CC BY
0Лекции и обзоры
Роль дисбиоза кишечника в развитии метаболического синдрома
Н.Е. Моногарова, Г.М. Лукашевич, А.Е. Клочков, М.А. Крюк, П.Г. Фоменко
The role of intestinal dysbiosis in the development of metabolic syndrome
N.Y. Monogarova, G.M. Lukashevich, A.Y. Klochkov, M.A. Kryuk, P.G. Fomenko
ФГБОУ ВО «Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького» Минздрава России; Городской противотуберкулезный диспансер г. Донецк
Ключевые слова: метаболический синдром, дисбиоз кишечника, синдром избыточного бактериального роста, неалкогольная жировая болезнь печени, кишечная микробиота
Резюме
Роль дисбиоза кишечника в развитии метаболического синдрома
Н.Е. Моногарова, Г.М. Лукашевич, А.Е. Клочков, М.А. Крюк, П.Г Фоменко
Кишечный микробиом — это естественный обитатель кишечника, который недавно был признан основным фактором в поддержании здоровья человека и патофизиологии многих заболеваний. Он продуцирует метаболиты, которые оказывают различное воздействие на биологические функции организма человека.
В последние годы накапливаются фактические данные, свидетельствующие о том, что кишечный микробиом и его метаболиты также играют решающую роль в возникновении и развитии многих метаболических заболеваний, включая ожирение, сахарный диабет 2-го типа, неалкогольную жировую болезнь печени, сердечно-сосудистые заболевания и др.
В этом обзоре обсуждается современное понимание важности кишечной микробиоты, дисбиоза и его воздействия на систему кишечник-печень и слизистую оболочку кишечника, а также его роль в развитии метаболического синдрома. Распространенность метаболического синдрома достигает в развитых странах 24%, то есть практически у каждого четвертого взрослого человека выявляется данный синдром.
Частота неалкогольной жировой болезни печени в последнее время растет. Эта патология является одной из наиболее распространенных среди клинических заболеваний печени. Ось «кишечник - печень» играет важную роль в патогенезе заболеваний печени. Кишечная микробиота может выступать важным фактором, способствующим развитию неалкогольной жировой болезни печени и ускорению ее прогрессирования до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Таким образом, воздействие на кишечный микробиом и соответствующие метаболические пути стало бы эффективным терапевтическим методом лечения метаболического синдрома.
Моногарова Надежда Егоровна, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой факультетской терапии им. А. Я. Губергрица ФГБОУ ВО «Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького» Минздрава России. [email protected], г. Донецк, пр. Ильича, 16
Лукашевич Галина Михайловна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской терапии им. А. Я. Губергрица ФГБОУ ВО «Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького» Минздрава России. [email protected], г. Донецк, пр. Ильича, 16 Клочков Александр Евгеньевич, доктор медицинских наук, главный врач городского противотуберкулезного диспансера г. Донецка МЗ ДНР. fomenko_ [email protected], 283087, ДНР, г. Донецк, ул. Северная, 1.
Крюк Марина Александровна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии им. А. Я. Губергрица ФГБОУ ВО «Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького» Минздрава России. [email protected], 283003, ДНР, г. Донецк, пр. Ильича, 16. Фоменко Павел Геннадиевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии им. А. Я. Губергрица ФГБОУ ВО «Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького» Минздрава России. [email protected], 283003, ДНР, г. Донецк, пр. Ильича, 16.
Однако необходимы дополнительные клинические исследования для углубления нашего понимания роли кишечной микробиоты в профилактике и лечении метаболического синдрома. Ключевые слова: метаболический синдром, дисбиоз кишечника, синдром избыточного бактериального роста, неалкогольная жировая болезнь печени, кишечная микробиота.
Abstract
The role of intestinal dysbiosis in the development of metabolic syndrome
N.Y. Monogarova, G.M. Lukashevich, A.YKlochkov, M.A. Kryuk, P.G. Fomenko
The gut microbiome is the natural intestinal inhabitant that has been recognized recently as a major player in the maintenance of human health and the pathophysiology of many diseases. The gut microbiome produces metabolites that have various effects on host biological functions.
In recent years, accumulating evidence has demonstrated that the gut microbiome and its metabolites also play a crucial role in the onset and development of many metabolic diseases, including obesity, type 2 diabetes, nonalcoholic fatty liver disease, cardiovascular disease and so on.
This review discusses the current understanding of the importance of the intestinal microbiota, dysbiosis and its effects on the intestinal-liver system and intestinal mucosa, as well as its role in the development of metabolic syndrome. The prevalence of metabolic syndrome reaches 24% in developed countries, that is, almost every fourth adult has this syndrome.
The incidence of nonalcoholic fatty liver disease is increasing recently and has become one of the most common clinical liver diseases. The gut-liver axis plays an important role in the pathogenesis of liver disease. Gut microbiota can act as an important driver to advance the occurrence and development of nonalcoholic fatty liver disease, and to accelerate its progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma.
Therefore, targeting the gut microbiome and relevant metabolic pathways would be effective therapeutic treatments for metabolic syndrome.
However, additional clinical studies are needed to deepen our understanding of the role of the intestinal microbiota in the prevention and treatment of metabolic syndrome.
Keywords: metabolic syndrome, intestinal dysbiosis, small intestinal bacterial overgrowth syndrome, nonalcoholic fatty liver disease, gut microbiota.
