CC BY
58
Клиническая медицина. 2017; 95(11)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-965-970
Обзоры и лекции
Обзоры и лекции
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.12-008.331.1-092
ПодзолковВ.И., Сафронова Т.А., Наткина Д.У.
РОЛЬ АСИММЕТРИЧНОГО ДИМЕТИЛАРГИНИНА В РАЗВИТИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава России, 119991, Москва
Результаты многочисленных исследований последних десятилетий подтверждают важнейшую роль эндотелия сосудов в регуляции сосудистого гомеостаза. Критерием оценки функционального состояния эндотелия является эндоте-лийзависимая вазодилатация, регулируемая оксидом азота (NO). Обсуждается роль эндотелиальной дисфункции как основного механизма в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе и артериальной гипертензии. Асимметричный диметиларгинин (ADMA) — эндогенный конкурентный ингибитор эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и в настоящее время рассматривается в качестве общепризнанного маркёра эндотелиальной дисфункции большинством исследователей. В экспериментах in vitro показано, что ADMA ингибирует эндотелийзависимую релаксацию артерий, повышает уровень показателей, характеризующих степень окислительного стресса в эндотели-альных клетках, в частности усиливает синтез супероксидного анион-радикала эндотелиальными клетками. Указанные молекулярные механизмы, активирующиеся при повышении концентрации ADMA, обусловливают развитие различных нарушений функционирования сердечно-сосудистой системы, что дало основание рассматривать уровень ADMA в качестве критерия и фактора риска развития ССЗ. Таким образом, ADMA играет ключевую роль в развитии и прогрессировании ССЗ. ассоциированных со спектром болезней и патологических состояний, характеризующихся нарушением продукции NO. Несмотря на клинические и экспериментальные подтверждения взаимосвязи повышения уровня ADMA в плазме крови с развитием сердечно-сосудистых событий, однозначная этиопатогенетическая роль ADMA при ССЗ требует дальнейших исследований. Для того чтобы с точностью ответить на вопрос о том, является ли ADMA этиологическим фактором или биологическим маркёром ССЗ, необходим дополнительный анализ, направленный на изучение биохимических, генетических и фармакологических аспектов метаболизма ADMA, результаты которого представлены в настоящей статье.
К л юче вые слова : артериальная гипертензия; эндотелиальная дисфункция; асимметричный диметиларгинин; факторы риска; социально значимые заболевания.
Для цитирования: Подзолков В.И., Сафронова Т.А., Наткина Д.У Роль асимметричного диметиларгинина в развитии артериальной гипертензии. Клин. мед. 2017; 95(11): 965—970. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-965-970 Для корреспонденции: Наткина Динара Умарбековна — ординатор каф. факультетской терапии № 2 лечебного факультета; e-mail: [email protected]
Podzolkov V.I., Safronova T.A., Natkina D.U.
THE ROLE OF ASYMMETRIC DIMETHYLARGININE IN THE DEVELOPMENT OF ARTERIAL HYPERTENSION
First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov (Sechenov university), 119991, Moscow, Russia
The results of numerous studies of recent decades confirm the crucial role of vascular endothelium in regulating vascular homeostasis. A plethora of recent studies have shed light on the clinical significance of endothelial dysfunction in essential hypertension.
Asymmetric dimethylarginine (ADMA) is an endogenous nitric oxide synthase inhibitor. At present, it is considered as a generally recognized marker of endothelial dysfunction by most researchers.
In vitro experiments showed that ADMA inhibits endothelium-dependent arterial relaxation, increases the level of indicators characterizing the degree of oxidative stress in endothelial cells, enhances the synthesis of the superoxide anion radical by endothelial cells. The molecular mechanisms described above, activated with an increase in the concentration of ADMA, cause various disturbances in the function of the cardiovascular system, which gave grounds to consider the level of ADMA as a criterion and risk factor for the development of cardiovascular diseases. Thus, ADMA plays a key role in the development and progression of CVD associated with a spectrum of diseases and pathological conditions characterized by a disturbance in NO production. Despite clinical and experimental confirmation of the relationship between the increase in ADMA in plasma and the development of cardiovascular events, the unambiguous etiopathogenetic role of ADMA in CVD requires further research. In order to accurately answer the question of whether ADMA is an etiological factor or a biological marker of CVD, additional analysis is needed to study the biochemical, genetic and pharmacological aspects of ADMA metabolism, the results of which are presented in this article.
