CC BY
27
Роль блокаторов ангиотензиновых рецепторов типа 1 в коррекции артериальной гипертензии у женщин фертильного возраста
С.А.Турдиалиева, Р.М.Линчак, А.С.Свистов, С.А.Бойцов, М.А.Карпенко Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Резюме. Проведена оценка гипотензивного эффекта диована при медикаментозной коррекции артериальной гипертензии (АГ) у женщин фертильного возраста. Изучены особенности гипотензивного действия диована в зависимости от полиморфизма генов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагониста рецепторов типа 1 к ангиотензину II (АТР,). Установлено, что применение диована (80 мг в сутки.) для коррекции АГ у женщин фертильного возрасга обеспечивает нормализацию суточного профиля артериального давления, улучшение липидного спектра и кардиопротекцию.
Определено наличие ассоциации между эффективност ью диована и структурным состоянием генов АПФ и АТР,. Максимальную эффективность препарата можно ожидать у больных с генотипом DD (ген АПФ) и генотипом АС (ген АТР,).
Ключевые слова: эссенциальная гипертензия, фертильный возраст, диован, генетика, полиморфизм генов.
Role of type 1 angiotensin-receptor blockers in the correction of arterial hypertension in fertile-age women S.A. T4irdialiyeva, R.M.Linchak, A.S. Svistov, S.A. Boitsov, M.A. Karpenko
Summary. The antihypertensive effect of diovan in the medical correction of arterial hypertension (AH) was tested in fertile-age women. The specific features of the agent were studied in relation to the gene polymorphism of angiotensin-converting enzyme (ACE) and antagonists of type 1 receptors to angiotensin-11 receptor blockers (ATR,). The use of diovan, 80 mg daily, to correct АП in fertile-age females was found to promote the normalization of the daily blood pressure profile, the improvement of the lipid spectrum, and cardioprotection.
There was an association of the efficacy of diovan and the structural status of ACE and ATR, genes. The maximum efficacy of the drug may be expected in patients with DD genotype (ACE gene) and AC genotype (ATP, gene).
Key words: essential hypertension, fertile age, diovan, genetics, gene polymorphism
Представленные в последние годы многочисленные рекомендации ведущих международных медицинских организаций (ВОЗ/МОАГ, 1999; ДА Г-1, 2000; JNC-VII, 2003; Европейская ассоциация кардиологов, 2003) по диагностике и лечению артериальной гипертензии (АГ) свидетельствуют о том, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) являются наиболее новым классом медикаментозных средств, которые чрезвычайно динамично входят в клиническую практику. При сопоставимой гипотензивной эффективности с p-блокаторами [ 1 ], ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [2], мочегонными (3] и кальциевыми блокаторами [4] эти препараты характеризуются значительно лучшей переносимостью, а общая частота возникновения побочных эффектов при их применении сопоставима с таковой при приеме плацебо, Причем их влияние на уровень артериального давления (АД) не зависит от пола, возраста и расовой принадлежности [5-7].
Уже сейчас очевидно, ч то к положительным качествам этой группы гипотензивных медикаментозных средств следует отнести их кардио- и нефропротективную эффективность [8-11] при сохранении высокого качества жизни [12| и метаболической “нейтральности” [13].
К настоящему времени уже завершен целый ряд многоцентровых рандомизированных исследований (НОТ, MARVAL, LIFE, ALLHAT и др.), в которых сравнивали эффективность и безопасность применения “новых” гипотензивных препаратов, в том числе и БАР, с “традиционными” (тиазидные диуретики и р-адреноблокаторы) гипотензивными препаратами, которые условно можно отнести к препаратам так называемой первой линии. Результаты подавляющего большинства выполненных исследований свидетельствуют об отсутствии явных преимуществ новой генерации гипотензивных средств в сравнении с другими широко используемыми в клинической практике классами аптигипертензивпых средств. Единственным исключением явилось исследование LIFE [14], в котором было убедительно показано, что применение БАР лозартана сопровождалось снижением на 13% риска инфаркта миокарда и сердечнососудистой смерти (комбинированная конечная точка) по сравнению с атенололом. Кроме того, в группе лозартана отмечено снижение на 25% риска инсульта.
В литературе уже имеются сведения, касающиеся сравнительной оценки гипотензивного эффекта препаратов, представляющих одну группу - БАР типа 1. Так, существуют данные, что другой представитель класса БАР - валсартан - превосходит по гипотензивной эффективности лозартан [15]. Однако результаты этих небольших “пилотных" исследований, конечно же, требуют проверки в ходе проведения крупномасштабных исследований при условии тщательной рандомизации групп обследуемых.
