, как меняются правила ведения больных после публикации соответствующих рекомендаций и есть ли реальный ответ практического здравоохранения на титанический труд экспертов. В настоящее время отсутствует возможность системного анализа в ФЭ сердечно-сосудистой патологии. В первую очередь это обусловлено несоответствием дизайна фармакоэпиде-миологических исследований критериям включения в мета-анализ. Результаты опубликованных, в том числе крупномасштабных исследований, разнородны из-за разницы методологических приемов, имеют низкий уровень доказанности. В то же время именно эти причины
диктуют необходимость продолжения фармакоэпиде-миологических исследований с применением известной и зарекомендовавшей себя методологии, в том числе с учетом региональных особенностей, для стандартизации фармакологических и организационных подходов к терапии сердечно-сосудистых заболеваний.
Литература
1. Ацель Е.А., Мухамадуллина Л.Н., Галявич A.C. и др. // Клиническая фармакология и терапия. 2007. Т.З, №16. С. 86-88.
2. Белоусов Ю.Б., Быков A.B. // Фарматека. 2003. №3. С. 10-12.
3. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. М: Медиа Сфера, 2001. 392 с.
4. Доказательная медицина. М.: Медиа Сфера, 2002. С. 1399.
5. Дужа O.K. Проведение ABC/VEN-анализа. Украина, 2003. 39 с.
6. Затейщиков Д.А. //Кардиология. 2007. №11. С. 40-43.
7. Зырянов С.К. // Фарматека. 2003. №3. С. 13-17.
8. Кобзарь Л.В., Батоева Б.Г. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2000. №4. С. 100.
9. Козлов С.Н., Рачина С.А. // Человек и лекарство: Тез. докл. VI Национального конгресса, 1999. 175 с.
10. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю. // Кардиология.
2003. №11. С. 23-26.
11. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю. //Качественная клиническая практика. 2002. №3. С. 47-52.
12. Лопухова В.А., Светлый Л.И., Герасимов В. Б. и др. // Клиническая фармакология и терапия. 2006. Т.4, №15. С. 82-84.
13. Мор Т., Быков A.A., СавеллиЭ. и др. Руководство по внедрению оценки использования лекарственных средств в лечебных учреждениях. М.: Арлингтон, 1997. 51 с.
14. Нургожин Т.С., Ведерникова О.О., Кучаева A.B. и др. // Клиническая фармакология и терапия. 2004. Т.5, №13. С. 88-90.
15. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. // Кардиология. 2003. №5. С. 9-15.
16. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. // Кардиоваску-лярная терапия и профилактика. 2005. Т.З, №1. С. 4-9.
17. Оганов Р.Г., Погосова Г.В., Колтунов И.Е. и др. // Кардиология. 2007. №5. С. 58-66.
18. Оганов Р.Г., Фитилев С.Б., Лепахин В.К. и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. Т.1, №5. С. 50-54.
19. Раков A.A., Хохлов А.Л., Федоров В.Н. и др. //Качественная клиническая практика. 2003. №2. С. 40-43.
20. Рачина С.А., Андреева A.C., Беденков A.B. // Клиническая фармакология и терапия. 2002. Т.5, №11. С. 44-48.
21. Рыженкова И.Г. Клинико-фармакологический анализ современного фармацевтического рынка сердеч-но-сосудистых лекарственных средств и перспективы его развития: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Волгоград,
2004. 22 с.
22. Рыженкова И.Г., Решетько О.В., Герасимов В.Б. и др. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2003. №9. С. 151.
23. Рыженкова И.Г., Решетько О.В., Луцевич А.Н. и др. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2003. №8. С. 71.
24. СоляникЕ.В., Беляева Л.А., Гельцер Б.И. //Клиническая медицина. 2002. №12. С. 4-9.
25. СтецюкО.У., АндрееваП.В., Пасечник Е.С. //Клиническая фармакология и терапия. 2008. Т.1,№17. С. 48-55.
26. Страчунский Л.С., Козлов С.Н., Рачина С.А. // Клиническая фармакология и терапия. 2001. Т.4, №10. С. 48-53.
27. Хахардина В.А., Кузьменко Н.Ю. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2000. №4. С. 111.
28. Berlin G. // Pharmacoepidemiology. 3rd ed. New York: Jonh Wiley & Sons Ltd., 2000. P. 633-659.
29. Daly S., Clemens F. // Eur Heart J.2005, publish-Ahead-of-Print published 2005, February 16.
30. Daly S., Clemens F. // Eur Heart J.2005, publish-Ahead-of-Print published 2005, Marth 18.
31. Dukes M. Drug utilisathion studies: methods and uses. WHO Regional pablicathions. European series, №.45.
32. Eastaugh J.L.,Calvert M.J., Freemantle N. // Family Pract. 2005. №22. P. 43-50.
33. EinarsonT. //Pharmacoepidemiology, An introduction. 3rd ed.Harvey Wnthey Books Company, 1998. P. 310-346.
34. EUROASPIRE II Study group // Eur Heart J. 2001. № 22. P. 554-572.
35. Hamilton G.A. // Eur J Cardiovasc Nurs. 2003. Vol. 2, №3. P. 219-228.
36. Heart and Stroke Statistical Update. Dallas. TX: American Heart Association; 1996ISIS-4 collaborative group //Lancet. 1995. 345 p.
3 7. http://www. update-software. com/cochrane.
38. Klein W. // Eur Heart J. 2001. (Suppl 0), №3. P. 8-
11.
39. Kuntz K., Tsevat J., Goldman L. et al.//Circulation. 1996. №94. P. 957-965.
40. Lee D., Bergman U. // Pharmacoepidemiology. 3rd ed. New York: Jonh Wiley & Sons Ltd., 2000. P. 463-481.
41. Managing Drug Supply. Second Edition. MSH. WHO. Kumarian Press, 1997. P. 816.
42. Porta M., Hartzema A.G., Tilson H.H. // Pharmacoepidemiology, An introduction. 3rd ed. Harvey Writhey Books Company, 1998. P. 1-28.
43. Ronning M. // Handbook of Drug Use Research Methodology. Newcastle: The United Kingdom Drug Utilisathion Research Group, 2000. P. 1-9.
44. Rusillo W., Ponikowski P., Wilkms A. // Int J Clm Pract. 2004. Vol. 12, №58. P. 1127-1133.
45. Wilson-Davis K. // Handbook of Drug Use Research Methodology. Newcastle: The United Kingdom Drug Utilisathion Research Group,2000. P. 36-55.
46. WHO Collaborating Centre for Drugs Statistics Metodology. 5th ed. Oslo, 2002.
□□□
