CC BY
43
© А. Б. Наумов12,
A. П. трашков1, а. а. Яловец2, а. В. Колесниченко2,
B. А. Суворов1, Г. Г. Хубулава1,2,
B. В. Андреев2, Н. В. Цыган2,
C. П. Марченко12, А. Г. Васильев1
1 ГБоУ ВПо СПбГПмА минздравсоцразвития россии
2 ФГБВоУ ВПо Военно-медицинская академия им. С. м. Кирова министерства обороны россии
Резюме. Обсуждается патогенетическая роль апоптоза в процессе развития сердечной недостаточности. Отмечается значимость апоптоза в прогрессировании миокардиальной дисфункции. Оценивается значение апоптоза при ишемических, воспалительных, дилатационных и гипертрофических состояниях миокарда. Программированная клеточная гибель является управляемым процессом и стимулируется различными воздействиями и состояниями. Рассмотрены возможности воздействия на апоптоз, имеющие доказательную базу для клинического применения, а также находящиеся на этапе исследования и еще не внедренные в клиническую практику. Акцентируется внимание на том, что применение катехоламинов вызывает апоптоз кардиомиоцитов и имеет прямой токсический эффект на сердце. Даны рекомендации для клиницистов и экспериментаторов по поиску и использованию методов снижения активности апоптоза в кардиохирургии.
Ключевые слова: апоптоз; сердечная недостаточность; кардиомиоциты; кардиохирургия.
УДК: 616.12-008.46+577.24
РОЛЬ АПОПТОЗА В ПРОГРЕССИРОВАНИИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ В КАРДИОХИРУРГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Клиницисты, занимающиеся лечением сердечной недостаточности, наблюдают, что миокардиальная дисфункция имеет прогрессирующий характер. Первоначальное событие (инфаркт миокарда, разрыв одной из хорд митрального клапана и т. п.) может пройти незаметно для пациента и не вызвать клинически значимого ухудшения насосной функции сердца. Но в дальнейшем, как правило, происходит изменение структуры и функции сократительного миокарда — процесс «ремоделирования» сердца [13]. Особенности ремоделирования зависят от природы стимулов, воздействующих на миокард. Если ремоделирование происходит в ответ на постоянные патологические стимулы (перегрузка объемом, давлением и т. п.), ремоделирование из адаптивного в краткосрочном периоде переходит в неадаптивное и заканчивается дальнейшим прогрессированием миокардиальной дисфункции [31]. Традиционно описание процесса ре-моделирования миокарда состоит в регистрации характерных молекулярных и клеточных изменений. Патологическое ремоделирование миокарда включает гипертрофию отдельных кардиомиоцитов, нарушение работы генома клетки, качественные и количественные изменения в интерстици-альном пространстве и активацию механизмов клеточной гибели, прежде всего — апоптоза. Морфологические признаки апоптоза присутствуют в сосудах и в миокарде в ответ на воздействие гипоксии, окислительного стресса, реперфузии при ишемии миокарда, постинфарктных изменениях и при развитии сердечной недостаточности. Программируемая клеточная гибель участвует в постнатальном морфогенезе проводящей системы сердца: синусного и атриовентрикулярного узла, пучка Гиса, в развитии пароксизмальных аритмий и нарушений проводимости [27]. Апоптоз пейсмейкерных клеток может играть роль в генезе внезапной коронарной смерти. Продолжают изучаться процессы апоптоза в патогенезе дилатаци-онной и ишемической кардиомиопатий, аритмогенной дисплазии правого желудочка, тромбозах коронарных шунтов.
Апоптоз — универсальный, физиологический, программируемый, комплексный механизм клеточной гибели, лежащий в основе процессов элиминации стареющих, поврежденных и измененных клеток, количественного поддержания клеточной популяции в пределах нормальных, генетически детерминированных величин, обновления тканей и возрастной инволюции органов. Микроскопически апоптоз заключается в дезинтеграции клетки от гистиона, конденсации ее ядра, разрушении структуры нуклеиновых кислот, последовательных изменений цитоплазматической мембраны, приводящих к образованию так называемых апоптотических телец, фагоцитируемых макрофагами. Термин «апоптоз» был введен в научную литературу в 1972 году [34]. Блокировка механизмов апоптоза приводит к растормаживанию пролиферативной активности клеток и лежит в основе патогенеза онкологических заболеваний. Дополнительная индукция апоптоза в органах и тканях приводит к их постепенной деградации и развитию соответствующих клинических симптомов
Апоптоз кардиомиоцитов играет важную роль в патогенезе сердечной недостаточности (СН). С проявлениями этого процесса хирурги сталкиваются ежедневно, но не все уделяют должного внимания возможности его предотвращения и сохранения в рабочем состоянии значительного объема тканей сердца. Клинические проявления индукции апоптоза кардиомио-
66
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
цитов сводятся к ухудшению сократительной функции левого желудочка (ЛЖ), нарушениям гемодинамики, нарушениям ритма и проводимости. Все эти осложнения могут определить не только ближайший исход в госпитальном периоде, но и выраженность и даже прогрессирование СН в отдаленные сроки [36]. Своевременно выполненная реваскуляризация миокарда, уменьшающая время ишемии, является одним из эффективных и наглядных примеров предотвращения апоптоза кардиомиоцитов. Самый простой метод, направленный на предотвращение апоптоза—уменьше-ние времени пережатия аорты и вмешательства на работающем сердце у больных ишемической болезнью сердца. Сложнее обстоит лечение пациентов с соче-танной патологией: с пороками клапанного аппарата и ИБС, а также у больных пожилого возраста, подвергающихся многокомпонентным вмешательствам на открытом сердце. Выполнение реконструктивных операций на клапанах сердца, являясь «золотым стандартом» в лечении клапанной патологии требует большего времени пережатия аорты для тщательной ревизии имеющейся патологии клапанов и прецизионного выполнения многокомпонентных реконструктивных методик.