Вместе с тем остаются открытыми вопросы об эффективности (гемодинамических, метаболических и протективных эффектах) БАР у определенных категорий больных АГ. Гак, практически не изучен вопрос о возможности использования БАР типа I при монотерапии АГ у женщин фертильного возраста. Не исследованы фармакогеиегические аспекты применения этой группы лекарственных средств. Имеющиеся в литературе единичные сообщения касаются сравнительной эффективности ингибиторов АПФ в зависимости от структурного состояния гена этого энзима [16, 17].
В связи с этим целью нашего исследования явилась оценка эффективности антагониста рецепторов типа 1 к ангиотензину II (АТР,) диована при монотерапии АГ у женщин фертильного возраста, а также изучение возможной взаимосвязи показателей гемодинамики и метаболического статуса с полиморфизмом генов АПФ и АТР,.
Материал и методы
Эффективность терапии БАР валсартаном (диован, “Novartis”, Швейцария) изучали у 30 же! пцин репродуктивного возраста (от 24 до 44 лет, сред! гий возраст - 37,4± 1,1 года) с АГ I степени.
Длительность заболевания варьировалась от 3 до 12 лет. Величина индекса массы тела у женщин в среднем составила 27,55±0,86 кг/м-. Исходный уровень «офисного» систолического АД в среднем по группе составил 153,6±2,3 мм. рт. ст., а диастолического - 95,9±0,8 мм рт. ст.
При стационарном обследовании у всех больных был исключен симптоматический характер АГ.
Суточное мониторирование АД (СМАД) по стандартному протоколу осуществляли с помощью портативной системы ТМ-2421 (AND, Япония). Эхокардиографическое исследование производили на аппарате “Kontron” (Франция) с определением показателей конечного систолического (1<СР) и диастолического (1<ДР) размеров камер сердца (левого желудочка). фракции выброса (ФВ) и индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). Оценивали соотношение пиковых скоростей наполнения левого желудочка в фазу быстрого и медленного заполнения (Е/А), а также время замедления кровотока (ИЗ пика Е) и время изоволюмического расслабления миокарда (ВИР) левого желудочка.
Регистрацию систолического индекса (СИ) и общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) осуществляли с помощью диагностического комплекса “Микард” (Санкт-Петербург, Россия). Биохимическое исследование кропи с определением холестерина,'триглицеридов, р-липолроте-идов, глюкозы, мочевины, креатинина, мочевой кислоты, калия, натрия, кальция, хлора и магния производили па аппарате “Spectrum” (США).
Артериальная гипертензия Том 9 №5
www.comsilium-mcdicum.com
Таблица 1. Динамика показателей суточного профиля АД при терапии диованом
Показатели
До лечения После лечения
САД сут, мм рт. ст. САД дн, мм рт. ст. САД н, мм рт. ст. ДАД сут, мм рт. ст. ДАД дн, мм рт. ст. ДАД н, мм рт. ст. ВСАД сут. мм рт. ст. ВДАД сут, мм рт. ст. ВДАД дн, мм рт. ст. ИВСАД сут. %
И ВСАД дн, %
И ВДАД сут, % ИВДАДдн.%
135,88±1,94 136,32±1,82 121,12+2,98 82,24±1,45 84,77±1,43 73,11 ± 1,93 16,91 ±0,57 13,85+0,48 13,24±0,55 37,90±4,16 37,45±4,09 32,97+3,98 35,56±4,12
123,41 ±2,32
126,12±2,41
113,56±2,37
75,09±1,15
77,26±1,19
67,39±1,32
15,18±0,64
12,04±0,43
11,32±0,45
23.43+3.64
22,30±4,09
18,86+2,42
17,93+2,29
<0,001
<0,001
<0,05
<0,001
<0,001
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,001
<0,05
<0,001
<0,001
Примечание. Представлены избранные параметры СМАД, имеющие достоверные отличия.
САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, ВСАД - вариабельность САД, ВДАД - вариабельность ДАД, ИВСАД - индекс времени САД, ИВДАД - индекс времени ДАД.
Таблица 2. Динамика показателей системной и внутрисердеч-ной гемодинамики у женщин репродуктивного возраста с АГ I степени при терапии диованом
Показатель
До лечения После лечения
ОПСС, дин/(с х см'5) ТМЖП, см ТЗС, см ММЛЖ, г ИММЛЖ, г/м2
1670,15±100,85
0,96+0,02
1,00±0,02
192,04±6,93
109,02±3,72
1501,91+74,05
0,90±0,02
0,95±0,01
176,36±5,58
99,50±2,69
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
Примечание. Представлены только те показатели, значения которых имели достоверную динамику.
ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление, ТМЖП -толщина межжелудочковой перегородки, ТЗС - толщина задней стенки левого желудочка, ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка, ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка.
У нсех больных АГ проведена идентификация структурного состояния генов АПФ и АТР |. Изучение 1/0 полиморфизма проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), после чего полученные фрагменты подвергали электрофоретическому воздействию в полиакриламидном геле. Верификация А/С полиморфизма гена АТР1 осуществляли путем ПЦР с последующей рестрикцией амплифицироваиного участка ДНК эндонуклеазой В.чрТ I и электрофорезом в полиакриламидном геле.
Мопотерапию блокатором рецепторов ангиотензина II диованом применяли в течение 4 пед в суточной дозе 80 мг. Оценку показателей суточного профиля АД, состояния системной и внутрисердечной гемодинамики, метаболического статуса проводили исходно и после окончания курса гипотензивной терапии.
Результаты исследования
Исходный уровень “офисного” систолического АД у больных колебался от 140 до 180 мм рт. ст. (в среднем по группе 153,6±2,3 мм рт. ст). Исходное диастолическое АД колебалось у обследуемых от 90 до 110 мм рт. ст. (в среднем по группе 95,9±0,8 мм рт. ст).
После курса терапии диованом (80 мг в сутки) систолическое АД у больных АГ значимо снизилось с 153,6±2,3 до 133,9±2,3 мм рт. ст. (р<0,001), а диастолическое АД - с 96.8±1,3 до 87,1 ±1,2 мм рт. ст. (р<0,005). При этом отмечено, что у подавляющего большинства пациенток с АГ (90%) удавалось достичь нормализации уровня АД.
По данным суточного мониторирования АД, исходный уровень АД у обследованных женщин составил: систолическое АД - 135,88±1,94 мм рт. ст., диастолическое АД -82,24±1,45 мм рт. ст.). В зависимости от суточного профиля АД были выделены группы: “дипперы” - 40%, “нондипперы” -28%, “оувердипперы” - 24% и “найтпикеры” - 6%.
При анализе показателей суточного профиля АД после курса лечения диова!юм установлю ю значимое снижение суточного, дневного, ночного систолического и диастолического АД (табл. 1). Отмечено достоверное снижение индекса времени суточного (/КО,001) и дневного (/К0,05) систолического и диастолического АД.
Помимо этого, зарегистрировано снижение повышенной вариабельности суточного систолического, а также суточного и дневного диастолического АД (/КО,05).
селективный блокатор рецепторов ангиотензина II
у ДИОВАН
Г ■ ■ ВАЛСАРТАН
селективный, эффективный, протективный
Уникальный антагонист рецепторов ангиотензина II, обладающий:
• высокой эффективностью
и селективностью в отношении связывания АТ, рецепторов
• самой обширной доказательной клинической базой
• хорошей переносимостью
• доказанным протективным действием на протяжении всего сердечно-сосудистого континуума
Обращает па себя внимание неодинаковая динамика показателей вариабельности АД на фоне лечения. Так, исходно нормальная вариабельность ночного систолического и диастолического АД не изменилась, а повышенная вариабельность суточного систолического, а также суточного и дневного диастолического АД достоверно снизилась (/КО,05), что может свидетельствовать о снижении риска поражения органов-мишеней и развития острых сердечно-сосудистых осложнений.
Характеризуя динамику соотношения типов суточного профиля на фоне терапии диованом, отмечено увеличение числа “дипперов “ за счет уменьшения “оувердипперов” и “нондип-перов”. Так, число “дипперов” достоверно увеличилось и составило 70% против исходных 40% (/КО,05). Численность “оувердипперов” уменьшилась с 24 до 19%, а “нондипперов” - с 28 до 11%.
Таким образом, гипотензивный эффект диована реализуется посредством нормализации суточного профиля АД.
При изучении показателей периферической гемодинамики до и после лечения выявлено отчетливое снижение ОПСС, /><0,05 (табл. 2). Оценивая динамику структурно-функциональных показателей внутрисердечной гемодинамики на фоне лечения диованом было выявлено достоверное уменьшение массы миокарда и ИММЛЖ (/.КО,05).
Наиболее вероятно, что диован, блокируя ангиотензиповые рецепторы типа 1, минимизирует биологические эффекты одного из самых мощных вазоконстрикторов - ангиотензина II (ремоделирование сосудов и миокарда).
Оценивая состояние метаболического статуса на фоне лечения диованом (табл. 3), отмечено достоверное снижение уровня триглицеридов, р-липопротеидов (с 1,18±0,07 до 0,82±0,02 ммоль/л и с 612,90±52,67 до 501,66± 18,58 КД соответственно,/КО,05). Выявленные изменения свидетельствуют
о благоприятном влиянии диована на липидный спектр.