Метаболический синдром (МС) представляет собой комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, в основе которых лежит инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия. Распространенность МС достигает в развитых странах 24%, то есть практически у каждого четвертого взрослого человека выявляется данный симптомокомплекс. В последние десятилетия отмечается тенденция к неуклонному росту этой патологии, в том числе среди подростков и молодежи [1].
Выделение пациентов с МС имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, то есть при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или уменьшения выраженности основных его проявлений, с другой — оно является фактором риска возникновения таких патологий, как сахарный диабет (СД) 2-го типа и атеросклероз, неразрывно связанных с повышением смертности. Так, среди больных с МС смертность от ишемической болезни сердца на 40%, артериальной гипертонии в 2,5-3,0 раза, а от СД 2-го типа в 4 раза выше, чем в общей популяции [1].
Также в многочисленных исследованиях доказано, что у пациентов с МС в 2-4 раза увеличивается риск развития инсульта, в 3-4 раза — инфаркта мио-
карда, в 2 раза повышается риск смертности от этих заболеваний по сравнению с больными без МС [2].
Основу клинической классификации вариантов МС составляют ассоциированные с ним заболевания, объединенные общим этиопатогенетическим механизмом развития — ИР [3].
Анализируя параметры клинического статуса, Ивашкин В. Т. с соавт., 2011 [3], пришли к выводу, что больные с МС имеют следующие ассоциированные заболевания:
• Артериальная гипертензия (выявляется у 88,3% больных с МС).
• Ишемическая болезнь сердца в виде стабильной стенокардии (регистрируется у 35% больных с МС).
• СД 2-го типа (диагностируется у 10% больных с МС).
• Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в виде неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) (выявляется у 41,7% больных с МС). Стеатоз печени имеет место у 100% больных с МС, что дает основание рассматривать жировую дистрофию печени как обязательную составляющую МС.
• Желчнокаменная болезнь в виде калькулез-ного холецистита и холецистэктомии в анамнезе (отмечается у 20% пациентов с МС). Кроме того, у 31,7% больных имеют место признаки билиарного
сладжа, а у 10% — холестероза желчного пузыря, диагностированные при ультразвуковом исследовании брюшной полости.
• Атерогенная дислипидемия с одновременным повышением уровня общего холестерина, липопро-теидов низкой плотности и снижением липопроте-идов высокой плотности (выявляется у 51,7% больных с МС).
В ряде случаев МС также ассоциируется с эндо-телиальной дисфункцией, почечной дисфункцией (микро- и макроальбуминурией), синдромом по-ликистозных яичников [4], воспалением (повышением С-реактивного белка, интерлейкинов (ИЛ) и других воспалительных медиаторов), гиперкоагуляцией (повышением фибриногена и ингибитора тканевого активатора плазминогена-1), атеросклерозом, приводящим к увеличению частоты сердечно-сосудистых заболеваний и смертности.
У больных с МС чаще, чем у лиц без него, обнаруживаются изменения со стороны органов пищеварения. По результатам исследований, проведенных в ЦНИИ гастроэнтерологии г. Москвы (более 500 пациентов с МС за период 1999-2006 гг.), у больных с МС наиболее часто встречаются следующие заболевания органов пищеварения [5]:
• заболевания пищевода — 72% случаев (гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь, в основном эндоскопически негативная, с частыми внепище-водными проявлениями; недостаточность кардии; грыжи пищеводного отверстия диафрагмы);
• заболевания печени и билиарного тракта — 64% случаев (НАЖБП, холестероз желчного пузыря, желчнокаменная болезнь);
• заболевания толстой кишки — 68% случаев (дивертикулез толстой кишки, гипомоторная дис-кинезия, полипы толстой кишки).
В патогенезе МС доминирующую роль играет высокий уровень свободных жирных кислот в крови и изменение соотношения между адипокинами, что способствует развитию ИР, которая манифестирует гипергликемией, гиперинсулинемией, экспансией жира в мышцы, печень, поджелудочную железу, воспалением сосудистой стенки и отложением липидов в ней (рис. 1).
Далее рассмотрим влияние дисбиоза кишечника на развитие МС, так как нарушение кишечной ми-кробиоты недавно было признано одним из основных факторов в патофизиологии ряда заболеваний человека [7-10]. Кишечный микробиом формируется генетикой человека, иммунными реакциями и диетическими факторами. Метаболический и иммунный потенциал кишечного микробиома определяет его значение для здоровья и заболеваний человека [11, 12].
Дисбиоз кишечника — клинико-лабораторный синдром, характеризующийся качественным и/ или количественным изменением нормальной его флоры, появлением в норме отсутствующих микроорганизмов, в результате чего могут развиваться метаболические и иммунологические нарушения с
возможным появлением кишечных расстройств и других клинических проявлений.
С позиций практикующего врача важно, что дис-биоз кишечника — это не клинический диагноз, а состояние, сопровождающее возникновение и развитие целого ряда заболеваний человека [13], первичным биологическим смыслом которого является поддержание нарушенного гомеостаза макроорганизма. Однако при чрезмерном (по интенсивности или продолжительности) воздействии повреждающих (стрессовых) факторов компенсаторные возможности системы «организм человека — нормальная микрофлора» истощаются, формируются нарушения микробно-тканевых взаимоотношений, носящие дезадаптивный характер, в результате чего измененный кишечный микробиоценоз становится дополнительным, в ряде случаев решающим, фактором агрессии в отношении организма человека [14].
Кишечная микробиота играет значительную роль в липидном обмене [15], что было показано, в том числе, и в обзоре Jia X. et al., 2021 [16].