Ранее предполагалось, что гибель клетки через апоптоз не происходит у терминально дифференцированных клеток, к которым относятся кардиомиоциты и нейроны. Однако у больных с сердечной недостаточностью появились доказательства апоптоза в миокарде [11, 49]. Данные различных исследований подтвердили, что апоптоз происходит в миокарде в ответ на целый ряд патологических воздействий, такие как ишемия-реперфузия [21], ИМ [29], быстрая желудочковая стимуляция [44], механическое перерастяжение [10] и перегрузка давлением [64]. Хотя существующие доказательства апоптоза кардиомиоцитов весьма убедительны, точная роль и его место в патогенезе СН не определены. Olivetti G. et al. [52] выявили, что в состоянии апоптоза находится < 0,2 % кардиомиоцитов у пациентов с конечной стадией СН. На первый взгляд, количество одномоментно выявленных случаев апоп-тоза слишком мало, чтобы иметь клиническое значение и влиять на сократительную функцию сердца. Но процесс апоптоза одной клетки длится лишь несколько часов и избыточная гибель 0,2 % кардиомиоцитов в сутки в течение месяцев или лет приведет к потере большой части сократительного миокарда. Эти наблюдения и привели исследователей к современной гипотезе о том, что прогрессирование сердечной недостаточности отражает количественные потери жизнеспособного и сократительного миокарда [14]. Гемоди-намические нагрузки, приводящие к ремоделированию миокарда, запускают генетическую программу клеточной гибели. В этой ситуации апоптоз выступает в
качестве ответа кардиомиоцита на внешние патологические стимулы. Апоптоз вносит существенный вклад в патогенез сердечной недостаточности. Понимание патофизиологии и клинических последствий апоптоза позволяет воздействовать на процессы ремоделирова-ния миокарда, путем изменения рутинно применяемых методик лечения и улучшить исходы у пациентов, оперируемых на сердце [36].
Несмотря на то, что большая часть существующих методов воздействия на процесс апоптоза еще находятся в области экспериментальных исследований, некоторые уже применяются в клинической практике, в том числе и в кардиохирургии. Например, современные методы защиты миокарда позволяют избежать необходимости в применении катехоламинов. В медицинском арсенале появились инотропные некатехола-миновые препараты, применяемые у больных с СН и у больных с синдромом низкого сердечного выброса после операций.
патофизиология программируемой клеточной гибели кардиомиоцитов
Апоптоз — эволюционно выработанный, физиологический, генетически запрограммированный, энергозатратный механизм гибели клетки, играющий исключительно важную роль в процессах эмбриогенеза, фетогенеза и постнатального развития органов и тканей организма [65]. В переводе с греческого «апоп-тозис» означает «падающие листья с дерева» или «лепестки с цветка». Механизмы инициации и катализа апотоза отличаются у различных таксономических групп живых организмов, но финальный путь клеточной гибели идентичен у всех видов.
Апоптоз развивается в соответствии с генетической программой и протекает в три стадии: инициации (происходит получение, преобразование и генерация про-апоптотического сигнала), индукции («эффекторная» стадия — активация специализированных каспазных каскадов, селективно разрушающих клетку) и деградации (последовательная фрагментация генетического материала, ядра, цитоплазмы и мембраны клетки). В зависимости от природы фактора инициации и способов его преобразования в клетке (трансдукция) в классической патофизиологии различают два основных механизма развития апоптоза: трансмембранный (внешний) и митохондриальный (внутренний или ЬЫ-2-ассоциированный).
Вне зависимости от механизма инициации апопто-за ведущая роль в реализации этого процесса принадлежит особой группе цистеинсодержащих протеаз — каспаз [19]. В клетках млекопитающих насчитывается свыше 14 видов каспаз, постоянно присутствующих в цитозоле в виде неактивных проферментов. Различают три специализированные группы: инициаторные
каспазы (напр., каспаза-2, каспаза-8 и др. — обеспечивают восприятие проапоптотического стимула и его передачу), эффекторые каспазы (напр., каспаза-3, каспаза-7 и др. активируются инициаторными и разрушают клеточные белки) и воспалительные каспазы (напр., каспаза-1, каспаза 13 и др. участвуют в процессе воспаления, дифференцировке клеток) [19, 38]. Ка-спазы активируются последовательно, по каскадному типу, что позволяет многократно усиливать поступившие сигналы.
Трансмембранный механизм апоптоза инициируется при взаимодействии внешних стимулов (цито-кины, гормоны, контактное взаимодействие) со специализированными белками клеточной мембраны, так называемыми «рецепторами смерти» [51, 69]. К таким белкам прежде всего относятся: TNFR, CD95 (Fas, APO-1), TRAIL-R и другие. Взаимодействие стимула и рецептора (напр., TNF-a и TNFR) вызывает конфор-мационные и функциональные изменения мембранного белка, что приводит к активации инициаторной каспазы (каспаза-8) и, как следствие, последующей активации эффекторных каспаз (каспаза-3, каспаза-7) и гибели клетки. Фрагментированная, лишенная связи с гистоном клетка подвергается фагоцитозу, облегчению которого способствует повышенное содержание на мембране клеток, подвергающихся апоптозу, и апоп-тотических телец фосфатидилсерина, аннексина-1, молекул адгезии клеток.
Митохондриальный механизм апоптоза является основным у человека и других млекопитающих и находится в зависимости от структурно-функциональной целостности генов семейства Bcl-2, регулирующих трансмембранный транспорт в митохондриях. Инактивация антиапоптотических генов семейства (Bcl-2, Bcl-B и др.) и/или увеличение активности проапопто-тических генов (Bax, Bid и др.) потенциально приводит к повышению проницаемости мембран митохондрии и выходу соединений — эндогенных индукторов апоптоза, содержащихся в межмембранном пространстве (цитохром С, прокаспазы, апоптозиндуцирую-щий фактор и др.) [1, 22, 37, 40]. Непосредственными причинными факторами, запускающим митохондри-альный механизм апоптоза, могут выступать сигналы, транслируемые с «рецепторов смерти» посредством вторичных мессенджеров, увеличение цитозольной концентрации ионов кальция, активные формы кислорода и т. п. Выход в цитоплазмы эндогенных индукторов апоптоза, как правило, приводит к активации каспазного цикла и дальнейшее развитие событий идентично процессам, происходящим при завершении трансмемтранного механизма апоптоза [37, 41, 50].