Key words: arterial hypertension; endothelial dysfunction; asymmetric dimethylarginine; riskfactors; socially significant diseases.
For citation: Podzolkov V.I., Safronova T.A., Natkina D.U. The role of asymmetric dimethylarginine in the development of arterial hypertension. Klin. med. 2017; 95 (11): 965—970. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-965-970
For correspondence: Dinara U. Natkina - resident, Department of faculty therapy №2 of medical faculty; e-mail: [email protected]
966 Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(11)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-965-970
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship .
Reviews and lectures
Received 18.04.16 Accepted 26.07.17
В настоящее время артериальная гипертензия (АГ) рассматривается как сложный комплекс взаимосвязанных гемодинамических, нейрогормональных и метаболических нарушений. Накоплено большое количество информации о патогенетической роли нарушений ней-рогуморальной регуляции гемодинамики в развитии АГ [1, 2]. Эти изменения важны на начальном этапе развития болезни, когда у большинства пациентов развивается симпатикотония [2, 3]. В свою очередь повышение активности симпатического отдела вегетативной нервной системы может приводить к расстройству центральных механизмов регуляции кровообращения и изменению чувствительности барорецепторов [1, 3].
Результаты многочисленных исследований последних десятилетий подтверждают важнейшую роль эндотелия сосудов в регуляции сосудистого гомеостаза; при этом показано, что эндотелиальная дисфункция (ЭД) вносит существенный вклад в развитие сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), в том числе участвует в патогенезе АГ [4, 5]. В настоящее время наличие признаков ЭД рассматривается в качестве раннего маркёра ССЗ, предшествующего выявлению ультразвуковых и ангиографических признаков заболеваний [6, 7].
В качестве одного из маркёров развития ЭД, а также потенциального прогностического фактора риска развития ССЗ, в том числе АГ и её осложнений, ряд исследователей рассматривают такое вещество, как асимметричный диметиларгинин (ADMA) [8—10]. Полученные к настоящему времени данные свидетельствуют о наличии прямой статистически значимой связи между концентрацией ADMA и различными проявлениями ССЗ [9, 11]. Представляется перспективным изучение взаимосвязи между проявлениями АГ, риском развития её осложнений и концентрацией ADMA в крови.
Общепризнано, что эндотелий поддерживает баланс между процессами вазоконстрикции и вазодилатации, вырабатывает факторы воспаления, пролиферации сосудов, участвует в ремоделировании сосудов и в тром-бообразовании [12]. Важнейшим критерием оценки функционального состояния эндотелия является эндо-телийзависимая вазодилатация, регулируемая оксидом азота (N0). При этом снижение уровня N0, проявляющееся в виде нарушений вазодилатации, рассматривается в качестве основного патогенетического фактора развития ЭД и выступает в качестве одного из ранних предикторов гемодинамических нарушений [12—14].
Синтез N0 осуществляется в клетках эндотелия из L-аргинина, этот процесс регулируется ферментом эндотелиальной N0-синтазой (eN0S). Известно, что действие ряда медиаторов может вызывать повышение уровня внутриклеточного кальция, который образует комплекс кальций—кальмодулин, являющийся
кофактором, активирующим N0-синтазу [9, 15]. Синтез N0 протекает при участии ряда кофакторов, таких как НАДФ (никотинамидадениндинуклеотидфосфат), ФАД (флавинадениндинуклеотид), ФМН (флавинмо-нонуклеотид), ВН4(тетрагидробиоптерин), гем- и каль-модулин. Проникая в гладкомышечные клетки, N0 вызывает их релаксацию за счёт активации гуанилат-циклазы, тем самым повышая концентрацию цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат), опосредующего действие N0 [11].
Установлено, что некоторые вещества, представляющие собой аналоги L-аргинина, выступают в качестве антагонистов синтеза N0. К ним относят ADMA, L-N-монометиларгинин (Ь-ЫММА) и L-нитроаргинина метиловый эфир ^-ЫАМЕ) [16]. Эндогенные метил-аргинины представляют собой продукты катаболизма аргининсодержащих белков [11]. ADMA — эндогенный конкурентный ингибитор эндотелиальной N0-синтазы, который синтезируется в результате гидролиза белков, богатых метилированными остатками аргинина (в основном из гистонов). Метилирование аргинина в белках в свою очередь катализируется с помощью ферментного белка — протеин-аргинин ^метилтрансферазы (РАМТ). РАМТ I катализирует синтез ADMA, в то время как РАМТ II и РАМТ VII опосредуют образование симметричного диметилар-гинина (SDMA). SDMA не обладает ингибирующими свойствами в отношении N0-синтазы [17].
