CC BY
85
УДК 547.963:616.153.96
В.Н. Титов В.А. Амелюшкина Т.А. Рожкова М.Ю. Котловский 2, А.В. Якименко 2, Е.В. Курдояк 2, Ю.В. Котловский 2, Н.В. Аксютина 2
РОЛЬ АПОЛИПОПРОТЕИНА Е В ПЕРЕНОСЕ, ПОГЛОЩЕНИИ КЛЕТКАМИ ЖИРНЫХ КИСЛОТ И РАЗВИТИИ ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИИ
1ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства
здравоохранения РФ (Москва)
2 ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-
Ясенецкого» Минздрава России (Красноярск)
АпоЕ - белок-вектор, в ассоциации с апоВ-100 реализующий направленный перенос насыщенных и мононенасыщенных ЖК (НЖК и МЖК) в форме триглицеридов в составе липопротеинов (ЛП) очень низкой плотности к клеткам, которые поглощают ЖК путем апоЕ кооперативного рецепторного эндоцитоза. АпоЕ/В-100-рецепторы на плазматической мембране имеют только инсулинзависимые клетки (скелетные миоциты, кардиомиоциты, перипортальные гепатоциты, адипоциты подкожной жировой клетчатки и макрофаги Купфера). В отличие от всех апо, филогенетически поздний апоЕ имеет домен для взаимодействия «белок - белок». Используя его, апо формирует кооперативные лиганды: апоЕ/А-l, апоЕ/В-48 и апоЕ/В-100. Далеко не на ранних ступенях филогенеза, образуя кооперативные лиганды, апоЕ задействован в переносе и активном поглощении клетками эссенциальных полиеновыхЖК в составе ЛП высокой плотности, НЖК + МЖК + ненасыщенных ЖК в хиломикронах, НЖК+МЖК в составе ЛП очень низкой плотности. Физиологичным является фенотип Е3/3, фенотипы Е2/2 и Е4/4 - причина формирования гипертриглицеридемии фенотипа I и Vс развитием деструктивного, воспалительного поражения интимы артерий по типу атеротромбоза. Ключевые слова: гиперлипопротеинемия, жирные кислоты, апоЕ, инсулинзависимые клетки
PARTiCiPATiON OF APOLiPOPROTEiN E iN TRANSFER AND ABSORPTiON OF FATTY ACiDS BY THE CELLS AND CAUSiNG OF HYPERLiPOPROTEiNEMiA
V.N. Titov ’, У.А. Ате^иэИкта ‘, Т.А. Rozhkova ’, M.Y. Kotlovskiy 2, А.У. Yakimenko 2, E.V. Kurdoyak 2, Y.V. Kotlovskiy 2, N.V. Aksyutina 2
1 Russian Cardiological Research Complex, Moscow 2 Krasnoyarsk State Medical University named after professor V.F. Voino-Yasenetskiy, Krasnoyarsk
ApoE vector protein in association with apoB-100 directly transferring saturated and monounsaturated FA (SFA and MFA) in triglyceride form (composed of very low density lipoproteins (L)) to the cells which are assimilating FA by cooperative receptors of apoE. Only insulin dependent cells have apoe/B-l0o receptors on the cell membrane (skeletal myocytes, cardiac myocytes, periportal hepatocytes, adipocytes of subcutaneous fat and Kupffer's macrophages). Phylogenetically late apoE has a domain for protein-protein interaction unlike the other apos. Apo forms cooperative ligands: apoE/A-l, apoE/B-48 and apoE/B-100 while using this domain. At later stages of phylogenesis while apoE forms cooperative ligands it is also involved in cell transfer and absorption of polyunsatured essential fatty acids in high density L, SFA +MFA +unsatured FA in chylomicrons, SFA+MFA in very low density L. Phenotype E 33 appears to be regular. Phenotypes E2/2 and E4/4 are cause of hypertriglyceridemia of l and V types, which call destructive inflammation of arterial intima with atherothrombosis.
Key words: hyperlipoproteinemia, fatty acids, apoЕ, insulin dependent cells
Конформация - пространственная стерическая структура белка, которая обладает специфичной биологической активностью. Изначально полагали, что последовательность аминокислотных остатков (первичная структура полипептида) содержит всю информацию, необходимую для оптимального сворачивания цепи в биологически активную молекулу со вторичной и третичной структурой (фолдинг протеинов) [6]. В действительности в фолдинге белков в клетке важная роль принадлежит белкам-помощникам, отдельному семейству молекул - белки-шапероны, белки теплового шока [4]. Это позволяет по-иному рассмотреть взаимосвязь пространственной структуры (конформации) и функциональной активности белков. Нарушения поглощения клетками ЛП путем рецепторного эндоцитоза по причине непринятия молекулой рецептора физиологичной конформации, отсут-
ствие на их поверхности лиганда формально можно рассматривать как «болезнь конформации» [1].