Характерные морфологические проявления апоп-тоза, увеличение концентрации проапоптотических маркеров в крови пациентов возникают не сразу, а в
течение 1-2 суток [8]. Это существенно усложняет диагностику этого явления в кардиохирургии, которая до сих пор базируется на гистологических исследованиях. Внедряемые в практику молекулярно-генетические методики имеют ограничения, связанные с невозможностью точно определить тип исследуемой клетки, а также в результате чего повреждена ДНК кардиомио-цита, в результате апоптоза или хирургической манипуляции [39, 48].
МЕТОДЫ СНИЖЕНИЯ АКТИВНОСТИ АПОПТОЗА В КАРДИОХИРУРГИИ
Запустить апоптоз кардиомиоцитов могут различные состояния и агенты: ишемия-реперфузия, увеличение внутриклеточного содержания кальция, активные формы кислорода, провоспалительные цитокины, перегрузка сердца объемом и/или давлением, повышение концентрации ангиотензина II, катехоламинов, снижение коронарного резерва, повышение содержания проапоптических протеинов и другие факторы.
Остановка сердца при открытых операциях сопровождается ишемией, вслед за которой следует репер-фузия. На ранних стадиях реперфузии имеет место депрессия сократительной функции миокарда и отмечается более чем 600 % прирост H2O2 [61] и других активных форм кислорода, которые, как известно, являются индукторами апоптоза. При этом происходит торможение супероксиддисмутазы, каталазы, глюта-тионпероксидазы, повышается перикисное окисление липидов [26]. Резкий дефицит в миокарде антиокси-дантов является пусковым моментом в развитии апоп-тоза кардиомиоцитов.
Преобладание апоптозного пути гибели кардиоми-оцитов доказано при ишемической и дилатационной кардиомиопатиях [52], инфаркте миокарда [11], атеросклерозе [20], миокардитах [3] отторжении аллограф-тов [63], а также нарушениях ритма [27]. При этом наибольший вклад вносит процесс ишемии миокарда.
Гибель кардиомиоцитов во время острой стадии ИМ вследствие апоптоза — экспериментально установленный факт. Повышение индекса апоптоза (процент отношения апоптозных клеток к общему количеству клеток) наблюдается уже через 3 часа от начала ИМ и продолжается до 1 месяца [9]. Основное количество кардиомиоцитов, находящихся в состоянии апоптоза, располагается в зоне гипоперфузии между центральной зоной инфаркта и неишемизированным миокардом [11]. Olivetti G. и соавт. [53] выявили, что 12 % апоптозных кардиомиоцитов располагается в зоне гипоперфузии и лишь 1 % в отдаленной от инфаркта зоне. Апоптоз играет важную роль в ремоделиро-вании жизнеспособного миокарда после инфаркта [2]. Подавление апоптоза с помощью инсулиноподобного фактора роста-1, приводило к уменьшению дилатации
ЛЖ на моделях ИМ у мышей [42]. Благоприятный лечебный эффект вероятно может быть получен при использовании антиоксидантов, таких как супероксид-дисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза, витамин С и Е в кардиоплегических растворах. Проводятся клинические исследования, направленные на выявление роли антиоксидантов в снижении активности процесса апоптоза при ишемических состояниях миокарда [35].
Ишемическое прекондиционирование теоретически считается методом уменьшения повреждения, вызванного ишемией-реперфузией [24]. В результате ишемического прекондиционирования уменьшается количество погибших кардиомиоцитов, если эпизоду критической ишемии предшествовали короткие периоды ишемии и реперфузии. Ишемическое пре-кондиционирование уменьшает размер инфаркта, уменьшает выраженность постреперфузионных нарушений ритма [25]. До конца механизмы ишеми-ческого прекондиционирования не изучены, но есть экспериментальные доказательства повышения содержания регуляторного белка Bcl-2 при высвобождении свободных радикалов при процессах ишемии и реперфузии [46]. Jenkins и соавт. [28] доказали, что два эпизода 3-минутной ишемии при пережатии аорты приводили к снижению уровней тропонина-Т по сравнению с контрольной группой. Но есть и противоположные работы, в которых выявлено повышение креатинфосфокиназы после ишемического прекон-диционирования [56]. Отсутствие контролируемых рандомизированных исследований не позволяет подтвердить клиническую эффективность ишемического прекондиционирования у больных, подвергающихся кардиохирургическим вмешательствам [36].
У больных с пороками клапанного аппарата основными проапоптическими стимулами являются: объемная перегрузка ЛЖ при митральной и аортальной регургитациях, перегрузка давлением при аортальном стенозе, повышение концентрации катехоламинов, снижение коронарного резерва, а также ишемия-реперфузия, вызванная неадекватной кардиоплегией. Результатом является контрактильная дисфункция, нарушения ритма, проводимости и апоптоз кардиомио-цитов.
Хирургические вмешательства на открытом сердце сопровождаются развитием миокардиального стан-нинга. Субстратом является наличие нефункциони-рующих кардиомиоцитов, кровоснабжение которых не нарушено. Причиной миокардиального станнинга является ишемическое повреждение, вызванное пост-перфузионной миокардиальной дисфункцией, несмотря на отсутствие некроза [5]. Миокардиальный станнинг часто развивается после нестабильной стенокардии, ИМ с ранней реперфузией, а также после
операций с использованием кардиоплегии. Преходящая послеоперационная левожелудочковая или право-желудочковая дисфункция как следствие станнинга наблюдается после периода пережатия аорты и последующей реперфузии у больных, которым выполняется реваскуляризация миокарда [7]. Пик «оглушения» миокарда наблюдается через 4 часа после реперфузии, а полное восстановление происходит в течение 2 суток. Повторные эпизоды станнинга могут быть нерас-познаны при наличии исходной хронической ЛЖ дисфункции [6, 62].
Послеоперационный миокардиальный станнинг является формой ишемии-реперфузии и сопровождается апоптозом. Основным индуктором апоптоза выступает увеличение внутриклеточной концентрации кальция [21]. Открытые операции на сердце, являются лучшей моделью миокардиального станнинга. Время и продолжительность пережатия аорты, степень редукции коронарного кровотока, до интра- и послеоперационная оценка функции ЛЖ, а также другие клинические показатели, связанные со станнингом, могут быть зарегистрированы и оценены [36].