Физиологическая концентрация аргинина в плазме составляет около 50 мкмоль/л (по разным данным, от 40 до 84 мкмоль/л), в то время как концентрация ADMA в крови составляет около 1 мкмоль/л (от 0,4 до 1,3 мкмоль/л), концентрация SDMA в крови — около 0,7 мкмоль/л (от 0,5 до 0,8 мкмоль/л) [9, 18].
К настоящему времени выявлен ряд взаимосвязей между концентрацией ADMA и различными патогенетическими факторами развития ССЗ. Предполагаемая роль ADMA в процессе атерогенеза и развитии нарушений гемодинамики подтверждена как в эпидемиологических, так и в экспериментальных исследованиях [19]. У мышей с генетически обусловленным повышением уровня ADMA отмечено значительное повышение системного сосудистого сопротивления и артериального давления (АД), тогда как низкий уровень ADMA сопровождался снижением этих показателей и благоприятно влиял на сосудистый тонус у животных [20, 21].
В исследовании Е Faraci и соавт. [22] продемонстрировано, что внесение ADMA в концентрации 2 мкмоль/л в лизат головного мозга приводит к снижению активности N0-синтазы на 50%. Предполагается, что сочетание высокого уровня ADMA с низкой активностью синтеза и секреции N0 может способствовать
Клиническая медицина. 2017; 95(11)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-965-970
Обзоры и лекции
развитию воспалительной реакции в сосудистой стенке [23], окислению липопротеинов низкой плотности, пролиферации гладкомышечных клеток [19], апоптозу эндотелиальных клеток [24], образованию свободных радикалов, усилению выраженности окислительного стресса [19], т. е. активации процессов, предшествующих развитию гемодинамических нарушений и стойкому повышению АД.
В экспериментах in vitro показано, что ADMA инги-бирует эндотелийзависимую релаксацию артерий [10], повышает показатели, характеризующие степень окислительного стресса в эндотелиальных клетках, в частности усиливает синтез супероксидного анион-радикала эндотелиальными клетками [9]. Указанные молекулярные механизмы, активирующиеся при повышении концентрации ADMA, обусловливают развитие различных нарушений функционирования сердечно-сосудистой системы, что дало основание рассматривать уровень ADMA в качестве критерия и фактора риска развития ССЗ [10].
Установлено, что повышенная концентрация ADMA обнаруживается при ряде ССЗ. Показано, что у пациентов с атеросклерозом артерий нижних конечностей концентрация ADMA коррелирует с тяжестью заболевания, определяемой по пройденному расстоянию до возникновения симптомов перемежающейся хромоты [25].
В ходе масштабного многоцентрового исследования CARDIAC (Coronary Artery Risk Determination Investigating the Influence of ADMA Concentration) показано, что концентрация ADMA в крови пациентов растёт с увеличением количества классических факторов риска развития ишемической болезни сердца. В рамках этого исследования показано, что повышение концентрации ADMA в крови на 1 мкмоль/л приводило к двукратному увеличению риска развития проявлений ишемической болезни [26, 27].
Повышенная концентрация ADMA в плазме крови отмечена также у пациентов с АГ, как у взрослых, так и у детей [28]. При этом P. Vallance и соавт. [26] показано, что у пациентов с хронической почечной недостаточностью АГ развивается значительно чаще на фоне повышенной концентрации ADMA, что подтверждено и другими авторами.
L. Klima и соавт. [30] в рамках предпринятой попыт -ки выяснения связи маркёров окислительного стресса с изменениями структуры артериальной стенки у больных АГ оценивали уровень ряда маркёров, в том числе ADMA, в плазме крови таких пациентов. Обследовано 217 пациентов (114 женщин и 103 мужчины), средний возраст которых составил 45,5 ± 16 лет, часть которых составили больные АГ (153). У всех обследованных оценены скорость пульсовой волны, толщина комплекса интима—медиа сонных артерий, уровень маркёров окислительного стресса — ADMA и SDMA.