Наиболее вероятно, что достоверное снижение уровня триглицеридов и р-липопротеидов после лечения диованом связано с опосредованным (плейотроппым) влиянием блока-торов рецеп торов АТ| на процессы липидного обмена, механизм воздействия которых требует всестороннего изучения. Наши данные совпадают с результатами исследования К.СИе-и соавт. [18|, свидетельствующими о благоприятном влиянии блокаторов ангиотензиновых рецепторов на параметры липидного спектра. Показатели, отражающие состояние углеводного обмена в процессе терапии диованом, оо^ались практически без изменений.
На следующем этапе исследования была проведена сравнительная оценка эффектны гости диована в зависимости от структурного состояния генов РААС(АПФ и А'ГР,).
При сравнительной оценке гипотензивного эффекта диована у лиц с различным генотипом АПФ было установлено, что наибольшая степень снижения как систолического, так и диастолического АД отмечена у обладат елей ОП-гсиотипа, наименьшая - у носителей генотипа II. При анализе изменений показателей периферической и внутрисердечной гемодинамики на фоне моиотерапии диованом достоверное снижение ОПСС отмечено только у лиц с ЕШ-генотипом. Более выраженное снижение ОПСС у больных с генотипом 131) (на 17%) гюсравг гению с носителями Ш и И-генотипов (8 и 1 % соответственно) лишь отчасти можно объяснить более высоким его исходным уровнем.
Достоверных различий параметров внутрисердечной гемодинамики у больных с различными генотипами АПФ как до, так и после лечения диованом обнаружено не было.
При анализе метаболического статуса после ионотерапии диованом отмечено достоверное снижение уровня триглицеридов и р-липопротеидов в группах с 1Ю- и Ш-генотиггами гена АПЧ). Учитывая тот' факт, что у пациентов с 1)В-тег юти пом исходный уровень общего холестерина, триглицеридов и ли-попротеидов низкой плотности был выше, чем в группах с 11)-н 11-генотипам и, можно предположить, что генотип 1)13 ассоциируется с нарушением процессов синтеза липопротеидов низкой плотпости (транспортной системы для триглицеридов), снижение содержания кот орых (особенно па фоне гнпо-липидемичсской терапии) может приводить к снижению уровня триглицеридов [ 19-21 ].
При оценках эффективности терапии диованом у больных с различными генотипами А'ГР( максимальное снижение уровня АД, как систолического, так и диастолического, отмечено у носителей генотипа АС. Механизмы различной эффективности диована улице различными генотипами АТР] окончательно не ясны. Можно лишь предположить, что наличие С-аллеля сопровождается формированием такой структуры ан-гиотензиновых рецепторов типа I, которая обеспечивает наиболее эффективное их связывание с диованом и, соответст-
Таблица 3. Динамика показателей липидного обмена при терапии диованом
Показатель До лечения После лечения р
Триглицериды, ммоль/л 1,18±0,07 0,82±0,02 <0,001
p-липопротеиды, Ед. 612,90±52,67 501,66±18,58 <0,05
Примечание. Представлены избранные параметры, имеющие достоверные отличия.
венно, наиболее полную блокаду воздействия ангиотензина II.
Достоверное снижение ОПСС выявлено лишь у лиц с АА-ге-нотипом, а достоверное снижение ИММЛЖ отмечено у больных с АС]-генотипом. С большой долей вероятности можно предположить, что это связано с опосредованным (через ан-гиотеизиновые рецепторы) блокированием синтеза альдосте-роиа, повышенное содержание которого способствует фиб-розированию миокарда, что в свою очередь повышает его жесткость и ведет к ухудигеиию способности к релаксации и манифестации диастолической дисфункции. Подобный эффект наблюдается при терапии ингибиторами АПФ или антагонистами альдостерона (спиронолакгоном) и приводит к регрессии интерстициального коллагена [22].
При исследовании эффективности антигипертензивнойте-рапии диованом у женщин е АГ в зависимости от комбинации генов АПФ и АТР, было выявлено, что максимальный гипотензивный эффект регистрировался улиц с сочетанием генотипов DDAA и НАЛ.
Таким образом, монотерапия диованом, который обеспечивает нормализацию суточного профиля АД, липидного обмена и кардиопротекцию, является высокоэффективным способом лечения АГ у женщин фертильного возраста. Максималь-
I гую эффекгивггость препарата можно ожидать у больных с генотипом DD (ген АПФ) и генотипом АС (ген АТР,).