Станнинг необходимо отличать от хронического гибернирующего миокарда. В обоих ситуациях возникает обратимая миокардиальная дисфункция. Различие заключается в коронарном резерве. При развитии станнинга коронарный резерв не изменен или незначительно снижен, а при гибернации существенно снижен. Хронический гибернирующий миокард может сопровождаться дедифференциацией кардиомиоцитов, связанной с экспрессией фетальной ДНК. В клинических условиях дифференциальная диагностика этих состояний зачастую требует применения позитронно-эмиссионной томографии [5]. Хронический гибернирующий миокард является характеристикой состояния миокарда, который нефункционирует, но является жизнеспособным и который способен функционировать после реваскуляризации [66]. Хотя активация апоптоза была выявлена при хронической гибернации миокарда, не найдено морфологических доказательств увеличения индекса апоптоза при этом состоянии [18].
Миокардиты различной этиологии также приводят к развитию апоптоза кардиомиоцитов [3]. Про-воспалительные цитокины и фактор некроза опухоли (TNF-a и IL-1) обладают отрицательным инотропным эффектом и вызывают апоптоз кардиомиоцитов [39].
Пороки клапанного аппарата, приводящие к гипертрофии и дилатации камер сердца, сопровожаются апоптозом и некрозом кардиомиоцитов [64]. Объемная перегрузка у больных с аортальной или митральной регургитацией приводит к повышению конечно-диастолического давления в ЛЖ и изометрическому растяжению кардиомиоцитов. Cheng и соавторы обна-
ружили увеличение апоптоза в 21 раз по сравнению с нормой при перерастяжении папиллярной мышцы [10]. Гипертрофия миокарда приводит к апоптозу независимо от этиологии [43]. Именно апоптоз кардиомиоцитов является детерминантой перехода от компе-саторной гипертрофии к сердечной недостаточности.
При ХСН апоптоз кардиомиоцитов подтвержден в клинических исследованиях [49]. При этом, количество апоптотических клеток при СН существенно ниже по сравнению с острой ишемией миокарда, что затрудняет проведение клинических исследований при этой патологии. Апоптоз вносит существенный вклад в прогрессирование ЛЖ дисфункции, приводя к продолжающейся гибели кардиомиоцитов. Гипертрофия и дилатация ЛЖ, повышенная активность симпатической нервной системы, ренин-ангиотензин альдостероновой системы, являются ответственными за ремоделирование миокарда, запускают апоптоз кардиомиоцитов и прогрессирование СН [15, 30].
Повышение активности симпатической нервной системы является основным маркером ХСН и сопровождается прямыми токсическими и проапоптиче-скими воздействиями на кардиомиоциты [15]. В двух исследованиях доказано, что прямые токсические и проапоптические влияния норадреналина блокируются антагонистами ß-адренорецепторов и не блокируются антагонистами а-адренорецепторов [15, 58]. Антиапоптотические эффекты ß-адреноблокаторов на норадреналин-индуцированный апоптоз продемон-стрирвоаны для атенолола и карведилола. Последний оказался более эффективным из-за дополнительного антиоксидантного действия и ингибирования высвобождения митохондриального цитохрома С.
На сегодняшний день ß-адреноблокаторы являются базовыми препаратами лечения больных с СН. В рандомизированных исследованиях доказано, что постепенное повышение дозы пероральных ß-адреноблокаторов значительно снижает летальность и количество повторных госпитализаций у больных с ЛЖ дисфункцией [54, 67]. Следует избегать высоких доз инотропных препаратов у больных после кардио-генного шока, с острым ИМ или синдромом низкого сердечного выброса, связанным с длительным ИК. В таких случаях некатехоламиновые инотропные препараты, такие как ингибиторы фосфодиэстеразы предпочтительны [36].
Состояния, сопровождающиеся развитием синдрома низкого сердечного выброса характеризуются повышением сывороточных и тканевых концентраций ангиотензина II вследствие активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [32]. Ангиотензин II увеличивает постнагрузку миокарда, вызывает ремоделирование ЛЖ, провоцирует некроз и апоптоз кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток.
Вызывает пролиферацию фибробластов и избыточное накопление коллагена в стенке ЛЖ, что является основой развития диастолической дисфункции [30].
Блокаторы кальциевых каналов снижают прямую токсичность катехоламинов путем уменьшения содержания внутриклеточного кальция [45]. Но исследований, в которых доказано снижение апоптоза при их применении, не проведено. С клинической точки зрения доказательная база применения кальциевых блокаторов недостаточна для рекомендации их применения у больных с СН [55]. Блокаторы кальциевых каналов не влияют на процессы структурного ремоде-лирования миокарда и не снижают летальность и частоту госпитализаций при их применении [12].
заключительные положения
Ремоделирование миокарда является основным морфологическим признаком процесса прогресси-рования сердечной недостаточности. Этот процесс включает в себя структурно-функциональные изменения миокарда, такие как гипертрофия кардио-миоцитов и апоптоз, изменения фенотипа клеток с повторным перезапуском фетальной генетической программы кардиомиоцитов, нарушениями в количественном и качественном составе внеклеточного матрикса. Повышенная активность симпатической и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем вносит значительный вклад в прогрессирование миокарди-альной дисфункции путем прямого воздействия на кардиомиоциты, вызывая ремоделирование миокарда. Эффективность медикаментозных препаратов является прямым подтверждением этому.
Существующие научные данные говорят о том, что апоптоз является характерной чертой процесса про-грессирования СН, и играет важную роль при ишеми-ческих, воспалительных, дилатационных и гипертрофических состояниях миокарда. Программированная клеточная гибель является управляемым процессом и стимулируется различными воздействиями и состояниями. В таблице 1 представлены возможные способы воздействия на апоптоз, имеющие доказательную базу для клинического применения и находящиеся на этапе исследования и не внедренные в клиническую практику [36].