Результаты многофакторного анализа показали, что у пациентов с АГ уровень ADMA возрастает с
повышением периферического пульсового давления (р < 0,001), концентрация этого маркёра также связана с большей толщиной комплекса интима—медиа сонных артерий (р = 0,036). У нормотензивных пациентов найдены ассоциации между уровнем ADMA и значением центрального пульсового давления (р = 0,008) . Отношение SDMA/ADMA коррелировало с расчётной скоростью клубочковой фильтрации как у больных АГ, так и у нормотензивных пациентов; кроме того, у нор-мотоников отмечена связь между отношением SDMA/ ADMA и уровнем мочевой кислоты в крови (р = 0,046) [31]. А. Gonenc и соавт. [31] изучали содержание в крови больных АГ ряда биомаркёров окислительного стресса, в том числе уровень ADMA, малонового диальдегида, N0, коэнзима Q10 и др. Обследовано 18 пациентов с контролируемой и неконтролируемой АГ, в контрольную группу включено 22 здоровых обследованных.
Установлено значительное повышение уровня МДА у больных с контролируемой и неконтролируемой АГ по сравнению с показателями в контрольной группе (р < 0,05 и р < 0,01 соответственно), выявлены также более высокие показатели ADMA и сниженные — коэнзима Q10 у пациентов с неконтролируемой АГ по сравнению с соответствующими значениями у здоровых обследованных (р < 0,01, р < 0,05 и р < 0,05 соответственно); при этом уровень ADMA у пациентов с неконтролируемой АГ был достоверно выше, чем у больных с контролируемыми проявлениями заболевания (р < 0,01) .
Результаты исследования дают основание полагать, что повышенный уровень ADMA и сниженная концентрация коэнзима Q10 у пациентов с неконтролируемой АГ могут свидетельствовать о более высокой выраженности окислительного стресса по сравнению с таковой у пациентов с контролируемой АГ [32].
В. Ыап и соавт. [32] оценивали выраженность окислительного стресса и уровень ADMA у пациентов с маскированной АГ; при этом была предпринята попытка оценить связь этого показателя с уровнем АД. Обследовано 50 больных с маскированной АГ и 48 здоровых добровольцев без признаков хронических заболеваний.
Установлено, что по сравнению с контрольной группой у пациентов с маскированной АГ отмечались достоверно более высокий уровень ADMA (р < 0,001), а также повышенный индекс окислительного стресса (р < 0,001) наряду со сниженными показателями, характеризующими антиоксидантный статус организма (р < 0,001). При этом выявлена положительная корреляция между значениями систолического АД и диа-столического АД и концентрацией ADMA, индексом окислительного стресса; при этом отмечена отрицательная корреляция концентрации ADMA с уровнем антиоксидантной защиты организма. С помощью метода линейной регрессии установлено, что повышение уровня ADMA является независимым фактором риска повышения значений систолического и диастолическо-го АД. По итогам исследования авторами сделан вывод о том, что выраженность окислительного стресса
в организме коррелирует с уровнем ADMA, что в свою очередь вносит определённый вклад в этиопатогенез маскированной АГ [32].
Y. Shiraishi и соавт. [33] изучали концентрацию ряда биомаркёров, которая предположительно связана с развитием АГ при чрезвычайных ситуациях. Авторы оценивали такие показатели в условиях землетрясения в марте 2011 г. на восточном побережье Японии. Проанализированы образцы крови у 77 участников Сил самообороны Японии после завершения операции по оказанию помощи пострадавшим. Полученные результаты свидетельствовали о повышении уровня ADMA у пациентов с повышенным АД по сравнению с показателями у пациентов с нормотензией, значения показателя составили соответственно 0,40 ± 0,02 и 0,31 ± 0,02 мкмоль/л (p = 0,04) [34]. Целью исследования R. Poreba и соавт. [34] была оценка взаимосвязи между уровнем ADMA в плазме крови и развитием диастоли-ческой дисфункции левого желудочка (ЛЖ) у больных АГ. Кроме того, была предпринята попытка определить независимые факторы риска развития диастолической дисфункции ЛЖ у этих пациентов.
Авторы обследовали 106 пациентов с эссенциаль-ной АГ (средний возраст 47,2 ± 11,8 года), которые были разделены на 2 группы: 1-я группа — пациенты с наличием признаков диастолической дисфункции ЛЖ (n = 57), 2-я группа — пациенты без диастолической дисфункции ЛЖ (n = 49). Установлено, что у больных с эссенциальной АГ с признаками диастолической дисфункции ЛЖ средняя концентрация ADMA была значительно выше, а отношение уровня аргинина к концентрации ADMA ниже, чем у пациентов без признаков диастолической дисфункции ЛЖ. При этом не выявлено существенных различий средних концентраций SDMA, аргинина и их соотношения.
