CC BY
26
Орипнальш ctqttï
Original Articles
почки
НИРКИ KIDNEYS
УДК 616.61/.62-018.25-004-053.18;618.3-06:616.8-009.24 DOI: 1022141/2307-1257.7.32018.140200
Сорокина И.В.1, Мирошниченко М.С.1, Иванова М.Д.2 Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина 2Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина; Миланский университет Бикокка, г. Милан, Италия
Роль эпителиально-мезенхимальной трансформации в развитии склеротических изменений в почках, мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных от матерей,
беременность которых осложнилась преэклампсией различной степени тяжести
For cite: Pocki. 2018;7(3):167-175. doi: 10.22141/2307-1257.7.3.2018.140200
Резюме. Актуальность. Преэклампсия является частым осложнением беременности. Данные литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о возникновении морфофункциональ-ных изменений в почках, мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных, развивавшихся в условиях материнской преэклампсии, в частности отмечено развитие в данных органах склеротических процессов, морфогенез которых на сегодняшний день остается неизвестным. Цель исследования: поиск признаков эпителиально-мезенхимальной трансформации в почках, мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных, развивавшихся в условиях материнской преэклампсии, и оценка ее роли в развитии склеротических изменений в данных органах. Материалы и методы. Материалом исследования послужила ткань почек, мочеточников и мочевого пузыря доношенных плодов и новорожденных. Весь материал был разделен на следующие группы: I — плоды и новорожденные от матерей с физиологической беременностью; II — плоды и новорожденные от матерей, беременность которых осложнилась преэклампсией легкой степени тяжести; III — плоды и новорожденные от матерей, беременность которых осложнилась преэклампсией средней степени тяжести; IV — плоды и новорожденные от матерей, беременность которых осложнилась тяжелой преэклампсией. Проводилось им-муногистохимическое исследование с моноклональными антителами к виментину, гладкомышечному актину, десмину, цитокератинам 18 и 19. Результаты. Комплексный анализ проведенных иммуногисто-химических реакций с моноклональными антителами к виментину, гладкомышечному актину, десмину, цитокератинам 18 и 19 позволил выявить в почках, мочеточниках и мочевом пузыре доношенных плодов и новорожденных, развивавшихся в условиях материнской преэклампсии различной степени тяжести, признаки эпителиально-мезенхимальной трансформации, которые нарастали с увеличением возраста детей, утяжелением преэклампсии у матери и характеризовались повышением экспрессии вимен-тина, гладкомышечного актина, десмина и снижением экспрессии цитокератинов 18 и 19. Выводы. В почках, мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных от матерей, беременность которых осложнилась преэклампсией различной степени тяжести, развитие склеротических изменений обусловлено процессом эпителиально-мезенхимальной трансформации, который становится более выраженным от плода к новорожденному и с утяжелением материнской преэклампсии. В патогенезе эпителиально-мезенхимальной трансформации в почках, мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных, развивавшихся в условиях материнской преэклампсии, вероятна роль хронической внутриутробной гипоксии и активизации макрофагальной системы в данных органах. Ключевые слова: плод; новорожденный; эпителиально-мезенхимальная трансформация; почка; мочеточник; мочевой пузырь; материнская преэклампсия
© «Нирки» / «Почки» / «Kidneys» («Pocki»), 2018
© Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для корреспонденции: Мирошниченко Михаил Сергеевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры патологической анатомии, Харьковский национальный медицинский университет, пр. Науки, 4, г. Харьков, 61022, Украина; e-mail: [email protected]; контактный тел.: +38 (050) 169-97-63.
For correspondence: Mykhailo Myroshnychenko, PhD, Associate Professor at the Department of Pathological Anatomy, Kharkiv National Medical University, Nauky ave., 4, Kharkiv, 61022, Ukraine; e-mail: [email protected]; phone: +38 (050) 169-97-63.
Введение
Преэклампсия занимает особое место среди актуальных вопросов современной медицины и определяется как специфическое для второй половины беременности осложнение, которое диагностируется при возникновении de novo артериальной гипертензии (артериальное давление (АД) > 140/90 мм рт.ст.) и протеинурии (свыше 0,3 г/сут) после 20 недель беременности [1].
В настоящее время преэклампсия рассматривается как мультифакторное осложнение беременности в связи с существованием более 40 теорий, объясняющих механизм развития данного состояния [2, 3].
В мире в структуре материнской заболеваемости и смертности на протяжении последних десяти лет преэклампсия занимает третье место после кровотечений и сепсиса [4—6]. Частота преэклампсии, по данным различных ученых, составляет от 7 до 23 % и не имеет тенденции к снижению [2]. Каждый год в мире, согласно данным Всемирной организации здравоохранения, около 70 000 случаев материнской заболеваемости и смертности обусловлены преэклампсией [7]. В последнее время наблюдается увеличение доли малосимптомных и атипических форм течения данного осложнения беременности [2].