Ишемия миокарда, перегрузка сердца объемом и давлением, а также клинические состояния, при которых применяются высокие дозы катехоламинов, являются значимыми стимулами апоптоза, имеющими непосредственное отношение к хирургическим вмешательствам. Для снижения активности апоптотиче-ских процессов в миокарде в клиническую практику постепенно вводятся различные технические приемы и фармакологические методы. Пластика или протезирование клапана сердца до ухудшения функции ЛЖ,
Таблица 1
Возможные способы воздействия на апоптоз
Клинические Экспериментальные
Пластика/протезирование клапана [10, 43, 64] Ингибиторы каспазы [68]
Реваскуляризация миокарда [9, 53] Кардиотропонин - 1[60]
Уменьшение времени ишемии [9, 53] Антиоксиданты [17]
Снижение постнагрузки [10, 64] Ишемическое прекондиционирование [35]
Применение ß-адреноблокаторов [58], (Rossig L., 2000;) Повышение содержания инсулинового фактора роста -1 [42]
Уменьшение использования катехоламинов [14, 15] Ингибирование апоптозных протеинов [16]
Применение ингибиторов фосфодиэстеразы [15] Ингибиторы натрий-водородной помпы (Humphreys R., 1999)
Применение ингибиторов АПФ [30] Ингибиторы поли-АДФ-рибоза-синтетазы [68]
Применение блокаторов ангиотензиновых рецепторов [30], (Leri A., 1998) Ингибиторы фактора-а некроза опухоли [23]
своевременная реваскуляризация миокарда, широкое использование препаратов, снижающих постнагрузку сердца, ранняя постановка внутриаортального баллонного контрпульсатора для исключения использования катехоламинов, у больных с нарушением насосной функции ЛЖ, укорочение периода ишемии миокарда при пережатии аорты являются основными антиапоп-тическими методами [36].
Понимание механизмов апоптоза помогает идентифицировать цель лечебных воздействий, изменять и разрабатывать подходы в клинических ситуациях. Операции на открытом сердце и использование ИК сопровождаются повышением индексов апоптоза. На сегодняшний день только эффективное выполнение всего комплекса мероприятий защиты миокарда позволяет этого избежать. Большинство кар-диохирургических операций требуют применения ИК и поэтому предотвращение и ослабление про-апоптотических воздействий ИК остается главной целью кардиохирургии и кардиореаниматологии. В крови обнаруживаются повышенные сывороточные уровни сигнальных белков (Fas и Fas-лиганды) при контакте клеток крови с магистралями аппарата ИК, что опосредованно приводит к активации «рецепторов смерти» [33].
Существуют доказательства роли постперфузи-онного синдрома в активации апоптоза кардиомици-тов. Так, церебральные нарушения и почечная недостаточность могут быть вторичными проявлениями апоптозного повреждения в этих органах [4, 47]. Существующие возможности воздействия сводятся к уменьшению времени ИК и добавлению в контур аппарата антиапоптических препаратов. В будущем это может существенно изменить принципы защиты миокарда.
Применение катехоламинов вызывает апоптоз кардиомиоцитов и имеет прямой токсический эффект на сердце [15]. У больных с синдромом низкого сердечного выброса после открытой операции, периоперационном повреждении кардиомиоцитов
или других состояниях, связанных с увеличением эндогенных и экзогенных катехоламинов, целесообразно применять такие инотропные препараты как милринон или амринон. Опытные хирурги считают целесообразным либеральное использование вну-триаортальной баллонной контрпульсации или насосов механической поддержки ЛЖ [59]. Поздняя установка таких устройств после даже краткосрочного периода применения применения высоких доз катехоламинов неэффективна в связи с запущенными процессами апоптоза и необратимостью восстановления «сожженного резерва» миокарда [59].
ЛИТЕРАТУРА
1. Гордеева А. В., Лабас Ю. А, Звягильская Р. А. Апоптоз одноклеточных организмов: механизмы и эволюция // Биохимия. - 2004. - Т. 69, Вып. 10. - С. 1301-1313.
2. Abbate A, Biondi-Zoccai G, Baldi F. Pathophysiologic role of myocardial apoptosis in post-infarction left ventricular remodeling // J. Cell Physiol. - 2002. - Vol. 193. -P. 145-153.
3. Bachmaier K, Pummerer C, Kozieradzki I., et al. Lowmo-lecular-weight tumor necrosis factor receptor p55 controls induction of autoimmune heart disease // Circulation 1997. - Vol. 95. - P. 655-661.
4. Baumgartner W. A, WalinskyP. L., SalazarJ. D., et al. Assessing the impact of cerebral injury after cardiac surgery: will determining the mechanism reduce this injury? // Ann. Thorac. Surg. - 1999. - Vol. 67. - P. 1871-1874.
5. Bolli R. Basic and clinical aspects of myocardial stunning // Prog. Cardiovasc. Dis. - 1998. - Vol. 40. -P. 477-516.
6. Bolli R. Myocardial 'stunning' in man // Circulation -1992. - Vol. 86. - P. 1671-1691.
7. Breisblatt W. M, Stein K. L, Wolfe C. J., et al. Acute myocardial dysfunction and recovery: a common occurrence after coronary bypass surgery // J. Am. Coll. Cardiol. -1990. - Vol. 15. - P. 1261-1269.
8. Brunet C. L, Gunby R. H, Benson R. S., et al. Commitment to cell death measured by loss of clonogenicity is sepa-
rabLe from the appearance of apoptotic markers // Cell Death Differ. - 1998. - Vol. 5. - P. 107-115.
9. Cheng W, Kajstura J., Nitahara J. A., et al. Programmed myocyte cell death affects the viable myocardium after infarction in rats // Exp. Cell Res. - 1996. - Vol. 226. -P. 316-327.
10. Cheng W, Li B, Kajstura J., Li P., Wolin M. S. et al. Stretch-induced programmed myocyte cell death // J. Clin. Invest. - 1995. Vol. 96. - P. 2247-2259.
11. Ching-Chieh Su, Jia-Ying Yang, Hsin-Ban Leu, Yumay Chen, Ping H. Wang. Mitochondrial Akt-regulated mitochondrial apoptosis signaling in cardiac muscle cells // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2012. - Vol. 302, № 3. -P. 716-723.
12. Cohn J. N., Ferrari R., Sharpe N. Cardiac remodeling-con-cepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling // Behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 35. - P. 569-582.
13. Cohn J. N., Tam W, Anand I. S. et al. Isosorbide dinitrate and hydralazine in a fixed-dose combination produces further regression of left-ventricular remodeling in a well-treated black population with heart failure: Results from A-HeFT // J. Card. Failure - 2007. - Vol. 13. -P. 331-339.
14. Colucci W. S. Apoptosis in the heart // N. Engl. J. Med. -1996. - Vol. 335 - P. 1224-1226.
15. Communal C, Singh K, Pimentel D. R, Colucci W. S. Norepinephrine stimulates apoptosis in adult rat ventricular myocytes by activation of the beta-adrenergic pathway // Circulation - 1998. Vol. 98. - P. 1329-1334.