Аполипопротеин (апоЕ) относится к белкам-векторам, которые исполняют функцию направленного переноса жирных кислот к тем клеткам и тканям, которые в определенных условиях испытывают недостаток в субстрате для наработки энергии (НЖК + МЖК), ненасыщенных ЖК с 2-3 двойными связями (ННЖК) или в эссенциальных полиеновых ЖК с 4-6 двойными связями (ЭС ПНЖК). Последние ЖК клетки используют для синтеза аминофосфолипидов - построения плазматических мембран и синтеза биологически активных эйкозаноидов (простациклины, тромбоксаны и лейкотриены).
Если все стационарные и динамичные апо, которые формируют липид-переносящие макромолекулы белка, липопротеины синтезируют только
энтероциты тонкой кишки (апоА-I и апоВ-48) и гепатоциты (апоВ-100), то синтез апоЕ осуществляют многие филогенетически поздние инсулинзависимые клетки, которые испытывают дефицит НЖК + МЖК как субстрата для наработки энергии. АпоЕ синтезируют также периферические клетки в том случае, если они перегружены спиртом холестерином (ХС), который они синтезировали in situ de novo или поглотили в составе липопротеинов. При этом апоЕ активирует перенос от клеток к гепатоцитам ХС в форме моноеновых эфиров (холестерололеата - неполярной формы спирта ХС); гепатоциты используют ХС как субстрат для синтеза желчных кислот.
Вместе с филогенетически более ранними апо апоЕ формирует кооперативные лиганды, которые дают возможность клеткам раздельно поглощать НЖК + МЖК, ННЖК + ЭС ПНЖК. На разных ступенях филогенеза апоЕ функционально последовательно ассоциировался с апоВ-48, апоА-I и апоВ-100. Вновь синтезированный апоЕ связывается с апоВ-48 в составе хиломикронов (ХМ), с апоА-I в ЛП высокой плотности (ЛПВП) и с апоВ-100 в составе филогенетически самых поздних ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП). Так же специфично происходит при связывании всех классов ЛП (кооперативных лигандов) специфичными рецепторами на плазматической мембране клеток. Это реализовано в зависимости от физико-химических особенностей и структуры ЛП как липид-переносящих молекул. Филогенетически апоЕ синтезирован в филогенезе более поздно, по сравнению со стационарными липидпереносящими апо и является динамичным; апоЕ перемещается между отдельными классами ЛП. Его появление предопределено необходимостью рецепторного поглощения инсулинзависимыми клетками больших количеств НЖК + МЖК как субстрата для наработки энергии и дифференцированием новых специализированных клеток - адипоцитов [3].
Образованные в филогенезе самыми поздними, адипоциты стали запасать субстраты наработки энергии для обеспечения биологической функции локомоции. Последовательное действие в филогенезе гипергликемии и инсулина (ИНС) так и не сформировало активное поглощение клетками глюкозы (ГЛЮ). ИНС понижает концентрацию ГЛЮ в межклеточной среде путем блокады липолиза в инсулинзависимых адипоцитах и уменьшения содержания в плазме крови ЖК в форме неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК). Лишая скелетные миоциты возможности поглощать из межклеточной среды НЭЖК, ИНС вынуждает их поглощать ГЛЮ. Мы полагаем, что в филогенезе становление функции ИНС и апоЕ происходило одновременно и взаимосвязано. В пользу этого говорит то, что только апоЕ формирует эффективное поглощение клетками эндогенных НЖК + МЖК синтезированных из ГЛЮ и происходит это только путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза. Исходя из этого, при блокаде поглощения клетками ЛПОНП развивается не только гиперлипопротеинемия (ГЛП), но и гипергликемия; это в полной мере проявляется у больных с семейной комбинированной ГЛП. Это по-
зволяет понять, почему гипертриглицеридемия столь часто предшествует гипергликемии [2].