Преэклампсия не только увеличивает риск неблагоприятного исхода беременности для матери, но и ведет к нарушению роста и развития плода, рождению недоношенных детей, формированию перинатальных поражений гипоксического характера различных систем ребенка, негативно влияет на состояние здоровья детей в последующие годы жизни [8]. До 18 % случаев антенатальной гибели плода обусловлено гипертензивными осложнениями беременности. Риск смерти новорожденного почти в 5 раз выше у женщин с преэклампсией, а если учитывать вместе с отслойкой плаценты, то он возрастает в 45 раз [9].
Несмотря на внедрение в акушерство и пери-натологию высокотехнологичных методов исследования, средств профилактики и лечения преэклампсии, проблемы в этой области по-прежнему далеки от разрешения [8].
При развитии преэклампсии у беременной женщины почки являются одним из основных органов-мишеней, которые повреждаются в той или иной степени в 100 % случаев, поскольку через них фильтруется большое количество крови, что было показано в ходе значительного количества исследований, проведенных отечественными [6, 10] и зарубежными учеными [11, 12]. Некоторые ученые отмечают, что у женщин, которые перенесли преэклампсию, в дальнейшем формируются беременность-ассоциированные заболевания, среди которых на первом месте находится патология почек [9]. В литературе отсутствуют данные о морфофункциональных особенностях мочеточ-
ников и мочевого пузыря у женщин, беременность которых осложнилась преэклампсией.
Давно известен факт о высокой вероятности повреждения одноименных органов матери и ее потомства. Данные литературы [13, 14] и результаты собственных исследований [15] свидетельствуют о возникновении морфофункциональных изменений в почках, мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных, развивавшихся в условиях материнской преэклампсии, в частности отмечено развитие в данных органах склеротических процессов, морфогенез которых на сегодняшний день остается неизвестным.
Ряд исследований доказывают роль эпители-ально-мезенхимальной трансформации в развитии склероза во многих органах у взрослого человека, в том числе и в органах мочевыделительной системы, в условиях патологии [16, 17].
С учетом вышеизложенного целью настоящего исследования явился поиск признаков эпители-ально-мезенхимальной трансформации в почках, мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных, развивавшихся в условиях материнской преэклампсии, и оценка ее роли в развитии склеротических изменений в вышеуказанных органах.
Материалы и методы
Материалом исследования послужила ткань почек, мочеточников и мочевого пузыря доношенных плодов и новорожденных от матерей с физиологической беременностью, а также от матерей, беременность которых осложнилась преэклампсией различной степени тяжести. Набор материала проводился во время вскрытий на базе Коммунального учреждения здравоохранения «Харьковский городской перинатальный центр».
В данном исследовании были сформированы следующие группы: I (группа сравнения) — плоды (n = 13) и новорожденные (n = 15) от матерей с физиологической беременностью; исследуемая группа II — плоды (n = 12) и новорожденные (n = 13) от матерей, беременность которых осложнилась преэклампсией легкой степени тяжести; исследуемая группа III — плоды (n = 13) и новорожденные (n = 14) от матерей, беременность которых осложнилась преэклампсией средней степени тяжести; исследуемая группа IV — плоды (n = 13) и новорожденные (n = 13) от матерей, беременность которых осложнилась тяжелой пре-эклампсией.
Иммуногистохимическое исследование проводилось в соответствии со стандартизированными протоколами с использованием моноклональных антител (МКА) к виментину (клон V9) (маркер ме-зенхимальных клеток), гладкомышечному актину (ГМА) (клон 1A4) и десмину (клон D33) (маркеры гладкомышечной ткани), цитокератинам 18 (клон CY-90) и 19 (клон A53-B/A2.26) (маркеры
эпителиальных клеток). МКА к ГМА производства «DAKO» (Дания). МКА к виментину, дес-мину, цитокератинам 18 и 19, система детекции UltraVision Quanto HRP, хромоген ДАБ Quanto производства Thermo Fisher Scientific (США).
Изготовленные микропрепараты изучали на микроскопе Olympus ВХ-41 (Япония). Использовали полуколичественную шкалу для оценки степени выраженности иммуногистохимической реакции: «-» — отрицательная, «+» — слабая, «++» — умеренная, «+++» — выраженная.
Результаты и обсуждение
В группе I при оценке иммуногистохимической реакции с МКА к виментину были выявлены виментин-положительные клетки (коричневый цвет окраски) в почках, мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных.
В почках плодов и новорожденных виментин-положительные клетки определялись в капсуле органа, где они располагались равномерно, в не-фрогенной зоне и строме органа (рис. 1). В строме почек клетки фибробластического ряда, экспрес-сирующие виментин, характеризовались местами диффузным расположением, а местами определялось очаговое их скопление. Очаговые скопления виментин-положительных клеток отмечались преимущественно в строме мозгового слоя почек плодов и новорожденных. Кроме того, виментин экспрессировали эндотелиальные клетки сосудов стромы почек (рис. 1).