16. Deveraux Q., Leo E., Stennicke H., et al. Cleavage of human inhibitor of apoptosis protein XIAP results in fragments with distinct specificities for caspases // The EMBO Journal. - 1999. - Vol. 18. - P. 52425251.
17. Dhalla N. S., Elmoselhi A. B., Hata T., Makino N. Status of myocardial antioxidants in ischemia-reperfusion injury // Cardiovasc Res. - 2000. - Vol. 47, № 3. -P. 446-456.
18. Dispersyn G. D., Borgers M., Flameng W. Apoptosis in chronic hibernating myocardium: sleeping to death? // Cardiovasc. Res. - 2000. - Vol. 45. - P. 696-703.
19. Earnshaw W. C, Martins L. M., Kaufmann S. H. Mammalian caspases: structure, activation, substrates and function during apoptosis // Annual Review of Biochemistry. - 1999. - Vol. 68. - P. 383-424.
20. Geng Y. J., Libby P. Evidence for apoptosis in advanced human atheroma. Colocalization with interleukin-1 betaconverting enzyme // Am. J. Pathol. - 1995. -Vol. 147. - P. 251-266.
21. Gottlieb R. A, Burleson K. O, KlonerR. A. et al. Reperfusion injury induces apoptosis in rabbit cardiomyocytes // J. Clin. Invest. - 1994. - Vol. 94. - P. 1621-1628.
22. Green D. R., Reed J. C. Mitochondria and apoptosis // Science - 1998. Vol. 281. - P. 1309-1312.
23. Haunstetter A, Izumo S. Toward antiapoptosis as a new treatment modality // Circulation Res. - 2000. -Vol. 86. - P. 371-376.
24. Hausenloy D. J., Boston-Griffiths E., Yellon D. M. Cardioprotection during cardiac surgery // Cardiovasc. Res. - 2012. - Mar. 22.
25. Hausenloy D. J., Candilio L., Laing C. et al. Effect of remote ischemic preconditioning on clinical outcomes in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery (ERICCA): rationale and study design of a multi-centre randomized double-blinded controlled clinical trial // Clin. Res. Cardiol. - 2011. - Des. 21.
26. Hill M. F., Singal P. K. Antioxidant and oxidative stress changes failure subsequent to myocardial infarction in rats // Am. J. Pathol. - 1996. - Vol. 148, № 1. -P. 291-300.
27. James T. N. Combinatorial roles of the human in-tertruncal plexus in mediating both afferent and efferent autonomic neural traffic and in producing a cardiogenic hypertensive chemoreflex // Progr. Cardiovasc. Dis. - 2004. - Vol. 46. - P. 539-572.
28. Jenkins D. P., Pugsley W. B., Alkhulaifi A. M. et al. Ischae-mic preconditioning reduces troponin T release in patients undergoing coronary artery bypass surgery // Heart - 1997. - Vol. 77. - P. 31-48.
29. Kajstura J., Cheng W, Reiss K. et al. Apoptotic and ne-crotic myocyte cell death are independent contributing variables of infarct size in rats // Lab. Invest. - 1996. -Vol. 74. - P. 86.
30. Kajstura J., Cigola E, Malhotra A. et al. Angiotensin II induces apoptosis of adult ventricular myocytes in vitro // J. Mol. Cell Cardiol. - 1997. - Vol. 29. - P. 859-870.
31. Katz A. M. Maladaptive growth in the failing heart: the cardiomyopathy of overload // Cardiovasc. Drugs and Therapy - 2002. - Vol. 16, № 3. - P. 245-249.
32. Katz A. M. Molecular and cellular basis of myocardial contractility // Essen. Cardiol. - 2006. - Vol. 2. -P. 21-35.
33. Kawahito K., Misawa Y., Fuse K. Transient rise in serum soluble Fas (APO-1/CD95) in patients undergoing cardiac surgery // Artif. Organs - 2000. - Vol. 24. -P. 628-631.
34. Kerr J. F., Wyllie A. H, Currie A. R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer - 1972. - Vol. 26. -P. 239-257.
35. KhoynezhadA, JalaliZ, TortolaniA. A. Synopsis of research in cardiac apoptosis and its application to congestive heart failure // Tex. Heart Inst. J. - 2007. - Vol. 34, № 3. - P. 352-359.
36. Khoynezhad A, Ziba J., AnthonyJ. T. Apoptosis: pathophys-iology and therapeutic implications for the cardiac sur-
geon // Ann. Thorac. Surg. - 2004. - Vol. 78. - P.1109-1118.
37. Koglin J., Granville D. J., Glysing-Jensen T., et al. Attenuated acute cardiac rejection in NOS2 /. recipients correlates with reduced apoptosis // Circulation - 1999. -Vol. 99. - P. 836-842.
38. Kohler C, OrreniusS.,ZhivotovskyB. Evaluation of caspase activity in apoptotic cells // J. Immun. Met. - 2002. -Vol. 265. - P. 97-110.
39. Krown K. A, Page M. T, Nguyen C. et al. Tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis in cardiac myocytes. Involvement of the sphingolipid signaling cascade in cardiac cell death // J. Clin. Invest. - 1996. - Vol. 98. -P. 2854-2865.
40. Kubota T., McTiernan C. F, Frye C. S. et al. Dilated car-diomyopathy in transgenic mice with cardiac-specific overexpression of tumor necrosis factor-alpha // Circ. Res. - 1997. - Vol. 81. - P. 627-635.
41. Li P., Nijhawan D, Budihardjo I. et al. Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-1/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade // Cell -1997. - Vol. 91. - P. 479-489.
42. Li Q., Li B, Wang X. et al. Overexpression of insulinlike growth factor-1 in mice protects from myocyte death after infarction, attenuating ventricular dilation, wall stress, and cardiac hypertrophy // J. Clin. Invest. -1997. - Vol. 100. - P. 1991-1999.
43. Li Z, Bing O. H, Long X, Robinson K. G, Lakatta E. G. Increased cardiomyocyte apoptosis during the transition to heart failure in the spontaneously hypertensive rat // Am. J. Physiol. - 1997. - Vol. 272. - P. 2313-2319.