Гипергликемия (филогенетически ранний) и инсулин (филогенетически поздний) -гуморальные регуляторы (активаторы) поглощения клетками ГЛЮ - в филогенезе обеспечивают поглощение клетками ГЛЮ путем активированного эндоцитоза при действии разных глюкозных транспортеров (ГЛЮТ 1-4) с целью как окисления ГЛЮ в митохондриях, так и синтеза гликогена. Большую часть ГЛЮ, поглощенной после еды, инсулинзависимые гепатоциты реализуют в синтезе пальмитиновой НЖК и из нее - олеиновой МЖК с целью депонирования в адипоцитах. При этом апоЕ/В-100-рецепторное поглощение клетками НЖК + МЖК в форме пальмитиновых и олеиновых ТГ в составе одноименных ЛПОНП является функциональным продолжением поглощения клетками ГЛЮ, которое только активированно (но не активно) на ступенях филогенеза сформировали ГЛЮТ1-ГЛЮТ4.
При физиологичном генотипе е3/е3 и нормолипидемии в плазме крови натощак содержание апоЕ в апоВ-100-ЛП является низким. При генетических дефектах апоЕ и нарушении взаимодействия апоЕ/В-100-лиганд - рецептор в крови накапливаются (задерживаются) апоЕ-содержащие пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП, которые сформировали функционально неактивный апоЕ/В-100 лиганд. При продолжении в них липолиза и медленном уменьшении количества ТГ гидратированная плотность пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП становится сходной с линоленовыми и линоленовыми ЛПНП. Вместе с тем большое количество пре-лигандных и лигандных пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП с гидратированной плотностью ЛПОНП; пост-лигандных пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП с полностью ЛПНП; физиологичных линолевых и линоленовых ЛПОНП и ЛПНП формируют при электрофорезе единую афизиологичную полосу -«широкую прев-фракцию ЛП», которая занимает место нормального расположения прев- и (3-фракции ЛП[3]. Содержание апоЕ в апоВ-100 ЛП при ГЛП фенотипа III оказывается высоким.
При генотипе е2/е2 и ГЛП фенотипа III взаимодействие апоЕ-лиганд - рецептор не превышает 2 % от связывания при физиологичном генотипе е3/е3. Это приводит как к блокаде апоЕ/В-48-эндоцитоза гепатоцитами лигандных ХМ и поглощения всеми клетками НЖК + МЖК и ННЖК ЛПОНП путем апоЕ/В-48 эндоцитоза при накоплении в крови пре- и пост-лигандных ХМ. Результатом этого является формирование широкой полосы прев-ЛП, которая одна располагается на месте ХМ, прев- и в-фракций ЛП. При генотипе е2/е2 поглощение клетками лигандных ЛПОНП происходит существенно медленнее, чем при е3/е3. Пациенты с фенотипом апоЕ2/Е2 и нормолипидемией имеют более длительную гипертриглицеридемию после приема пищи и нагрузки жирами в силу замедления клиренса ХМ и накопления пре-, лигандных и постлигандных-ХМ, пре-, лигандных
и постлигандных пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП. ГЛП фенотипа III это патология только ХМ и ЛПОНП; афизиологичные изменения в ЛПНП при этом не происходят. ГЛП фенотипа III - это патология поглощения клетками ХМ и ЛПОНП.
Основу ГЛП фенотипа III составляет аллель е2 и генотип е2/е2. В то же время только 5 % пациентов с выявленным генотипом е2/е2 имеют явную ГЛП фенотипа III. Не представляет сложностей выявление широкой полосы прев-ЛП на электрофореграмме ЛП (рис. 1), которая объединяет фракции пре-в-ЛП и в-ЛП, а порой и ХМ (широкая полоса в-ЛП), и установить наличие ГЛП фенотипа III при выраженной ГЛП, высокой концентрации в крови ТГ и ХС. Намного сложнее это сделать, когда содержание ХСи ТГ (а по сути спирта глицерина) не сильно превышает верхнюю границу нормы.
Обследование семей пробандов с ГЛП III типа показало, что нарушение поглощения клетками ЖК в форме ХМ не всегда определено только генотипом е2/е2. Однако у всех членов семьи апоЕ/В-100 рецепторы клеток менее активно связывали ЛПОНП; это указывает на то, что генотип е2/е2 и ГЛП типа III не являются строго детерминированными. Мы можем не определить мутацию е4/е4, е2/е3, е3/е2 при отсутствии выраженной ГЛП. Эти мутации длительно могут быть молчащими; провоцирующими моментами может быть: а) поступление избыточного количества экзогенных ЖК или б) образование большого количества эндогенных ЖК, синтезированных из избытка углеводов, из ГЛЮ пищи. Это может вызвать столь значительную экспрессию генов и синтез афизиологичных форм апо, что ГЛП разной степени выраженности станет постоянной. Переедание может стать причиной синтеза такого количества ХМ, пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП, которое при дефекте взаимодействия апоЕ/В-100-лиганда с рецептором клетки не может быть физиологично поглощено путем апоЕ/В-100-эндоцитоза.