Виментин-положительные клетки также определялись в гломерулярном аппарате нефро-на почек плодов и новорожденных (рис. 1). Так, виментин экспрессировали эпителиальные клетки внутреннего листка капсулы клубочков, некоторые мезангиальные клетки, эндотелиальные клетки капилляров клубочков. Интересно то, что в зрелых почечных тельцах по сравнению с незрелыми было выявлено увеличение количества клеток, экспрессирующих виментин.
В почках в вышеуказанных локализациях было отмечено возрастное увеличение количества ви-ментин-положительных клеток, поэтому имму-ногистохимическая реакция у плодов была расценена как слабая («+»), а у новорожденных — как умеренная («++»).
В мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных группы I виментин экспресси-ровали эндотелиальные клетки сосудов, а также клетки фибробластического ряда, которые локализовались в собственной пластинке слизистой оболочки, подслизистой основе, строме мышечной оболочки и адвентициальной оболочке. В мочеточниках и мочевом пузыре была выявлена возрастная особенность, характеризующаяся увеличением количества виментин-положительных клеток с возрастом, поэтому иммуногистохими-ческая реакция с данным МКА была расценена
у новорожденных как умеренная («++») и слабая («+») — у плодов.
В почках, мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных групп И—ГУ экспрессия виментина отмечалась в тех же структурах, что и в группе Г, характеризовалась однотипными возрастными изменениями, однако иммуно-гистохимическая реакция в данных группах была более выраженной и степень ее выраженности нарастала с утяжелением материнской пре-эклампсии. По сравнению с группой Г в группах ГГ—ГУ иммуногистохимическая реакция у плодов была расценена как умеренная («++»), а у новорожденных — как выраженная («+++»). При сравнении групп ГГ—ГУ между собой в группе II иммуногистохимическая реакция была расценена как слабая («+»), в группе ГГГ — как умеренная («++»), в группе ГУ — как выраженная («+++»). Также с утяжелением материнской преэкламп-сии появлялась и нарастала экспрессия вимен-тина некоторыми эпителиальными клетками наружного листка капсулы клубочков, тубулярного отдела нефронов, а также немногочисленными эпителиальными клетками, входящими в состав эпителиального пласта слизистых оболочек мочеточников и мочевого пузыря.
При постановке иммуногистохимической реакции с ГМА была выявлена экспрессия данного МКА в почках, мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных групп Г—ГУ.
В группе Г в почках ГМА равномерно экспрессировали миофибробласты, расположенные в капсуле и строме данного органа, гладкомы-шечные клетки сосудов стромы, мезангиальные клетки гладкомышечного типа. Миофибробласты, экспрессирующие ГМА, располагались местами диффузно, а местами образовывали скопления, которые преимущественно определялись в мозговом слое почек плодов и новорожденных. В корковом слое почек миофибробласты располагались преимущественно в нефрогенной зоне. В почках у плодов иммуногистохимическая реакция с ГМА была расценена как слабая («+»), а у новорожденных — как умеренная («++»), что было обусловлено возрастным увеличением количества гладкомышечных клеток сосудов стромы, мезангиальных клеток гладкомышечно-го типа, однако количество миофибробластов в строме уменьшалось.
В мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных группы Г ГМА равномерно экспрессировали миофибробласты, расположенные в собственной пластинке слизистой оболочки, подслизистой основе, гладкомышечные клетки сосудов и мышечного слоя. У новорожденных им-муногистохимическая реакция была оценена как умеренная («++»), а у плодов — как слабая («+»), что также было обусловлено возрастным увеличением количества гладкомышечных клеток сосу-
дов и мышечного слоя на фоне уменьшения количества миофибробластов.
В группах ГГ—ГУ были выявлены определенные особенности экспрессии ГМА в почках, мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожден-
I \,Jj:: b
Рисунок 1. Почка новорожденного группы I. Виментин-положительные клетки в гломерулярном аппарате нефрона, в строме и сосудах. Иммуногистохимическая реакция с МКА к виментину, х 400
Рисунок 2. Почка новорожденного группы III. Экспрессия ГМА эпителиальными клетками наружного листка капсулы Боумена, мезангиальными клетками гладкомышечного типа, гладкомышечными клетками сосудов стромы и миофибробластами. Иммуногистохимическая реакция с МКА к ГМА, х 200
ных. В почках ГМА экспрессировали в клубочке немногочисленные эпителиальные клетки наружного листка капсулы Боумена, мезангиальные клетки гладкомышечного типа, гладкомышечные клетки сосудов стромы, а также расположенные в строме органа миофибробласты (рис. 2). Мио-фибробласты располагались как диффузно, так и очагово, образовывая скопления клеток, причем очаговое расположение данных клеток было одинаково выраженным в корковом и мозговом слоях почек. В группе III и особенно в группе IV в тубулярном аппарате нефронов появлялись эпителиальные клетки, экспрессирующие ГМА. С возрастом количество клеток, экспрессирующих ГМА, увеличивалось. По сравнению с группой I в группах II—IV иммуногистохимическая реакция была расценена у плодов как умеренная («++»),
Рисунок 3. Мочеточник плода группы II. Экспрессия ГМА миофибробластами, гладкомышечными клетками сосудов и мышечного слоя. Иммуногистохимическая реакция с МКА к ГМА, х 200
Рисунок 4. Мочевой пузырь плода группы III. Неравномерная экспрессия ГМА гладкомышечными клетками мышечного слоя. Иммуногистохимическая реакция с МКА к ГМА, х 200
а у новорожденных — как выраженная («+++»). При анализе степени выраженности иммуноги-стохимической реакции среди групп II—IV в группе II она была расценена как слабая («+»), в группе III — как умеренная («++»), в группе IV — как выраженная («+++»).
В мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных ГМА экспрессировали некоторые эпителиальные клетки, входящие в состав эпителиального пласта слизистых оболочек, миофибро-бласты, расположенные в собственной пластинке слизистой оболочки, подслизистой основе, глад-комышечные клетки сосудов и мышечного слоя (рис. 3). С возрастом количество клеток, экспрес-сирующих ГМА, как и в почках, увеличивалось. Иммуногистохимическая реакция в данных органах в группах II—IV была более выраженной по сравнению с группой I, поэтому у новорожденных она была расценена как выраженная («+++»), а у плодов — как умеренная («++»). При сравнении выраженности данной реакции среди групп II—IV в группе II она была расценена как слабая («+»), в группе III — как умеренная («++»), в группе IV — как выраженная («+++»).
Интересно то, что в мышечном слое данных органов была выявлена гетерогенность экспрессии ГМА гладкомышечными клетками (рис. 4). Так, были выявлены гладкомышечные клетки, которые местами хорошо экспрессировали вышеуказанное МКА, а местами — умеренно либо слабо. Выявленная гетерогенность экспрессии ГМА в мышечном слое мочеточников и мочевого пузыря плодов и новорожденных обусловлена развитием в данном слое дистрофических, ише-мических и некротических изменений, что было отмечено нами в ранее проведенных исследованиях [18, 19].
Рисунок 5. Почка новорожденного группы IV. Экспрессия десмина гладкомышечными клетками сосудов стромы, миофибробластами, эпителием канальцев. Иммуногистохимическая реакция с МКА к десмину, х 400
В почках (рис. 5), мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных групп Г—ГУ при анализе иммуногистохимической реакции с МКА к десмину было отмечено, что данное МКА, во-первых, экспрессируется в тех же структурах, что и ГМА; во-вторых, характеризуется схожими с ГМА изменениями степени выраженности им-муногистохимической реакции с возрастом, в группах ГГ—ГУ по сравнению с группой Г, а также с увеличением степени тяжести материнской пре-эклампсии; в-третьих, в группах ГГ—ГУ начинает экспрессироваться в местах, где ГМА не определяется (в почках в эпителии канальцев и наружного листка капсулы клубочков, в мочеточниках и мочевом пузыре в эпителиальных клетках, входящих в состав эпителиального пласта слизистых оболочек).
Выявленная нами экспрессия десмина в почках, мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных групп ГГ—ГУ в местах, где ГМА не определяется, обусловлена тем, что десмин является эволюционно более ранним гладкомышеч-ным маркером по сравнению с ГМА [16].
Известно, что эпителиальные клетки различных отделов канальцевой системы нефрона экс-прессируют разные молекулярные формы цито-кератина, поэтому в данном исследовании мы использовали цитокератин 18 и 19. Анализируя иммуногистохимические реакции с цитокерати-нами в почках, мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных групп Г—ГУ, было отмечено, что цитокератин 19 в почках экспресси-руется эпителиальными клетками дистальных канальцев, петель Генле и собирательных трубочек (рис. 6), а в мочеточниках и мочевом пузыре — переходным эпителием слизистых оболочек. Ци-токератин 18 экспрессируется в почках эпители-
Рисунок 6. Почка новорожденного группы IV. Экспрессия цитокератина 19
эпителием канальцев. Иммуногистохимическая реакция с МКА к цитокератину 19, х 400
альными клетками проксимальных и дистальных канальцев, нисходящих и восходящих тонких канальцев, собирательных трубочек, а в мочеточниках и мочевом пузыре — переходным эпителием слизистых оболочек.