Tang W. H. et al., 2013 [17], изучили влияние кишечной микрофлоры на концентрацию триметиламина-Ы-оксида (ТМАО) — проатероген-ного вещества, повышение которого в сыворотке крови и моче человека повышает риск развития инфаркта миокарда и инсульта в 2,13 раза, а риск внезапной сердечной смерти в 3,37 раза. Кишечная микрофлора способна трансформировать карни-тин, содержащийся в красном мясе, в ТМАО и таким образом повышать его концентрацию в крови. Однако источником этого соединения может стать не только карнитин, также важную роль играет потребление большого количества лецитина (фосфа-тидилхолина), который содержится в яйцах, печени, говядине и свинине. В этом исследовании принимали участие 40 здоровых взрослых добровольцев, которые съели по два сваренных вкрутую яйца с меченым радиоизотопами лецитином. Затем измерили концентрацию ТМАО в их крови и моче. Потом шестеро участников на протяжении 1 недели принимали антибиотики широкого спектра действия для подавления активности кишечной микрофлоры, после чего эксперимент был повторен. Результаты показали, что концентрация ТМАО в плазме и моче у этих участников резко снизилась, тогда как концентрация холина, бетаина и триметиламина осталась неизменной. Исследование повторили еще раз спустя месяц после восстановления кишечной микрофлоры. Результаты совпали с результатами самого первого испытания. Таким образом, авторы доказали, что именно кишечная микрофлора играет ключевую роль в продукции ТМАО в ходе метаболизма лецитина. Рекомендацией исследователей является уменьшение потребления красного мяса.
Второй механизм влияния кишечной микрофлоры на метаболизм липидов — участие в биотрансформации и энтерогепатической циркуляции желчных кислот и холестерина. Известно, что в усвоении
Рис. 1. Патогенез МС и роль липотоксичности в его развитии (по Ивашкину В. Т. с соавт., 2010 [6]). СЖК — свободные жирные кислоты; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ЛПНП
— липопротеиды низкой плотности; ЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотности; НАЖБП
— неалкогольная жировая болезнь печени; НАСГ — неалкогольный стеатогепатит; ПЖ — поджелудочная железа.
Рис. 2. Нарушение оси «кишечник - печень»: роль кишечной микрофлоры в патогенезе заболеваний печени (по Маеву И. В. с соавт., 2020 [37]). LPS — липополисахарид; TLR4 — толл-подобный рецептор 4.
липидов большое значение имеет симбионтная микрофлора желудочно-кишечного тракта, ассимилирующая холестерин, и есть данные о том, что микроорганизмы при помощи фермента липазы могут расщеплять жироподобные вещества, а бифидобак-терии и лактобациллы в процессе симбионтного пищеварения способны преципитировать и ассимилировать желчные кислоты. Под влиянием ферментов микроорганизмов в дистальных отделах подвздошной кишки происходят деконъюгация желчных кислот и преобразование первичных желчных кислот (холевой, хиноленовой), синтезируемых в печени из холестерина, во вторичные (дезоксихолевую, хено-
дезоксихолевую, литохолевую, урсодезоксихолевую и др.) желчные кислоты. Установлено, что в этом процессе участвуют бактероиды и лактобациллы. В физиологических условиях 80-95% желчных кислот реабсорбируется и включается в процесс переваривания жиров. Остальные выделяются с фекалиями в виде бактериальных метаболитов, которые способствуют формированию фекальных масс путем торможения всасывания воды и их дегидратации. Экзогенные и эндогенные липиды постоянно подвергаются воздействию кишечной микрофлоры с образованием гидрооксикислот с длинной цепочкой углеродных атомов, таких как гидрооксисте-
ариновая. Дальнейшее превращение холестерина в стеаринкопростанол, не всасываемый в толстой кишке, происходит с помощью бактериальных ферментов, осуществляющих глубокий гидролиз молекулы холестерина. Известно, что холестерин синтезируется гепатоцитами и в составе желчных кислот поступает в кишечник, где вместе с холестерином из пищи подвергается гидролизу ферментами поджелудочной железы и ферментами нормальной микрофлоры кишечника. В дистальном отделе кишечника холестерин ресинтезируется и всасывается в системный кровоток как в свободном виде, так и в составе хиломикронов. В лимфу и кровоток поступают также триглицериды, образующиеся при расщеплении пищевых жиров. Триглицериды и холестерин в кровотоке находятся в составе липопроте-идов, выполняющих транспортную функцию [18].
Изменение передачи сигналов желчных кислот из-за нарушения микробиоты кишечника или нарушения регуляции взаимодействия микробиоты кишечника с организмом связано с патогенезом и про-грессированием метаболических нарушений. Таким образом, учитывая метаболическую и иммунологическую роль желчных кислот в здоровье человека, необходимы новые терапевтические подходы, воздействующие на один или несколько компонентов оси «микробиота - желчная кислота - рецепторы желчных кислот» [19].
Микробиота активно влияет на метаболизм холестерина [20]. В экспериментах установлено два механизма удаления бифидобактериями холестерина: путем ассимиляции и преципитации. При этом удаление холестерина метаболитами лактобацилл связано только с преципитацией холестерина [21]. Полагают, что удаление холестерина из среды культивирования бифидобактериями и лактоба-циллами не связано с поглощением холестерина, а является результатом деконъюгации его желчных солей [22].
Также полагают, что пробиотические бактерии ферментируют поступающие с пищей неусваивае-мые углеводы с образованием в толстой кишке ко-роткоцепочечных жирных кислот и их солей (ацетат, бутират, пропионат), которые, в свою очередь, служат причиной снижения системного уровня липидов крови путем ингибирования синтеза холестерина в печени и/или перераспределения холестерина из плазмы в печень [18].