Проведённый анализ показал, что повышенный уровень ADMA является независимым фактором риска диастолической дисфункции ЛЖ у обследуемых пациентов. По мнению авторов, полученные результаты свидетельствуют о том, что концентрация ADMA может иметь прогностическое значение в отношении проявления диастолической дисфункции ЛЖ у больных с эссенциальной АГ [34].
Полагают, что концентрация ADMA в плазме крови ассоциирована с активностью симпатической нервной системы, в частности у пациентов с хронической болезнью почек и АГ, однако причины такой взаимосвязи не установлены. В связи с этим G. Grassi и соавт. [35] выполнили исследование, в рамках которого осуществляли оценку активности симпатической нервной системы, частоты сердечных сокращений, уровня ADMA и SDMA в крови 14 больных АГ, которые перенесли двустороннюю почечную денервацию. Уровень ADMA и SDMA сопоставляли с таковыми у больных группы сравнения, длительно (в течение 6 мес) получавших антигипертензивную терапию. Установлено, что показатели активности симпатической нервной системы
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(11) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-965-970
Reviews and lectures
тесно связаны с соответствующими изменениями показателей ADMA (r = 0,62, p = 0,02) и SDMA (r = 0,72, p = 0,004). В то же время в группе сравнения такие корреляции не выявлены.
Таким образом, полученные данные свидетельствовали о том, что у пациентов с резистентной АГ изменения симпатической активности после почечной денер-вации ассоциированы с одновременным изменением уровня как ADMA, так и SDMA. По мнению авторов, полученные результаты подтверждают гипотезу о том, что симпатическая нервная система играет важную роль в модуляции уровня этих маркёров при АГ [35].
Следует отметить, что до настоящего времени неясно, имеется ли прямая взаимосвязь между концентрацией ADMA и наличием клинической эффективности терапии АГ либо ADMA лишь является маркёром, отражающим улучшение состояния больных. Несмотря на то, что в эпидемиологических исследованиях выявлена прямая зависимость между его уровнем и риском развития ряда ССЗ, в том числе АГ, некоторые исследователи считают, что наличие такого рода зависимости не является доказательством этиологической роли ADMA в возникновении этих заболеваний. Повышение концентрации ADMA может представлять собой следствие, но не причину развития ССЗ [34, 36].
Таким образом, получены экспериментальные данные, подтверждающие тот факт, что гиперэкспрессия ферментов, разрушающих ADMA, способствует снижению концентрации его уровня в крови, что в свою очередь может быть использовано для предотвращения развития дисфункции эндотелия [37, 38]. Разумеется, возможность использования этих данных в практических целях должна быть подтверждена результатами дальнейших исследований, направленных на оценку прогностической эффективности воздействий, направленных на снижение уровня ADMA в крови.
При изучении взаимодействий ADMA с различными препаратами, используемыми для медикаментозной терапии ССЗ, в том числе АГ, показано, что некоторые из них способны увеличивать образование NO и оптимизировать функцию эндотелия у этого контингента больных. Так, снижение концентрации ADMA в плазме крови выявлено при использовании ингибиторов АПФ [39], блокаторов ангиотензиновых рецепторов, пероральном приёме сахароснижающих лекарственных средств (ЛС) [40]. При этом отмечено выраженное снижение уровня ADMA — до 30% относительно исходного уровня, что рассматривается как достаточное для воздействия на сосудистую функцию [41]. В то же время механизм этого влияния остаётся неизученным.
В ряде исследований, несмотря на наблюдаемое выраженное улучшение эндотелиальной функции, не выявлено эффектов статинов в отношении концентрации ADMA в плазме крови больных [41, 42]. Вместе с тем продемонстрировано, что правастатин и симвастатин способствуют нормализации сосудистого тонуса у больных с низким уровнем ADMA, в то время как паци-
Клиническая медицина. 2017; 95(11)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-965-970
Обзоры и лекции
енты с повышенной концентрацией ADMA оказались более резистентными к действию статинов [43, 44].