В группе I было выявлено возрастное увеличение степени выраженности иммуногистохимиче-ской реакции с цитокератином 18 и 19, поэтому у плодов она была расценена как умеренная («++»), а у новорожденных — как выраженная («+++»). В группах II—IV также было выявлено возрастное увеличение степени выраженности иммуноги-стохимической реакции с цитокератином 18 и 19, однако по сравнению с группой I данная реакция была менее выраженной, поэтому у новорожденных она была расценена как умеренная («++»), а у плодов — как слабая («+»). Анализируя степень выраженности данной реакции в группах II—IV, было отмечено местами умеренное, а местами — выраженное ее снижение с утяжелением материнской преэклампсии, поэтому в группе II она была расценена как выраженная («+++»), в группе III — как умеренная («++»), в группе IV — как слабая («+») (рис. 6). Интересно то, что в почках плодов и новорожденных групп II—IV снижение экспрессии цитокератинов 18 и 19 определялось не только в эпителии канальцев с дистрофическими и некротическими изменениями, но и в местах неповрежденного эпителия.
Комплексный анализ проведенных иммуно-гистохимических реакций с МКА к виментину, ГМА, десмину, цитокератинам 18 и 19 позволил выявить в почках, мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных, развивавшихся в условиях материнской преэклампсии различной степени тяжести, признаки эпителиально-мезен-химальной трансформации, под которой понимают процесс утраты клетками эпителиального фенотипа и приобретение мезенхимального фенотипа [20].
В настоящее время ключевыми эффекторны-ми клетками в развитии склероза в любом органе признаны миофибробласты [21], продуцирующие ряд ключевых компонентов внеклеточного ма-трикса, к которым относятся коллагены I, III, V, VII типов. Доказана возможность продукции ми-офибробластами также компонентов базальной мембраны — коллагена IV типа и ламинина. Кроме того, данная линия клеток продуцирует широкий спектр сульфатированных протеогликанов матрикса и базальной мембраны (в частности, де-корин, перлекан и нидоген), влияющих на проли-феративные и миграционные способности клеток соединительной ткани и эпителия. Важным продуктом секреции миофибробластов являются фи-бронектин и тенасцин С. Помимо компонентов внеклеточного матрикса, миофибробласты продуцируют также множество металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов, играющих существен-
ную роль в ремоделировании матрикса, регуляции миграционной активности клеток [19, 22].
В нашем исследовании в органах мочевыде-лительной системы плодов и новорожденных от матерей, беременность которых осложнилась преэклампсией различной степени тяжести, было отмечено увеличение количества миофибробла-стов с нарастанием материнской преэклампсии, что происходило как из резидентных фибробла-стов, так и в результате эпителиально-мезенхи-мальной трансформации.
В ходе проведенного исследования было установлено, что эпителиально-мезенхимальная трансформация в почках, мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных становилась более выраженной с утяжелением материнской преэклампсии, и это в результате приводило к развитию и нарастанию склеротических изменений в вышеуказанных органах, что было отмечено в проведенных нами ранее исследованиях [15].
Основными инициирующими факторами, запускающими программу эпителиально-мезен-химальной трансформации, являются факторы роста и цитокины, кислородный стресс и активные формы кислорода, гипоксия, механический стресс, компоненты внеклеточного матрикса, в том числе образующиеся при его деградации продукты конечного гликозилирования, микробные патогены [20].
В проведенном исследовании индуцирующим фактором, запускающим процесс эпителиально-мезенхимальной трансформации в органах моче-выделительной системы плодов и новорожденных, с нашей точки зрения, является хроническая внутриутробная гипоксия, которая возникает в связи с развитием хронической плацентарной недостаточности у женщин, беременность которых осложняется преэклампсией [23]. Гипоксия, как известно, может вызывать эпителиально-мезен-химальную трансформацию посредством индукции Snail, но Snail не специфичен для гипоксии, и другие основные гены, задействованные в данном процессе, каждый отдельно, могут быть индуцированы гипоксией [24].
Трансформирующий фактор роста ß (TGF-ß) — наиболее сильный индуктор эпители-ально-мезенхимальной трансформации. Источником TGF-ß являются, как известно, преимущественно моноциты и макрофаги, содержащие его постоянно, но секретирующие только при активации [25]. Учитывая, что в проведенных нами ранее исследованиях было установлено, что преэклампсия легкой степени тяжести, средней степени тяжести, а также тяжелая преэкламп-сия приводят к чрезмерной активации макрофа-гальной системы, Т-клеточного и В-клеточного иммунитета в почках, мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных, что проявляется увеличением абсолютного количества CD 3,
CD 20, CD 68 клеток [26], возможно, в данных органах процесс развития эпителиально-мезенхи-мальной трансформации обусловлен не только за счет действия гипоксического фактора, но и активизации макрофагальной системы, в результате чего продуцируется TGF-p. В модели фиброза почек, воспроизводимой на мышах, было установлено, что TGF-P является мощным индуктором Snail, транскрипционного фактора, который, в свою очередь, запускает эпителиально-мезенхи-мальную трансформацию [27].
Выводы
1. В почках, мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных от матерей, беременность которых осложнилась преэклампсией различной степени тяжести, развитие склеротических изменений обусловлено процессом эпителиально-мезенхимальной трансформации, который становится более выраженным от плода к новорожденному и с утяжелением материнской преэклампсии.