НУОЯАСЕЬ 7 ПРО + Ьр(а) ©
1 2 3 * 5 в 7
аеЫа О
Рис. 1. Электрофорез ЛП в геле агарозы при ГЛП фенотипа III (позиции 3 и 4) и фенотипа V (позиции 1 и 2).
Широкая полоса пре^-ЛП, обусловленная нарушением активного поглощения клетками ЛПОНП и накоплением пре-, лигандных и пост-лигандных ЛПОНП, может быть не только первичной, но и вторичной. Широкая фракция пре^-ЛП может быть выявлена при гормональных нарушениях - гипотиреозе, гипоэстрогенемии, низкой секреции ИНС; действии экзогенных факторов - усиленной индукции субстратом (переедание), алкоголизме. Возможной причиной является и побочное действие лекарственных препаратов и токсичных воздействий. При вторичной ГЛП типа III в условиях адекватной дието- и заместительной терапии широкой пре^-фракции может и не быть, в то время как при генотипе е2/2, даже в условиях нормолипидемии, в спектре ЛП широкая полоса пре^-ЛП сохраняется.
ГЛП фенотипа III является патологией НЖК + МЖК и поглощения ЖК только инсулинзависимыми клетками. Анализ пре^-ЛП выявляет их неоднородность: широкая полоса пре^-ЛП бывает гомогенной, однако может разделяться на две части - анодную и катодную. Гетерогенность широкой фракции пре^-ЛП, мы полагаем, есть следствие одновременной блокады апоЕ/В-48 и апоЕ/В-100 эндоцитоза и накопление в крови пре-, лигандных и постлигандных ХМ и ЛПОНП. Различия ЛП, которые при этом формируются в крови, определяют особенности проявления семейной формы ГЛП типа III; это касается, в частности, морфологических особенностей характерных для ГЛП ксантом.
Морфологическое различие богатых ТГ ксантом определено тем, что они формируются: а) при блокаде апоЕ/В-48; б) при блокаде апоЕ/В-100 эндоцитоза; в) при блокаде апоВ-100 эндоцитоза. В первом случае фагоциты формируют ксантомы из постлигандных ХМ и постлигандных ЛПОНП, а во втором - из пост-лигандных ЛПНП. Из ЖК ЛПОНП оседлые макрофаги формируют бляшки с высоким содержанием пальмитиновых и олеиновых ТГ; в интиме артерий это мягкие, порой одиночные, склонные к разрыву бляшки, которые формирую поражение интимы артерий по типу атеротромбоза. При блокаде апоВ-100 рецепторного эндоцитоза формируются распространенные, плоские не стенозирующие просвет артерий поражения по типу атероматоза. Различие двух видов ксантом (содержания ТГ) сводится к следующему: а) пальмарные ксантомы, формируются из пост-лигандных ЛПНП, более плотные, плоские, слабо окрашены; б) ксантомы из пост-лигандных ХМ и пост-лигандных ЛПОНП (тубуло-эруптивные) мягкие, объемные, могут иметь желтый или оранжевый цвет. Оседлые макрофаги, поглощая пост-лигандные ЛПНП, формируют пальмарные ксантомы; по большей части, они состоят из ЭС ПНЖК, этерифицированных спиртом ХС. Тубуло-эруптивные ксантомы, сформированные оседлыми макрофагами из пост-лигандных ХМ, содержат все экзогенные коротко-, средне- и длинноцепочечные НЖК, МЖК и НЖК; оранжевый цвет ксантом обусловлен присутствием каротиноидов.
Функционально ксантомы - это структуры сходные с атероматозными бляшками. Существенно
меньше они похожи на «липидные пятна», которые формируют оседлые (резидентные) макрофаги, фагоцитируя НЖK и MЖK в форме ТГ в составе лигандных ЛПОНП. Липидные пятна быстро образуются и быстро подвергаются регрессии; все оседлые макрофаги имеют нейтральные гидролазы для липолиза депонированных ТГ. Это приводит к резорбции ранее сформированных липидных пятен. Липидные пятна в интиме артерий эластического и смешанного типов - это функциональный липоидоз макрофагов, развивающийся в результате временной функциональной перегрузки ТГ - субстратами для наработки энергии; к атероматозу они отношения не имеют. Формирование липидных пятен не сопровождается активацией атерогенеза.