44. Liu Y, Cigola E., Cheng W. et al. Myocyte nuclear mitotic division and programmed myocyte death characterize the cardiac myopathy induced by rapid ventricular pacing in dogs // Lab. Invest. - 1995. - Vol. 73. -P. 771-787.
45. Mann D. L, Kent R. L, Parsons B, Cooper G. T. Adrenergic effects on the biology of the adult mammalian cardio-cyte // Circulation - 1992. - Vol. 85. - P. 790-804.
46. MaulikN., Engelman R. M, RousouJ. A. et al. Ischemic preconditioning reduces apoptosis by upregulating anti-death gene Bcl-2 // Circulation - 1999. - Vol. 100. -Suppl. 2. - P. 369-375.
47. Meldrum D. R., Donnahoo K. K. Role of TNF in mediating renal insufficiency following cardiac surgery: evidence of a postbypass cardiorenal syndrome // J. Surg. Res. -1999. - Vol. 85. - P. 185-199.
48. Nam-Ho Kim, Peter M. Kang. Apoptosis in Cardiovascular Diseases: Mechanism and Clinical Implications // Korean Circ. J. - 2010. - Vol. 40, № 7. - P. 299.
49. Narula J., Haider N., Arbustini E, Chandrashekhar Y. Mechanisms of disease: apoptosis in heart failure-seeing hope in death // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. - 2006. -Vol. 3, № 12. - P. 681-688.
50. Narula J., Pandey P., Arbustini E., et al. Apoptosis in heart failure: release of cytochrome c from mitochondria and activation of caspase-3 in human cardiomyopathy // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1999. - Vol. 96. - P. 81448149.
51. Nicholson D. W, Thornberry N. A. Caspases: killer proteases // Trends Biochem. Sci. - 1997. - Vol. 22. - P. 299306.
52. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. et al. Apoptosis in the failing human heart // N~Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 336. -P. 1131-1141.
53. Olivetti G., Quaini F., Sala R., et al. Acute myocardial infarction in humans is associated with activation of programmed myocyte cell death in the surviving portion of the heart // J. Mol. Cell Cardiol. - 1996. - Vol. 28. -P. 2005-2016.
54. Packer M., Andrew J., Michael B. et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - P. 1651-1658.
55. Packer M, O'Connor C. M., Ghali J. K, et al. Effect of am-lodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective randomized amlodipine survival evaluation study group // N. Engl. J. Med. - 1996. -Vol. 335. - Vol. 1107-1114.
56. Perrault L. P., Menasche P., Bel A. et al. Ischemic preconditioning in cardiac surgery: a word of caution // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1996. - Vol. 112. - P. 1378-1386.
57. Przyklenk K., Kloner R. A. Ischemic preconditioning: exploring the paradox // Prog. Cardiovasc. Dis. - 1998. -Vol. 40. - P. 517-547.
58. Romeo F, Li D, Shi M., Mehta J. L. Carvedilol prevents epi-nephrine-induced apoptosis in human coronary artery endothelial cells: modulation of Fas/Fas ligand and cas-pase-3 pathway // Cardiovasc. Res. - 2000. - Vol. 45. -P. 788-794.
59. Rose E. A, Gelijns A. C, Moskowitz A. J. et al. Long-term mechanical left ventricular assistance for end-stage heart failure // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. -P. 1435-1443.
60. Sheng Z, Knowlton K, Chen J. et al. Cardiotrophin 1 (CT-1) inhibition of cardiac myocyte apoptosis via a mitogen-activated protein kinase-dependent pathway // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272. - P. 5783-5791.
61. Siezak J., Tribuiova N., Pristacova J. et al. Hydrogen peroxide changes in ischemic and reperfused heart. Cytochemistry and biochemical and X-ray micro analysis // Am. J. Pathol. - 1995. - Vol. 147, № 3. - P. 772-781.
62. Stein A. B., Tang X. L, Guo Y. et al. Delayed adaptation of the heart to stress: late preconditioning // Stroke. -2004. - Vol. 35, № 11. - Suppl. 1. - P. 2676-2679.
63. Szabolcs M., Michler R. E, YangX. et al. Apoptosis of cardiac myocytes during cardiac allograft rejection. Relation to induction of nitric oxide synthase // Circulation -1996. - Vol. 94. - P. 1665-1673.
64. Teiger E., Dam T-V., Richard L. et al. Apoptosis in pressure overload-induced heart hypertrophy in the rat // J. Clin. Invest. - 1996. - Vol. 97. - P. 28912897.
65. Thompson C. B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease // Science - 1995. -Vol. 267. - P. 1456-1462.
66. Wijns W, Vatner S. F., Camici P. G. Hibernating myocardium // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 339. -P. 173-181.
67. Willenheimer R., Erdmann E. Beta-blockade across the cardiovascular continuum: when and where to use? // Eur. Heart J. Suppl. - 2009. - Vol.11. - Sup-pl. A. - P. 1-2.
68. Yaoita H., Ogawa K., Maehara K., Maruyama Y. Apoptosis in relevant clinical situations: contribution of apoptosis in myocardial infarction // Cardiovasc. Res. - 2000. - Vol. 45, № 3. - P. 630-641.
69. Zheng L., Fisher G., Miller R. E. et al. Induction of apoptosis in mature T cells by tumour necrosis factor // Nature - 1995. - Vol. 377. -P. 348-351.
♦ Информация об авторах
Наумов Алексей Борисович - к. м. н., доцент кафедры сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО СПбГПМА Минз-дравсоцразвития России, заведующий отделением анестезиологии и реанимации первой клиники хирургии (усовершенствования врачей) им. П. А. Куприянова Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Кафедра сердечно-сосудистой хирургии. E-mail: [email protected]
Трашков Александр Петрович - к. м. н., доцент кафедры патологической физиологии с курсами иммунопатологии и медицинской информатики ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздрав-соцразвития России. 194100, Российская Федерация, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: [email protected].
Яловец Алексей Александрович - к. м. н., старший преподаватель кафедры военно-морской и госпитальной терапии. ФГБВОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова Министерства обороны России. Российская Федерация, г. Санкт-Петербург, Загородный пр., д. 47. E-mail: [email protected].