2. В патогенезе эпителиально-мезенхимальной трансформации в почках, мочеточниках и мочевом пузыре плодов и новорожденных, развивавшихся в условиях материнской преэклампсии, вероятна роль хронической внутриутробной гипоксии и активизации макрофагальной системы в данных органах.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Рецензенты: проф. Дядык Е.А., проф. Шерстюк С.А
References
1. Veropotvelyan PN, Veropotvelyan NP, Smorodska-ya EP. Modern approached to diagnostics of preeclampsiaю. Health of woman. 2013;(84):79-84. (in Russian).
2. Tskhai VB, Yametova NM, Domracheva MYa. Current concepts in the pathogenesis of pre-eclampsia. Hepatobiliary system functional disorders in pregnant women. Akush-erstvo, ginekologiya i reproduktsiya. 2017;11(1):49-55. (in Russian).
3. Craici IM, Wagner SJ, Weissgerber TL, Grande JP, Garovic VD. Advances in the pathophysiology of pre-eclampsia and relatedpodocyte injury. Kidney Int. 2014 Aug;86(2):275-85. doi: 10.1038/ki.2014.17.
4. Ghulmiyyah L, Sibai B. Maternal mortality frompre-eclampsia/eclampsia. Semin Perinatol. 2012 Feb;36(1):56-9. doi: 10.1053/j.semperi.2011.09.011.
5. Say L, Chou D, Gemmill A, et al. Global cause of maternal death: a WHO systematic analysis. Lancet Glob Health. 2014 Jun;2(6):e323-33. doi: 10.1016/S2214-109X(14)70227-X.
6. Veropotvelyan PN, Tsekhmistrenko IS, Veropotve-lyan NP. The modern view of the practicing physician in the pathogenesis of renal damage in preeclampsia. Health of woman. 2016;(111):67-72. (in Russian).
7. Yi Y, Jing J, Gang Z, et al. Potential risk factor of pre-eclampsia among healthy Chinese women: a retrospective case control study. Biomedical Research. 2017;28(3):1183-1188.
8. Perfilova VN, Mikhailova LI, Tyurenkov IN. Consequences of gestosis (preeclampsia). Rossiyskiy Vestnik Peri-natologii i Pediatrii. 2014;59(2):13-18. (in Russian).
9. Kon'kov DG, Tytarenko NV, Kukuruza IL. Preeclampsia and eclampsia: in focus -infusion therapy. Zdorov'ja Ukrainy. Ginekologija, Akusherstvo, Reproduktologija. 2016;(21):46-47. (in Ukrainian).
10. Sidorova IS, Milovanov AP, Nikitina NA, Rza-eva AA. Path morphological changes in the kidney in severe preeclampsia. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa. 2014;14(1):4-9. (in Russian).
11. Stillman IE, Karumanchi SA. The glomerular injury of preeclampsia. J Am Soc Nephrol. 2007 Aug;18(8):2281-4. doi: 10.1681/ASN.2007020255.
12. Munkhaugen J, Vikse BE. New aspects of preeclampsia: lessons for the nephrologist. Nephrol Dial Transplant. 2009 0ct;24(10):2964-7. doi: 10.1093/ndt/gfp341.
13. Panakhova NF, Gasanov SSh, Akhundova AA, Aleskerova SM, Polukhova AA. Functional characterization of the kidneys of preterm infants born to mothers with preeclampsia. Rossiyskiy Vestnik Perinatologii i Pediatrii. 2014;59(3):57-62. (in Russian).
14. Naumova OV. Morfofunktsionalnoe sostoianie po-chek plodov ot materei s pozdnim gestozom, sakharnym dia-betom I tipa i khronicheskim glomerulonefritom v usloviiakh Khar'kovskogo regiona. Diss. kand. med. [Morphofunctional state of kidneys of fetuses from mothers with late gestosis, type I diabetes and chronic glomerulonephritis in conditions of the Kharkiv region. PhD diss.]. Kharkiv; 1999. 16p. (in Russian).
15. Sorokina IV, Myroshnychenko MS, Kapustnyk NV, Khramova TO, Dehtiarova OV, Danylchenko SI. Morphological characteristics of kidneys connective tissue of mature fetuses and newborns from mothers, whose pregnancy was complicated by preeclampsia of varying degrees of severity. WiadLek. 2018;71(3pt 1):579-587. (in Russian).
16. Monogarova NE, Vasilenko IV. The role of epithe-lial-mesenchymal transformation (EMT) in the idiopathic fi brosing alveolitis pathogenegis (ordinary interstitial pneumonia). Pathologia. 2010;7(1):80-83. (in Russian).