Выделяют ряд механизмов влияния кишечной микрофлоры на развитие ожирения: избыточная микробная ферментация компонентов химуса, в результате которой в тонкой кишке всасывается больше нутриентов, что и способствует увеличению массы тела; воздействие активных микробных метаболитов на гены, регулирующие расход и аккумуляцию энергии [23]. Однако причинно-следственная связь между синдромом избыточного бактериального роста (СИБР) и ожирением, а также конкретные механизмы еще до конца не выяснены [24].
В обзоре Rahman M. M. et al., 2022 [25], освещается взаимодействие между кишечной микробиотой и ее метаболитами и рассматриваются соответствующие вмешательства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Дисбиоз кишечника может вызывать ИР, которая тесно связана с возникновением синдрома полики-стозных яичников. В статье He F.-F. et al., 2020 [4], рассмотрены последние данные о роли кишечной микробиоты в развитии ИР и механизме, лежащем в основе синдрома поликистозных яичников.
СИБР — один из вариантов дисбиоза кишечника
— увеличение количества бактерий в тонкой кишке [26]. СИБР принимает участие в нарушении моторики тонкой кишки при ожирении и в патогенезе НАСГ. В эксперименте было показано, что при НАСГ персистирование СИБР способствует замедлению перистальтики тонкой кишки, тем самым благоприятствуя проникновению токсинов через стенку кишки и развитию эндотоксемии [27]. Таким образом, можно думать об одном из «кругов патогенеза» сочетанной патологии печени и кишечника, поскольку нормальная микрофлора кишечника достаточно чувствительна к средовым факторам; изменение моторной активности может быть пусковым фактором для развития дисбиотических процессов, то есть СИБР [28].
НАЖБП представляет собой сложный процесс, включающий множество факторов (генетических, метаболических и диетических), переплетенных в многофакторной этиопатогенетической модели. Дисбиоз кишечника может привести к повышенной проницаемости стенки кишки, что способствует увеличению всасывания свободных жирных кислот, миграции бактерий и параллельному выделению токсичных бактериальных продуктов, липополи-сахаридов (ЛПС) и провоспалительных цитокинов, которые инициируют и поддерживают воспаление. Хотя дисбиоз кишечника присутствует на каждой стадии заболевания, в настоящее время нет единого микробиологического признака, позволяющего отличить или предсказать, какие пациенты перейдут от НАЖБП к НАСГ и гепатоцеллюлярной карциноме [29, 30].
Следует также учитывать, что СИБР, потенцируя процесс эндотоксемии, усиливает оксидативный стресс, приводящий к трансформации стеатоза печени в стеатогепатит. В настоящее время уделяется большое внимание оси «кишечник - печень» [3134]. Важным моментом при этом является активация Toll-подобных рецепторов кишечника, что может оказывать также существенное влияние и на развитие функциональных заболеваний кишечника, включая хронический запор [35].
Основными стимуляторами для Toll-подобных рецепторов кишечника выступают: активный компонент грам-отрицательной бактериальной стенки
- ЛПС, а также белок флагеллин, пептидогликаны и бактериальная нуклеиновая кислота, в избытке присутствующие при СИБР. Один из предполагае-
Дефицит пищевых волокон в рационе
Дисбаланс компонентов, увеличение калоража, уменьшение насыщения
I
Увеличение риска ожирения
Гиперпродукция провоспалительных цитокинов
Уменьшение сорбционных свойств химуса
Увеличение риска СИБР
Дисмоторика кишечника, замедленный транзит по толстой кишке
НАЖБП у г
Эндотоксемия
г*
НАСГ
Комплекс механизмов:
дисбаланс гастроинтестинальных гормонов, снижение секреции серотонина, N0, апоптоз нейронов тонкой кишки вследствие избытка насыщенных жирных кислот и др.
Увеличение риска запора
Рис. 3. Патогенетические взаимосвязи дефицита пищевых волокон, ожирения, НАСГ, хронического запора и СИБР (по Маевской Е. А. с соавт., 2015 [35]). НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени; НАСГ — неалкогольный стеатогепатит; СИБР — синдром избыточного бактериального роста;
N0 — оксид азота; -> — доказанные ассоциации;---> — предполагаемые и экспериментальные
данные.
мых механизмов связан с повышенной проницаемостью кишечной стенки вследствие нарушения межклеточных плотных контактов и последующим нарушением проницаемости кишечного барьера, что может служить морфологическим субстратом для транслокации бактерий и эндотоксинов, инициируя эндотоксемию. Повышенная циркуляция эндотоксинов (ЛПС и других компонентов бактериальной клетки) в портальном кровотоке активирует клетки Купфера путем индукции внутриклеточного нуклеарного фактора (№-кВ), что приводит к синтезу провоспалительных цитокинов и хемоки-нов (фактора некроза опухоли-а, ИЛ-10, ИЛ-6, фактора роста опухоли-в), которые являются субстратом воспалительного компонента трансформации стеатоза в НАСГ и индукции фиброгенеза (рис. 2) [36; 37].
С учетом роли СИБР в патогенезе НАЖБП обосновано лечение препаратами, уменьшающими проницаемость кишечной стенки.
Стоит отметить, что фактор некроза опухоли-а является не только медиатором воспаления, но и способен индуцировать фиброгенез печени путем паракринной активации звездчатых клеток [38].