Литература
1. Cifkova R, PeleSkaJ, HntdecJ el at. Valsartan and atenolol inpatients with severe essential hypertension.J Hum Hypertens 1998:12:563-7.
2. Holwerila NJ, Fogari R, AttgeliP el al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension: efficatT and safety compared with placebo andenataprit.J Hypertens 1996:14: /147-51.
3. Hegner G. Faust (I. Fnylaf> P el al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension: efficacy and safety compared to hydrochlorothiazide. EurJ Clin Pharmacol 1997; 52: 173-7.
■). Viberti (I. Wheeldon NM for the MicmAlbuminuria Reduction with VALsartan (XIARVM.) Study Investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes melltiuxA blood pressure independent effect. Circulation 2002; 106; 072-8.
5. Pool /, OparilS, Hechter T et al. Valsartan is an effective antibypertensive in both women and men: an integrated analysis. Amf Hypertens2000; 13: 278.
О. BremnerAD, Mehring (HI. Meilenbrock S. Long-term systemic lolerability of valsartan compared with lisinopril in elderly hypertensive patients. Adi' Thor / 997; 14: 245- 5 i.
7. PatelJKV, Leabuclt R on behalf of the P< ISATIV investigators. Patients of Southern Asian descent treated with valsartan (P()SATIV) study. HrJ < '.ardiol 2002; 9:351 -4
8. Scbmicder RP. Marius P, KlingbeilA. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A mela-analvsis of randomized double-hliiuJ studies.JAMA 1996; 275: 1507-13.
9. NatbanlgH S, Yilmaz II, Gunin С et al. Effects of valsartan and enatapril on regression of left ventricular hypertrophy in patients with mild to moderate hypertension; a randomized, double -blind study. CnrrTber Res Clin P 2000; 61: 331 -8.
It). Parving III I, l.ehnert 11. Hrochner-MortensenJ et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nepbwpathy in patients with type 2 diabetes. N P.nglJ Med2001:345:870-8.
11. Lewis P.f, Hunsicker LG, Clarke WR et at. Renoprotective effect of the angiotensin -receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes.
NEnglJ Med 2001; 345: 851 -60.
12. Pogari R, Preli P, Derosa G et al. Effect of antibypertensive treatment with valsartan or atenolol on sexual activity and plasma testosterone in hypertensive men Pur) Clin Pharmacol 2002: 58: 177-80.
13. Диденко ИЛ. Симонов ДВ. Пишите йпокато/юв рецептаров ангиотензина II.шю/тшпа паметаОч’шческие показатели иморфофуикционапыпж состояние: миокарда в процессе терапии больных гипертоническое! болезнью. Kwn.медицина 1998; 9:33-7.
14- PahlofH, Devereux RP. KjeUlsen SI- el a! for the IJPP Study (iron p. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (IJPP.) study: a randomised trial against atenolol. Uincet 2002; 359: 995-1003.
15. Fogari R, Z.oppiA. MugelUniA et at. Comparative effect of losartan and i •alsartan in mild-to-moderate hypertension: results of 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Cun■ TberRes Clin P 1999; 60; 195-206.
10. ('annella G. Paoletti F, Barocci S el at. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and revem'hiUty af uremic lift ventricular hypertrophyfollowing long term anfihyperlensive therapy. Kidney bit 1988: 54:618-26.
17. Kol.iito M, Yokokaiva K. MinamiM et al.Assotiation between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and regression of lift ventricular hypertrophy in patients treated with angiotensin-com vrting enzyme inhibitors. Am / Med 1999;
106: 5Ф4-9.
/ 9. (Milt/lone KM, Vasruel Ri idrignez MA el al. Regulation of aptiB secretion from llepG2 cells: ei 'idence for a critical role for cholesteiyl ester synthesis in the response to a fatty acide challenge. J Lipid Res 1990:31: 2045-55.
20. Schafer El, Lei у Hi. Pathogenesis and management of lipoprotein disorder. N EnglJ Med 1985:312: 1300-10.
21. Thompson GR, Naoumova RP, Walts GF el al. Role of cholesterol in regulation ctfxMpoprotehI fi secretion by the liver. J Lipid Res /996; 37:439-47.
18. Cheung R. Lewanczuk !&.. Rogcler NVi' et at. The effect of valsartan and caplopril on lipid parameters in patients with type 11 diabetes mellitus and nephropaty. Ini / Clin Pracl 1999; 53 (8); 584-92.
22. Littvin SP, Grossman U-'. Diastolic disfunction as a cause о/ heart failure.J Amer Coll Cardiol 993; 22:49A-55A.