17. Djadyk OO, Ivanova MD, Hmara OV, et al. Epi-thelial-mesenchymal transdifferentiation in the development of interstitial fibrosis in various forms of glomerulonephritis. Achievements of Clinical and Experimental Medicine. 2009;(12):16. (in Ukrainian).
18. Myroshnychenko MS. Pathohistological features of the heart and urinary system organs in fetuses and newborns with intrauterine growth retardation. Ukrainian Journal of Nephrology and Dialysis. 2013;(39 Suppl 1):77-81. (in Russian).
19. Sorokina IV, Myroshnychenko MS, Korneyko IV. The features of smooth muscle actin expression in the kidneys, ureters and bladder of the newborns exposed to chronic intrauterine, acute postnatal and mixed hypoxia. New Armenian Medical Journal. 2017;11(2):33-39.
20. Pasechnik DG. The role of epithelial-mesenchymal transition in the pathogenesis of chronic kidney disease and re-
nal cell carcinoma (problems and prospects). Scientific Herald of International Humanitarian University. 2014;(6):30-33. (in Russian).
21. Khorinko AV, Amarantov DG, Kosareva PV. The role of the disorders of cell matrix interactions in the pathogenesis of pulmonary fibrosis progression. Journal of Anatomy and Histopathology. 2016;5(3):84-89. (in Russian).
22. Barinov EF, Sulayeva ON. Gastrointestinal myofibroblasts: role in regulation of physiological activity and reparation of gastro-intestinal tract. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology and Coloproctology. 2010;20(3):9-18. (in Russian).
23. Ivanov II, Cheripco MV, Kosolapova NV, Prochan EN. Preeclampsia: spesiality of pathogenesis and therapeutic tactics. Tavricheskii mediko-biologicheskii vestnik. 2012;15(58):273-286. (in Russian).
24. Galichon P, Hertig A. Epithelial to mesenchymal transition as a biomarker in renal fibrosis: are we ready for the bedside?Fibrogenesis Tissue Repair. 2011 Apr 6;4:11. doi: 10.1186/1755-1536-4-11.
25. Moskalev AV, Rudoy AS, Apchel AV, Zueva VO, Kazimova OE. Features of biology of transforming growth factor and immunopathology. Vestnik Rossiiskoi voenno-medit-sinskoi akademii. 2016;(54):206-216. (in Russian).
26. Sorokina I, Myroshnychenko M, Sherstiuk S, Zubova Y, Nakonechna S, Panov S. The morphological picture of local immune responses in the kidneys, ureters and bladder of the foetuses and newborns, who developed in conditions of maternal preeclampsia. Georgian Med News. 2018 Feb;(275):123-132.
27. Potapov VE, Sinelnik EA, Akimenko MA, et al. Current understanding of the role of epithelial-mesenchymal transition in the progression of chronic kidney disease. Kuban Scientific Medical Bulletin. 2016;(161):104-109. (in Russian).
nonyneHO 26.04.2018 ■
Сорокна 1.В.1, Мирошниченко М.С.1,1ванова М.Д2
1Харювський нацюнальний медичний унверситет, м. Харюв, Украна
2Нацюнальний медичний унiверситет iменi О.О. Богомольця, м. Ки)'в, Укра'/на; Мланський унiверситет Бкокка, м. Млан, lталiя
Роль еniтелiaльно-мезенхiмaльноï трaнcформaцiï в розвижу склеротичних змш у нирках, сечоводах i сечовому мiхурi плодiв i новонароджених BiA мaтерiв, ваптнють яких ускладнилася
прееклампаею рiзного cтупеня тяжкоcтi
Резюме. Акгуальшсть. Прееклампс1я е частим ускладнен-ням вагГгностГ Даш лГтератури та результата власних до-слщжень свщчать про виникнення морфофункцюнальних змш у нирках, сечоводах i сечовому мiхурi плодiв i новонароджених, як1 розвивалися в умовах материнськоГ прееклампсГГ, зокрема вщзначено розвиток у даних органах склеротичних процешв, морфогенез яких на сьогодш зали-шаеться невщомим. Мета дослдження: пошук ознак епГте-лiально-мезенхiмальноi трансформацГГ в нирках, сечоводах i сечовому мiхурi плодiв i новонароджених, яы розвивалися в умовах материнськоГ прееклампсГГ, i оцiнка Г! ролi в розви-тку склеротичних змш в даних органах. Матерiали га метода. Матер1алом дослщження була тканина нирок, сечово-дiв i сечового м1хура доношених плодiв i новонароджених. Весь матерiал був роздГлений на наступнi групи: Г — плоди та новонароджеш в1д матерiв iз фiзiологiчною вагiтнiстю;
II — плоди та новонароджеш вщ матерiв, вагiтнiсть яких ускладнилася прееклампшею легкого ступени тяжкостi;
III — плоди та новонароджеш вщ матерiв, вагiтнiсть яких ускладнилася прееклампсiею середнього ступеня тяжкостi;
IV — плоди та новонароджеш вщ матерiв, вагГгшсть яких ускладнилася тяжкою прееклампсiею. Проводилося Гмуно-гiстохiмiчне дослщження з моноклональними антит1лами до вiментину, гладеньком'язового актину, десм1ну, цитоке-ратинiв 18 та 19. Результата. Комплексний аналiз проведе-