Таким образом, кишечная микробиота и СИБР могут определять реализацию ключевого механизма развития НАСГ — оксидативного стресса, постепенно усугубляя его течение. Существование связи между высокими дозами бактериального эндотоксина, воспалением, повреждением печени и дальнейшим фиброгенезом на сегодняшний день доказано и экспериментально [39, 40].
Патогенетические взаимосвязи ожирения, НАСГ,
хронического запора, СИБР и дефицита пищевых волокон представлены на рисунке 3.
Теоретические предпосылки связи дисбиоза с ожирением, МС, НАЖБП находят подтверждение и на практике [41].
Так, в мета-анализе (10 исследований с участием 1093 пациентов), проведенном Wijarnpreecha К. et а1., 2020 [42], наблюдалась значительная связь между НАЖБП и СИБР (ОШ 3,82, 95% ДИ 1,93-7,59).
Gkolfakis Р. et а1., 2023 [43], продемонстрировали, что распространенность СИБР была значительно выше у пациентов с НАЖБП по сравнению со здоровыми (в исследование были включены 125 пациентов с различной патологией печени: НАЖБП, НАСГ, цирроз печени). Также СИБР чаще встречался у пациентов с циррозом, ассоциированным с НАСГ, по сравнению с пациентами с НАЖБП (47,1% против 15,7%, р=0,02), в то время как распространенность СИБР между пациентами с циррозом, ассоциированным с НАСГ, и НАСГ статистически не отличалась (47,1% против 22,2%, р = 0,11). СИБР был диагностирован у 18,4% пациентов, причем преобладали грам-отрицательные бактерии (82,6%).
Gudan А. et а1., 2022 [44], в мета-анализе (18 исследований, 1263 пациента) показали, что распространенность СИБР у пациентов с хроническими неалкогольными заболеваниями печени может достигать 35%, однако она существенно не различалась в зависимости от типа хронического заболевания печени.
Состав кишечной микробиоты может различаться в разных группах населения и на разных стадиях НАЖБП, что затрудняет любые окончательные или
причинно-следственные утверждения о профилях кишечной микробиоты у пациентов с НАЖБП. Vallianou N. et al., 2021 [29], обобщили роль кишечного микробиома и метаболитов в патогенезе НАЖБП и обсудили потенциальные профилактические и терапевтические вмешательства, связанные с кишечным микробиомом, такие как назначение пробио-тиков, пребиотиков, синбиотиков, антибиотиков и бактериофагов, а также возможности бариатриче-ской хирургии и трансплантации фекальной микро-биоты. Однако для лучшего выявления ассоциаций между кишечным микробиомом, микробными метаболитами и возникновением и прогрессировани-ем НАЖБП необходимы более масштабные и долгосрочные проспективные исследования.
Фармакологическая модуляция микробиоты, по-видимому, является многообещающим инструментом для нового терапевтического подхода к лечению НАЖБП и профилактики цирроза [8].
В обзоре Mijangos-Trejo A. et al., 2023 [45], обобщены опубликованные данные о вероятных преимуществах пробиотиков и пребиотиков как варианта терапии для пациентов с НАЖБП.
Недавно были предложены новые подходы к модуляции кишечной микробиоты, такие как персонализированное питание, пробиотики, пребио-тики, антибиотики, фаготерапия, трансплантация фекальной микробиоты и др., с многообещающими результатами в эффективности и клиническом применении. Suk K. T. et al., 2022 [46], представили обзорную статью о самых последних достижениях в трансплантации фекальной микробиоты при хронических заболеваниях печени, хотя фактических данных все еще недостаточно.
Так как рацион питания является одним из сильнейших модуляторов состава и функции кишечной микробиоты, то диеты, богатые клетчаткой и оме-га-3, увеличивающих выработку короткоцепочеч-ных жирных кислот и бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, будут способствовать улучшению сердечно-метаболического здоровья [47].
При обследовании пациентов с ожирением Ley R. E. et al., 2006 [48], установили, что их кишечная микробиотa также характеризуется снижением количества бактерий, принадлежащих к семейству Bacteroidetes, и повышением содержания представителей Firmicutes, чего не наблюдали у лиц без ожирения (контрольная группа). Снижение калорийности пищи может оказывать модулирующее действие на состав кишечной микробиоты, что показано у пациентов, находящихся на низкокалорийной диете, у которых наблюдали повышение содержания представителей Bacteroidetes. Связанное с этим изменение в соотношении Bacteroidetes/ Firmicutes коррелировало с процентом потери массы тела, однако не было связано с калорийностью диеты.
Vrieze А. et al., 2012 [49], у лиц с ожирением выявили сниженное количество Clostridium, повы-
шенное — Bacteroidetes и меньшее разнообразие микрофлоры. Трансплантация флоры от доноров с нормальной массой тела пациентам мужского пола с МС ассоциировалась с повышением чувствительности к инсулину и коррекцией состава микрофлоры.
Высокое усвоение жиров коррелирует с увеличением грам-отрицательного/грам-положительного бактериального коэффициента [15, 50].