Колесниченко Андрей Владимирович - врач анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии и реанимации кафедры и клиники хирургии (усовершенствования врачей) им. П. А. Куприянова. ФГБВОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО России. 191013, гор. Санкт-Петербург, Загородный пр. д. 47., 1. E-mail: [email protected].
Суворов Виталий Владимирович - клинический ординатор кафедры сердечно-сосудистой хирургии. ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Минздравсоцразвития России. 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. Кафедра сердечно-сосудистой хирургии. E-mail: [email protected].
THE ROLE OF APOPTOSIS IN HEART FAILURE DEVELOPMENT: CONTEMPORARY METHODS OF CORRECTION IN CARDIOSURGERY
NaumovA. B., TrashkovA. P., Yalovets A. A, Kolesnichenko A. V., Suvorov V. V., Khubulava G. G, Vasiliev A. G, Andreev V. V., Tsygan N. V., Marchenko S. P
♦ Resume. Pathogenetic role of apoptosis in the development of heart failure is discussed. Apoptosis is shown to play a substantial role in progressing myocardial dysfunction. The role of apoptosis is assessed in ischemic, inflammatory, dilatational and hyperthrophic states of myocardium. Programmed cell death is a controllable process stimulated by various factors and states. Conventional methods influencing apoptosis are revealed as well as those still under study and not yet introduced into clinical practice. The paper is focuses at the fact catecholamines have been shown to trigger cardiomyocytes apoptosis as well as produce a direct toxic effect upon the heart. Recommendations for practicing physicians as well as experimentalists are given regarding the search for methods to decrease the activity of apoptosis in cardiosurgery.
♦ Key words: apoptosis; heart failure; cardiomyocytes; cardiosurgery.
NaumovAleksei Borisovich — MD, PhD, Assoc. Prof. Dept. Cardiovascular Surgery. Saint-Petersburg State Pediatric Medical Academy of Russion Federation Ministry of Health and Welfare. 2, Litovskaya Str., St. Petersburg, 194100, Russia. E-mail: [email protected]
TrashkovAleksandr Petrovich — MD. PhD, Assoc. Professor, Kand. Med. Sci., Dept. of Pathophysiology, Immunopathology and Informational Medicine. 2, Litovskaya Str., St. Petersburg, 194100, Russia.
E-mail: [email protected].
Yalovets Aleksei Aleksandrovich — MD, PhD, Assoc. Prof. Dept.
Marine and Hospital Therapy. Russian Medicomilitary Academy of
Russian Defence Ministry
47, Zagorodni pr., St. Petersburg, 191013, Russia.
E-mail: [email protected].
Kolesnichenko Andrei Vladimirovich — MD, Anestesiologist Dept. Anestesiology and Resuscitation of Surgical clinic named after P. A. Kupriyanov. Russian Medicomilitary Academy of Russian Defence Ministry. 47, Zagorodni pr., St. Petersburg, 191013, Russia. E-mail: [email protected]
Suvorov Vitalyi Vladimirovich — MD, Assistant Prof. Dept. Cardiovascular Surgery. Saint-Petersburg State Pediatric Medical Academy of Russion Federation Ministry of Health and Welfare. 2, Litovskaya Str., St. Petersburg, 194100, Russia. E-mail: [email protected].
Хубулава Геннадий Григорьевич - член-корреспондент РАМН, д. м. н., профессор, главный кардиохирург Северо-Западного Федерального Округа, Лауреат Государственной премии, заведующий первой кафедрой и клиникой хирургии (усовершенствования врачей) им. П. А. Куприянова ФГБВОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова МО России, заведующий кафедрой сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО СПбГПМА. ФГБВОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова МО России. ГБОУ ВПО СПбГПМА. 191013, гор. Санкт-Петербург, Загородный пр. д.47., 1 кафедра и клиника хирургии (усовершенствования врачей). E-mail: [email protected].
Андреев Вадим Владимирович - ассистент кафедры анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии ФПК и ПП. ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России. 194100, Российская Федерация, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: [email protected]
Цыган Николай Васильевич - к. м. н., преподаватель кафедры нервных болезней. ФГБВОУ ВПО Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации. 194044, Санкт-Петербург, Лесной пр., д. 2. E-mail: [email protected]
Марченко Сергей Павлович - д. м. н., профессор кафедры сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Минздравсоцразвития России, доцент кафедры и клиники хирургии (усовершенствования врачей) им. П. А. Куприянова Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова. 194100, Российская Федерация, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2.
E-mail: [email protected]
Васильев Андрей Глебович - д. м. н., профессор, заведующий кафедрой патологической физиологии с курсами иммунопатологии и медицинской информатики ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России. 194100, Российская Федерация, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2. E-mail: [email protected].
Khubulava Gennadyi Grigorievich — MD, PhD, Dr. Med. Sci., Full Professor, Head, Dept. of Cardiovascular Surgery. Saint-Petersburg State Pediatric Medical Academy of Russion Federation Ministry of Health and Welfare.
2, Litovskaya Str., St. Petersburg, 194100,Russia E-mail: [email protected]
Andreev Vadim Vladimirovich — MD, Assistant Prof. Dept. of Anest-esiology and Resuscitation. Saint-Petersburg State Pediatric Medical Academy of Russion Federation Ministry of Health and Welfare. 2, Litovskaya Str., St. Petersburg, 194100, Russia. E-mail: [email protected]
Tsygan Nikolai Vasilievich — MD, PhD, Assistant Prof Dept. Of Neuropathology. Russian Medicomilitary Academy of Russian Defence Ministry. 2, Lesnoi pr., St. Petersburg, 194044, Russia. E-mail: [email protected]
Marchenko Sergei Pavlovich — MD, PhD, Dr. Med. Sci., Full Professor, Dept. of Cardiovascular Surgery. Saint-Petersburg State Pediatric Medical Academy of Russion Federation Ministry of Health and Welfare. 2, Litovskaya Str., St. Petersburg, 194100, Russia. E-mail: [email protected]
VasilievAndrei Glebovich — MD. PhD, Dr. Med. Sci., Full Professor, Head, Dept. of Pathophysiology, Immunopathology and Informational Medicine, Saint-Petersburg State Pediatric Medical Academy of Russion Federation Ministry of Health and Welfare. 2, Litovskaya Str., St. Petersburg, 194100, Russia. E-mail: [email protected].