Заключение
Таким образом, асимметричный диметиларгинин представляет собой новый фактор риска либо маркёр сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе артериальной гипертензии, ассоциированный со спектром болезней и патологических состояний, характеризующихся нарушением продукции оксида азота. Несмотря на клинические и экспериментальные подтверждения взаимосвязи повышения уровня асимметричного ди-метиларгинина в плазме крови с развитием эндотели-альной дисфункции и повышенным риском развития артериальной гипертензии, однозначная этиопатогене-тическая роль асимметричного диметиларгинина при этом заболевании требует дальнейших исследований.
Большинство авторов сходятся в том, что для ответа на вопрос, является ли асимметричный диметиларги-нин маркёром сердечно-сосудистых заболеваний или их этиологическим фактором, требуется проведение дальнейших, в том числе интервенционных, исследований, направленных на подтверждение выявленных причинно-следственных связей различных сигнальных путей, ассоциированных с асимметричным диме-тиларгинином, с развитием эндотелиальной дисфункции и повышением артериального давления. Полагают, что этиологическая роль асимметричного диметилар-гинина при артериальной гипертензии может быть доказана путём разработки и оценки эффективности специфической терапии, направленной на снижение уровня ADMA.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
( остальные источники см. REFERENCES)
4. Стрюк Р.И., Брыткова Я.В. Дисфункция эндотелия — ранний маркёр дебюта артериальной гипертонии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014; 13(S2): 110-a.
5. Подзолков В.И. Артериальная гипертензия. М.: Медицинское информационное агентство; 2016: 80—3.
6. Бокерия О.Л., Салия Н.Т., Сокольская М.А., Крымшамхалова А.Ш. Высокочастотная ультразвуковая допплерография в оценке состояния тканевой микроциркуляции и вазорегулирующей функции эндотелия у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Биомедицинская радиоэлектроника. 2015; 3: 3—16.
8. Жлоба А.А., Субботина Т.Ф., Алексеевская Е.С., Моисеева О.М., Дружкова Т.А., Жидулева Е.В., Гаврилюк Н.Д., Иртюга О.Б., Лоцман Е.В. Метаболический предшественник карнитина триметил^-лизин и метилированные продукты аргинина у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Артериальная гипертензия. 2015; 21(6); 587—94.
12. Садыкова Д.И., Сергеева Е.В., Афлятумова Г.Н. Значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии у детей и подростков. Практическая медицина. 2014; 9(85): 24—7.
13. Брагина А.Е., Подзолков В.И., Мурашко Н.А. Влияние факторов риска на уровень оксида азота у больных эссенциальной артериальной гипертензией. Доктор.Ру. 2013; 6(84): 15—9.
14. Мельникова Ю.С., Макарова Т.П. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней. Казанский медицинский журнал. 2015; 96(4): 659—65.
REFERENCES
1. Doherty T.M., Fitzpatrick L.A., Inoue D., Qiao J.H., Fishbein M.C., Detrano R . C . et al . Molecular, endocrine and genetic mechanisms of arterial calcification. Endocr. Rev. 2004; 25(4): 629—72.
2. Mercuro G., Deidda M., Piras A., Dessalvi C.C., Maffei S., Rosano G.M. Gender determinants of cardiovascular risk factors and diseases. J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). 2010; 11(3): 207—20.
3. Guo X., Zhang X., Guo L., Li Z., Zheng L., Yu S. et al. Association between pre-hypertension and cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis of prospective studies . Curr. Hypertens. Rep. 2013; 15(6): 703—16.
4. Stryuk R.I., Brytkova Ya.V. Endothelial dysfunction is an early marker of arterial hypertension debut . Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2014; 13(S2): 110-a. (in Russian)
5. Podzolkov V.I. Arterial hypertension [Arterial'naya gipertenziya] Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo; 2016: 80—3. (in Russian)
6. Bokeriya O.L., Saliya N.T., Sokol'skaya M.A., Krymshamkhalova A.Sh. High-frequency ultrasound dopplerography in the evaluation of tissue microcirculation and vasoregulatory endothelial function in patients with cardiovascular diseases Biomeditsinskaya radioelek-tronika. 2015; (3): 3—16. (in Russian)
7. Davignon J., Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis . Circulation. 2004: 109(23 Suppl. 1): III27—32.
8. Zhloba A.A., Subbotina T.F., Alekseevskaya E.S., Moiseeva O.M., Druzhkova T.A., Zhiduleva E.V., Gavrilyuk N.D., Irtyuga O.B., Lotsman E.V. Metabolic precursor of carnitine trimethyl-L-lysine and methylated arginine products in patients with diseases of the cardiovascular system . Arterial'naya gipertenziya. 2015; 21(6); 587— 94. (in Russian)
9. Cooke J.P. Does ADMA cause endothelial dysfunction. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000; 20(9): 2032—7.