СД и ИР ассоциированы с низким уровнем системного воспаления. Большое количество исследований посвящено изучению влияния системного воспаления на метаболизм глюкозы и липидов, однако мало что известно про его триггеры. Саш Р. D. et а1., 2007 [50], выдвинули гипотезу, согласно которой ЛПС, продуцируемые грам-отрицательными бактериями кишечной микрофлоры, могут выступать триггерами, ответственными за развитие воспаления, ИР и увеличение массы тела. ЛПС способны активировать секрецию провоспалительных цитокинов путем влияния на природные иммунные клетки и взаимодействия с комплексом mСD14 и То11-подобным рецептором 4. Этот механизм, вероятно, принимает участие в трансформации стеато-за печени в НАСГ, провоцировании окислительного стресса и далее в прогрессировании фиброза печени. Эти же авторы экспериментально показали, что диета с высоким содержанием жиров может повышать уровень циркулирующих ЛПС, а эндотоксемия, индуцированная хроническим поступлением ЛПС, может привести к СД, ожирению и печеночной ИР. Поступление ЛПС также увеличивает общую массу печени и содержание триглицеридов в печеночной паренхиме. Диета с высоким содержанием жиров ведет к повышению уровня циркулирующих ЛПС путем влияния на относительный состав кишечной микробиоты, что повышает кишечную проницаемость и транспорт ЛПС [41, 50].
В обзоре Yang G. et а1., 2021 [51], представлена характеристика кишечной микробиоты при СД 2-го типа и выделены некоторые новые механизмы ее влияния на кишечный барьер, метаболические нарушения и хроническое воспаление при СД 2-го типа и связанных с ним заболеваний.
Получены экспериментальные данные о положительном влиянии антибиотиков на гликемический профиль крыс, предрасположенных к СД. Авторы предположили, что такой результат объясняется уменьшением антигенной стимуляции, которая запускает системное воспаление и приводит к деструкции в-клеток поджелудочной железы [23, 52, 53].
Таким образом, приведенные выше данные указывают на возможную новую стратегию лечения МС путем коррекции кишечной микробиоты, то есть применение син-, про- и пребиотиков с целью влияния на метаболизм холестерина и желчных кислот, что патогенетически обосновано. Однако нужны дополнительные клинические исследования для углубления нашего понимания роли кишечной ми-
кробиоты в профилактике и лечении МС [54].
Литература
1. Комиссаренко И. А., Левченко С. В. Метаболический синдром: междисциплинарная проблема — оптимальное решение. М.: Прима Принт,
2. Kaur J. A comprehensive review on metabolic syndrome. Cardiol. Res. Pract. 2014:943162. doi:10.1155/2014/943162.
3. Ивашкин В. Т., Драпкина О. М., Корнеева О. Н. Клинические варианты метаболического синдрома. М.: Медицинское информационное агентство, 2011.
4. He F.-F, Li Y.-M. Role of gut microbiota in the development of insulin resistance and the mechanism underlying polycystic ovary syndrome: a review. J. Ovarian Res. 2020;13(1):73. doi:10.1186/s13048-020-00670-3.
5. Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А. Метаболический синдром и органы пищеварения. М.: Анахарсис, 2009.
6. Ивашкин В. Т., Маевская М. В. Липотоксичность и метаболические нарушения при ожирении. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2010;1:4-13.
7. Albhaisi S. A. M., Bajaj J. S., Sanyal A. J. Role of gut microbiota in liver disease. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2020;318(1):G84— G98. doi:10.1152/ajpgi.00118.2019.
8. Augustyn M., Grys I., Kukla M. Small intestinal bacterial overgrowth and nonalcoholic fatty liver disease. Clin. Exp. Hepatol. 2019;5(1):1-10. doi:10.5114/ceh.2019.83151.
9. Chen Y., Zhou J., Wang L. Role and mechanism of gut microbiota in human disease. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021;11:625913. doi:10.3389/ fcimb.2021.625913.
10. Milosevic I., Vujovic A., Barac A., Djelic M., Korac M., Spurnic A. R., Gmi^ic I., Stevanovic O., Djordjevic V., Lekic N., Russo E., Amedei A. Gut-liver axis, gut microbiota, and its modulation in the management of liver diseases: a review of the literature. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(2):395. doi:10.3390/ijms20020395.
11. Agus A., Clement K., Sokol H. Gut microbiota-derived metabolites as central regulators in metabolic disorders. Gut. 2021;70(6):1174-1182. doi:10.1136/gutjnl-2020-323071.
12. Wu J., Wang K., Wang X., Pang Y., Jiang C. The role of the gut micro-biome and its metabolites in metabolic diseases. Protein Cell. 2021;12(5):360-373. doi:10.1007/s13238-020-00814-7.
13. Губергриц Н. Б., Лукашевич Г. М., Беляева Н. В. Дифференциальная диагностика в гастроэнтерологии: от симптома и синдрома — к диагнозу и лечению. Практическое руководство. Усть-Каменогорск: ТОО «ВКПК АРГО», 2022.
14. Клинические аспекты диагностики и лечения дисбиоза кишечника в общетерапевтической практике: учеб.-метод. пособие /разраб.: В. Б. Гриневич [и др.]; под ред.: В. И. Симаненкова. СПб., 2003.
15. Плотникова Е. Ю. Микробный пейзаж кишечника и метаболический синдром — что общего ? Вестник Клуба панкреатологов. 2016;2:63-72.
16. Jia X., Xu W., Zhang L., Li X., Wang R., Wu S. Impact of gut micro-biota and microbiota-related metabolites on hyperlipidemia. Front. Cll. Infect. Microbiol. 2021;11. doi: 10.3389/fcimb.2021.634780.
17. Tang W. H., Wang Z, Levison B. S., Koeth R. A., Britt E. B., Fu X., WuY., Ha^en S. L. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N. Engl. J. Med. 2013;368:1575-1584. doi:10.1056/NEJMoa1109400.