них iмуногiстохlмiчних реакцiй з моноклональними анти-т1лами до вiментину, гладеньком'язового актину, десмшу, цитокератинiв 18 та 19 дозволив виявити в нирках, сечоводах i сечовому мГхур1 доношених плод1в i новонароджених, як1 розвивалися в умовах материнськоГ прееклампсГГ рГзно-го ступеня тяжкост1, ознаки епiтелiально-мезенхlмальноi трансформацГГ, як1 наростали з1 збГльшенням в1ку дiтей, ступеня тяжкосп прееклампсГГ у матерi та характеризували-ся пiдвищенням експресГГ вiментину, гладеньком'язового актину, десмшу ! зниженням експресГГ цитокератишв 18 та 19. Висновки. У нирках, сечоводах г сечовому мГхур1 плод1в г новонароджених вщ матер1в, ваг1тн1сть яких ускладнилася прееклампс1ею р1зного ступеня тяжкост1, розвиток склеротичних змш обумовлений процесом епГтел1ально-мезенх1мальноГ трансформацГГ, який становиться бГльш вираженим вГд плода до новонародженого Г з1 зб1льшенням ступеня тяжкост1 материнськоГ прееклампсГГ. У патогене-з1 епГгел1ально-мезенх1мальноГ трансформацГГ в нирках, сечоводах 1 сечовому мГхур1 плод1в 1 новонароджених, як1 розвивалися в умовах материнськоГ прееклампсГГ, 1мов1рна роль хрошчно'Г внутр1шньоутробноГ г1поксГГ та актив1зацГГ макрофагальноГ системи в даних органах. Ключовi слова: пл1д; новонароджений; епГтел1ально-ме-зенх1мальна трансформац1я; нирка; сечов1д; сечовий м1-хур; материнська прееклампсгя
I.V. Sorokina1, M.S. Myroshnychenko1, M.D. Ivanova2 1Kharkiv National Medical University, Kharkiv, Ukraine
2Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine; University of Milano-Bicocca, Milano, Italy
The role of epithelial-mesenchymal transition in sclerotic and newborns from mothers, whose pregnancy was Abstract. Background. Preeclampsia is a frequent complication of pregnancy. The literature data and the results of our own studies indicate the development of morphofunctional changes in the kidneys, ureters and bladder of fetuses and newborns that developed under maternal preeclampsia, in particular, sclerotic processes in these organs, morphogenesis of which is currently unknown. The purpose of the study was to search for the signs of epithelial-mesenchymal transition in the kidneys, ureters and bladder of fetuses and newborns, which developed under the conditions of maternal preeclamp-sia, and to evaluate its role in the development of sclerotic changes in these organs. Materials and methods. Study materials were the tissues of the kidneys, ureters and bladder of full-term fetuses and newborns. All materials were divided into the following groups: I — fetuses and newborns from mothers with physiological pregnancy; II — fetuses and newborns from mothers, whose pregnancy was complicated by mild preeclampsia; III — fetuses and newborns from mothers, whose pregnancy was complicated by moderate preeclampsia; IV — fetuses and newborns from mothers, whose pregnancy was complicated by severe preeclampsia. An immunohistochemi-cal study was performed with monoclonal antibodies to vi-mentin, smooth muscle actin, desmin, cytokeratins 18 and 19.
changes in the kidneys, ureters and bladder of fetuses complicated by preeclampsia of varying severity Results. A comprehensive analysis of the immunohistochemi-cal reactions with monoclonal antibodies to vimentin, smooth muscle actin, desmin, cytokeratins 18 and 19 allowed to reveal in the kidneys, ureters and bladder of fetuses and newborns developed under the conditions of maternal preeclampsia of varying severity the signs of epithelial-mesenchymal transition, which increased with the increasing age of the child, aggravation of maternal preeclampsia. Epithelial-mesenchymal transition was characterized by increased expression of vimentin, smooth muscle actin, desmin and decreased expression of cytokeratins 18 and 19. Conclusions. In the kidneys, ureters and bladder of fetuses and newborns from mothers, whose pregnancy was complicated by preeclampsia of varying severity, the sclerotic changes are caused by the process of epithelial-mesenchymal transition, which becomes more significant from fetus to newborn and with the increasing severity of maternal preeclampsia. Chronic intrauterine hypoxia and activation of the macrophage system in these organs may influence the pathogenesis of epithelial-mesenchymal transition in the kidneys, ureters and bladder of fetuses and newborns developing under maternal preeclampsia. Keywords: fetus; newborn; epithelial-mesenchymal transition; kidney; ureter; bladder; maternal preeclampsia