10. Blackwell S. The biochemistry, measurement and current clinical significance of asymmetric dimethylarginine. Clin. Biochem. 2010; 47(Pt. 1): 17—28.
11. MacAllister R.J., Parry H., Kimoto M., Ogawa T., Russell R.J., Hod-son H . et al . Regulation of nitric oxide synthesis by dimethylarginine dimethylaminohydrolase . Br. J. Pharmacol. 1996; 119(8): 1533—40.
12. Sadykova D.I., Sergeeva E.V., Aflyatumova G.N. The importance of endothelial dysfunction in hypertension in children and adolescents Prakticheskaya meditsina. 2014; 9(85): 2—7. (in Russian)
13. Bragina A.E., Podzolkov V.I., Murashko N.A. Influence of risk factors on the level of nitric oxide in patients with essential arterial hypertension. Doktor.Ru. 2013; 6(84): 15—9. (in Russian)
14. Mel'nikova Yu.S., Makarova T.P. Endothelial dysfunction as the central link of the pathogenesis of chronic diseases . Kazanskiy meditsin-skiy zhurnal. 2015; 96(4): 659—65. (in Russian)
15. Verma S., Anderson T.J. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist Circulation. 2002; 105(5): 546—9.
16. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999; 340(2): 115—26.
17. Tain Y.L., Huang L.T. Restoration of asymmetric dimethylarginine-nitric oxide balance to prevent the development of hypertension Int. J. Mol. Sci. 2014; 15(7): 11773—82.
18. Sydow K., Hornig B., Arakawa N., Bode-Boger S.M., Tsikas D., Munzel T. et al . Endothelial dysfunction in patients with peripheral arterial disease and chronic hyperhomocysteinemia: potential role of ADMA . Vasc. Med. 2004; 9(2): 93—101.
19. Boger R.H., Cooke J.P., Vallance P. ADMA: an emerging cardiovascular risk factor. Vasc. Med. 2005; 10(1): 1—2.
20. Dayoub H., Achan V., Adimoolam S., Jacobi J., Stuehlinger M.C., Wang B.Y. et al. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase regulates nitric oxide synthesis: genetic and physiological evidence Circulation. 2003; 108(24): 3042—7.
21. Tsai C.M., Kuo H.C., Hsu C.N., Huang L.T., Tain Y.L. Metformin reduces asymmetric dimethylarginine and prevents hypertension in spontaneously hypertensive rats . Transl. Res. 2014; 164(6): 452—9.
22. Faraci F.M., Brian J.E.J., Heistad D.D. Response of cerebral blood vessels to an endogenous inhibitor of nitric oxide synthase Am. J. Physiol. 1995; 269(5 Pt. 2): H1522—7.
23. Caplin B., Leiper J. Endogenous nitric oxide synthase inhibitors in the biology of disease: markers, mediators, and regulators Arterio-scler. Thromb. Vasc .Biol. 2012; 32(6): 1343—53.
24. Jiang D.J., Jia S.J., Dai Z., Li Y.J. Asymmetric dimethylarginine induces apoptosis via p38 MAPK/caspase-3-dependent signaling pathway in endothelial cells . J. Mol. Cell Cardiol. 2006; 40(4): 529—39.
25. Surdacki A. L-arginine analogs-inactive markers or active agents in atherogenesis . Cardiovasc. Hematol. Agents Med. Chem. 2008; 6(4): 302—11.
26. Vallance P., Leone A., Calver A., Collier J., Moncada S. Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure . Lancet. 1992; 339(8793): 572—5.
27. Schulze F., Lenzen H., Hanefeld C., Bartling A., Osterziel K.J., Goudeva L. et al. Asymmetric dimethylarginine is an independent risk factor for coronary heart disease: results from the multicenter Coronary Artery Risk Determination investigating the Influence of ADMA Concentration (CARDIAC) study. Am. Heart J. 2006; 152(3): 493.e1—8.