18. Бондаренко В. М., Рыбальченко О. В., Ерофеев Н. П. Роль кишечной микробиоты в обмене холестерина и рециркуляции желчных кислот. Лечение и профилактика. 2013;3:65-73.
19. Cai J., Rimal B., Jiang C., Chiang J. Y. L., Patterson A. D. Bile acid metabolism and signaling, the microbiota, and metabolic disease. Pharmacol. Ther. 2022;237:108238. doi: 10.1016/jpharmthera.2022.108238.
20. Vourakis M., Mayer G., Rousseau G. The role of gut microbiota on cholesterol metabolism in atherosclerosis. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(15):8074. doi:10.3390/ijms22158074.
21. Pereira D. I., Gibson G. R. Cholesterol assimilation by ЬЛи acid bacteria and bifidobacteria isolated from the human gut. Арр1 Envir. Мicrobiol. 2002;68(9):4689-4693.
22. Klaver F. А., vаn der Мееr К The assumed assimilation of cholesterol by Lactobacillus and Bifibacterium bifidum is due to their bile-deconjugating activity. Арр1. Environ. Microbiol. 1993;59(4):1120-1124. doi:10.1128/ aem.59.4.1120-1124.1993.
23. Костюкевич О. И. Современные представления о патогенезе и терапии атеросклероза в свете новейших данных о кишечной микробиоте. Кардио Ньюс. 2015;2:4-5.
24. Yao Q, Yu Z, Meng Q, Chen J., Liu Y., Song W., Ren X., Zhou J, Chen X. The role of small intestinal bacterial overgrowth in obesity and its related diseases. Biochem. Pharmacol. 2023;212:115546. doi:10.1016/j.
bcp.2023.115546.
25. Rahman M. M., Islam F., -Or-RashidM. H., Mamun A. A., Ra-haman M. S., Islam M. M., Meem A. F. K., Sutradhar P. R., Mitra S., Mimi A. A., Emran T. B., Fatimawali, Idroes R., Tallei T. E., Ahmed M., Cavalu S. The gut microbiota (microbiome) in cardiovascular disease and its therapeutic regulation. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2022;12:903570. doi:10.3389/famb.2022.903570.
26. Ардатская М. Д. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Современные методы диагностики и подходы к лечебной коррекции. Медицинский Совет. 2016;14:88-95. doi: 10.21518/2079-701X-2016-14-88-95.
27. Wu W. C., Zhao W., Li S. Small intestinal bacteria overgrowth decreases small intestinal motility in the NASH rats. World J. Gastroenterol. 2008114:313-317. doi:10.3748/wjg.14.313.
28. Кучерявый Ю. А., Черемушкин С. В., Маевская Е. А., Сутугина Е. А. Взаимосвязь синдромов раздраженного кишечника и избыточного бактериального роста: есть ли она? Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014;2:5-14.
29. Vallianou N., Christodoulatos G. S., Karampela I., Tsilingiris D., Magkos F., Stratigou T., Kounatidis D., Dalamaga M. Understanding the role of the gut microbiome and microbial metabolites in non-alcoholic fatty liver disease: current evidence and perspectives. Biomolecules. 2021;12(1):56. doi:10.3390/ biom12010056.
30. FangJ., Yu C.-H., Li X.-J., Yao J.-M., Fang Z.-Y., Yoon S.-H., Yu W.-Y. Gut dysbiosis in nonalcoholic fatty liver disease: pathogenesis, diagnosis, and therapeutic implications. Front. Cell. Infect. Microbiol. 202212:997018. doi:10.3389/fcimb.2022.997018.
31. Ghoshal U. C., Goel A., Quigley E. M. M. Gut microbiota abnormalities, small intestinal bacterial overgrowth, and non-alcoholic fatty liver disease: an emergingparadigm. Indian J. Gastroenterol. 2020;39(f):9-21. doi:10.1007/sT2664-020-01027-w.
32. Gudan A., Kozlowska-Petriczko K., Wunsch E., Bodnarczuk T., Stachowska E. Small intestinal bacterial overgrowth and non-alcoholic fatty liver disease: what do we know in 2023? Nutrients. 2023;15(6):1323. doi:10.3390/nu15061323.
33. Kessoku T., Kobayashi T., Imajo K., Tanaka K., Yamamoto A., Taka-hashi K., Kasai Y., Ozaki A., Iwaki M., Nogami A., Honda Y., Ogawa Y., Kato S., Higurashi T., Hosono K., Yoneda M., Okamoto T., Usuda H., Wada K., Kobayashi N., Saito S., Nakajima A. Endotoxins and non-alcoholic fatty liver disease. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021;12:770986. doi:10.3389/fendo.2021.770986.
34. Khan A, Ding Z., Ishaq M., Bacha A. S., Khan I., Hanif A., Li W, Guo X. Understanding the effects of gut microbiota dysbiosis on nonalcoholic fatty liver disease and the possible probiotics role: recent updates. Int. J. Biol. Sci. 2021;17(3):818-833. doi:10.7150/ijbs.56214.
35. Маевская Е. А., Кучерявый Ю. А., Маев И. В. Неалкогольная жировая болезнь печени и хронический запор: случайная или очевидная ассоциация в практике гастроэнтеролога? Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2015;1:21-35.
36. Маев И. В., Андреев Д. Н., Кучерявый Ю. А., Дичева Д. Т., Кузнецова Е. И. Неалкогольная жировая болезнь печени с позиций современной медицины. М.: Прима Принт, 2020.
37. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Андреев Д. Н. Печень и билиарный тракт при метаболическом синдроме: пособие для врачей. М.: Прима Принт, 2020.
38. Abu-Shanab A., Quigley E. M. The role of the gut microbiota in nonalcoholic fatty liver disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010;7(12):691-701. doi:10.1038/nrgastro.2010.172.
39. Маевская Е. А., Кучерявый Ю. А., Маев И. В. Кишечная микрофлора и неалкогольный стеатогепатит: от механизмов патогенеза к патогенетической терапии. Леч. врач. 2014;8:1-4.
40. Shanab A. A., Scully P., Crosbie O. Small intestinal bacterial overgrowth in nonalcoholic steatohepatitis: association with toll-like receptor 4 expression and plasma levels of interleukin 8. Dig. Dis. Sci. 2011;56(5):1524-1534.
41. Ткач С. М., Чеверда Т. Л., КазнодийА. В. Роль кишечно-печеночной ассоциации и кишечной микробиоты в развитии неалкогольной жировой болезни печени. Сучасна гастроентерологiя. 2015;5:96-109.
42. Wijarnpreecha K., Lou S., Watthanasuntorn K., Kroner P. T., Cheung-pasitporn W., Lukens F. J., Pungpapong S., Keaveny A. P., Ungprasert
P. Small intestinal bacterial overgrowth and nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2020;32(5):601-608. doi:10.1097/MEG.0000000000001541.
43. Gkolfakis P., Tziatzios G., Leite G., Papanikolaou I. S., Xirouch-akis E., Panayiotides I. G., Karageorgos A., Millan M. J., Mathur R., Weitsman S., Dimitriadis G. D., Giamarellos-Bourboulis E. J., PimentelM., Triantafyllou K. Prevalence of small intestinal bacterial overgrowth syndrome in patients with non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatitis: a cross-sectional study. Microorganisms. 2023;11(3):723. doi:10.3390/microor-ganisms11030723.
44. Gudan A., Jamiol-Milc D., Hawrylkowicz V., Skonieczna-Zydecka K., Stachowska E. The prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in patients with non-alcoholic liver diseases: NAFLD, NASH, fibrosis,
cirrhosis — a systematic review, meta-analysis and meta-regression. Nutrients.
2022;14(24):5261. doi: 10.3390/nuH245261.
45. Mijangos-Trejo A., Nuno-Lambarri N., Barbero-Becerra V., Uribe-EsquivelM, Vidal-Cevallos P., Chavez-Tapia N. Prebiotics and probiotics: therapeutic tools for nonalcoholic fatty liver disease. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(19)14918. doi:10.3390/ijms241914918.
46. Suk K. T, Koh H. New perspective on fecal microbiota transplantation in liver diseases. J. Gastroenterol. Hepatol. 2022;37(1):24-33. doi:10.1111/ jgh.15729.
47. NogalA., Valdes A. M., Menni C. The role of short-chain fatty acids in the interplay between gut microbiota and diet in cardio-metabolic health. Gut Microbes. 2021;13(1):1-24. doi:10.1080/19490976.2021.1897212.
48. Ley R. E., Turnbaugh P. J., Klein S, Gordon J. I. Microbial ecology: human gut microbes associate dwith obesity/. Nature. 2006;444(7122)1022-1023. doi:10.1038/4441022a.
49. Vrieze A., Van NoodE., Holleman F., Salojarvi J., Kootte R. S., Bartelsman J. F., Dallinga-Thie G. M., Ackermans M. T., Serlie M. J., Oozeer R., Derrien M., Druesne A., Van Hyylckama VliegJ. E., Bloks V. W., Groen A K., Heilig H. G., Zoetendal E. G., Stroes E. S., de Vos W. M., Hoekstra J. B., Nieuwdorp M. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterol 2012;143(4):913-9Ь6. doi:10.1053/j.gastro.2012.06.031.
50. Cani P. D., Amar J., Iglesias M. A., Poggi M., Knauf C., Bastelica D., Neyrinck A. M., Fava F., Tuohy K. M., Chabo C., Waget A., Delmee E., Cousin B., Supice T., Chamontin B., Ferrieres J., TantiJ. F., Gibson G. R., Casteilla L., Delzenne N. M., Alessi M. C., Burcelin R. Metabolic endo-toxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007;56(7):1761-1772. doi:10.2337/db06-1491.
51. Yang G., Wei J., Liu P., Zhang O., Tian Y., Hou G., Meng L., Xin Y., Jiang X. Role of the gut microbiota in type 2 diabetes and related diseases. Metabolism. 2021;117154712. doi:10.1016/j.metabol.2021.154712.
52. Тишкина А. А., Ворохобина Н. В., Барановский А. Ю. Роль изменений микрофлоры кишечника в патогенезе сахарного диабета 2-го типа и ожирения. Возможные пути коррекции. Лечащий врач. 2010;3:24-26.
53. Brugman S., KlatterF. A., Visser J. T., Wildeboer-Veloo A. C., Harm-sen H. J., Rozjng J., Bos N. A. Antibiotic treatment partially protects against type 1 diabetes in the bio-breeding diabetes-prone rat: is the gut flora involved in the development of type 1 diabetes? Diabetologia. 2006;49(9):2105-2108. doi:10.1007/s00125-006-0334-0.
54. Wang P. X., Deng X. R., Zhang C. H., Yuan H. J. Gut microbiota and metabolic syndrome. Chin. Med. J. (Engl.). 2020;133(7):808-816. doi:10.1097/CM9.0000000000000696.