28. Gokce N. L-arginine and hypertension. J. Nutr. 2004; 134(10 Sup-pl.): 2807S—11S.
29. Zoccali C., Bode-Boger S., Mallamaci F., Benedetto F., Tripepi G., Malatino L. et al. Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease: a prospective study. Lancet. 2001; 358(9299): 2113—7.
30. Klima L., Kawecka-Jaszcz K., Stolarz-Skrzypek K. Structure and function of large arteries in hypertension in relation to oxidative stress markers . Kardiol. Pol. 2013; 71(9): 917—23.
31. Gonenc A., Hacycevki A., Tavil Y., Çengel A., Torun M. Oxidative stress in patients with essential hypertension: a comparison of dippers and non-dippers . Eur. J. Intern. Med. 2013; 24(2): 139—44.
32. Inan B., Ates I., Ozkayar N. Are increased oxidative stress and asymmetric dimethylarginine levels associated with masked hypertension? Clin. Exp. Hypertens. 2016; 38(3): 294—8.
33. Shiraishi Y., Kujiraoka T., Hakuno D., Masaki N., Tokuno S., Adachi T. Elevation of derivatives of reactive oxygen metabolites elevated in young «Disaster Responders» in hypertension due to Great East Japan Earthquake. Int. Heart J. 2016; 57(1): 61—6.
34. Poreba R., Gac P., Poreba M., Derkacz A., Chachaj A., Mazur G. et al. Left ventricular diastolic dysfunction and plasma asymmetric di-methylarginine concentration in persons with essential hypertension Arch. Med. Sci. 2015; 11(3): 521—9.
35. Grassi G., Seravalle G., Trevano F.Q., Spaziani D., Scalise F., Augua-dro C et al Asymmetric and symmetric dimethylarginine and sym-
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(11) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-11-965-970
Reviews and lectures
pathetic nerve traffic after renal denervation in patients with resistant hypertension . Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2015; 10(9): 1560—7.
36. Bouras G., Deftereos S., Tousoulis D., Giannopoulos G., Chatzis G., Tsounis D . et al . Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a promising biomarker for cardiovascular disease? Curr. Top. Med. Chem. 2013; 13(2): 180—200.
37. Dayal S., Rodionov R.N., Arning E., Bottiglieri T., Kimoto M., Murry D.J. et al. Tissue-specific downregulation of dimethylarginine dimethylaminohydrolase in hyperhomo-cysteinemia Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2008; 295(2): H816—25.
38. Leiper J.M., Vallance P. The synthesis and metabolism of asymmetric dimethylarginine (ADMA) Eur. J. Clin. Pharmacol. 2006; 62(13): 33—8.
39. Chen J.W., Hsu N.W., Wu T.C., Lin S.J., Chang M.S. Long-term an-giotensin-converting enzyme inhibition reduces plasma asymmetric dimethylarginine and improves endothelial nitric oxide bioavailability and coronary microvascular function in patients with syndrome X. Am. J. Cardiol. 2002; 90(9): 974—82.
40. Asagami T., Abbasi F., Stuelinger M., Lamendola C., McLaughlin T., Cooke J.P. et al. Metformin treatment lowers asymmetric dimethylarginine concentrations in patients with type 2 diabetes . Metabolism. 2002; 51(7): 843—6.
41. Maas R. Pharmacotherapies and their influence on asymmetric di-methylargine (ADMA) . Vasc. Med. 2005; 10(1): 49—57.
42. Panichi V., Mantuano E., Paoletti S., Santi S., Manca Rizza G., Cu-trupi S. et al. Effect of simvastatin on plasma asymmetric dimethy-larginine concentration in patients with chronic kidney disease J. Nephrol. 2008; 21(1): 38—44.
43. Janatuinen T., Laakso J., Laaksonen R., Vesalainen R., Nuutila P., Lehtimäki T. et al. Plasma asymmetric dimethylarginine modifies the effect of pravastatin on myocardial blood flow in young adults. Vasc. Med. 2003; 8(3): 185—9.
44. Boger G.I., Rudolph T.K., Maas R., Schwedhelm E., Dumbadze E., Bierend A. et al. Asymmetric dimethylarginine determines the improvement of endothelium-dependent vasodilation by simvastatin: Effect of combination with oral L-arginine. J. Am. Coll. Cardiol 2007; 49(23): 2274—82.
Поступила 18.04.17 Принята в печать 26.07.17