Основу патогенеза атеросклероза, мы полагаем, составляет блокада апоВ-100 эндоцитоза и поглощение клетками ЭC ПНЖK в форме эфиров со спиртом XC. Если липидные пятна - накопление в макрофагах НЖK + MЖK в форме ТГ, то субстрат атером - ЭC ПНЖK этерифицированные спиртом XC, преимущественно ш-6 C20:4 арахидоновая ЭC ПНЖ^ Атеромы практически не подвергаются обратному развитию (регрессии), поскольку лизосомы фагоцитов не имеют кислой гидролазы; которая может гидролизовать ЭC ПНЖK со спиртом XC. При ГЛП типа III накопление в крови пост-лигандных ЛПОНП не столь сочетано коррелирует с атеросклерозом. Тем не менее, ГЛП фенотипа III рассматривают как атерогенный фактор, поскольку при генотипе е2/е2 формирование ксантом усиленно. Действие генотипа е2/2 как фактора риска состоит в том, что нарушение поглощения клетками НЖK и MЖK в составе лигандных ЛПОНП блокирует далее поглощение и ЭC ПНЖK в лигандных ЛПНП. При этом ЭC ПНЖK оказываются не в цитозоле клеток, а в матриксе интимы артерий, формируя атероматоз.
Значимым фактором риска ГЛП является и аллель е4. Наиболее высокий уровень XC в плазме крови, XC-ЛПНП и апоВ-100 отмечен при генотипах е4/е4 и е4/е3; более низкие уровни XC-ЛПНП характерны для е3/е2, е4/е2 и е2/е2. У больных, которые перенесли инфаркт миокарда, наиболее часто выявлены генотипы е3/е2 и е4/е2 [2]. Полагают, что аллель е4 является более строгим фактором риска атеросклероза, по сравнению с аллелем е2. Наименее часто аллель е4 встречается в популяции японцев, у которых редко развивается атеросклероз, атероматоз интимы артерий и низка частота острого коронарного синдрома. Достоверное снижение частоты аллеля е4 у мужчин старше 80 лет указывает, что носители его редко доживают до такого возраста. Это дает основание полагать, что синтез аллеля е2 нарушает поглощение клетками только НЖK + MЖK, в то время как аллель е4 приводит к сочетанному нарушению поглощения клетками как НЖK + MЖK, так и ННЖK и ЭC ПНЖK в форме эфиров со спиртом XC.
ГЛП фенотипа V является врожденной патологией, более вероятно, моногенной. При этом экспрессии генов и синтеза протеинов in vivo достаточно для реализации биологической функции трофологии в условиях физиологичной индукции субстратом как
по количеству, так и по составу ЖК При этом важно то, какое количество НЖK содержит съеденная пища; имеются ли токсичные ингредиенты или добавки и какой in vivo вариант метаболизма субстратов для наработки энергии преобладает - физиологичный, но малоэффективный, пальмитиновый или высокоэффективный олеиновый. Описаны разные этиологические факторы, способные инициировать ГЛП фенотипа V. Для ГЛП типа V достаточно афизиологичной индукции специфичным субстратом (пивом) в течение нескольких дней. Mожно рассматривать это как индукцию избытком субстрата при врожденном генотипе е4/е4. Возможно, афизиологичное влияние оказывает большое количество короткоцепочечных ЖК токсичные продукты брожения или пищевые добавки.
^здается впечатление, что формирование ГЛП фенотипа V происходит: а) на фоне врожденного дефекта поглощения клетками НЖK + MЖK (генотип е4/е4); б) при одновременном действии афизиологичной нагрузки углеводами [5]; в) токсичном действии компонентов пищи, гормонов [1]; г) ингибировании синтеза в гепатоцитах ферментов биохимических реакций переноса к клеткам ЖК при кетоацидозе [7]. В условиях синдрома резистентности к ИНC и невозможности усилить активность стеарил-ЮэА-десатуразы^ всю синтезированную из экзогенной глюкозы пальмитиновую НЖK гепатоциты этерифицируют в пальмитиновые ТГ и структурируют в одноименные ЛПОНП. Возрастает и количество стеариновой НЖК этерифицированной в sn-2 и стеариновых ТГ в составе олеиновых, линоленовых и линоленовых ЛПОНП и ЛПНП. Из всего количества секретированных гепатоцитами пальмитиновых, олеиновых, линолевых линоленовых ЛПОНП, в ЛПНП превращаются не более 10 % - только линолевые и линоленовые ЛПОНП. Физиологично все пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП поглощают инсулинзависимые клетки путем апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза.
Mbi полагаем, что наличие генотипа е4/е4, нарушение первичной структуры и экспрессии апоЕ, низкая аффинность апоЕ/В-48 и апоЕ/В-100-рецепторов по отношению к одноименным лигандам, ингибирование в гепатоцитах синтеза и активности стеарил-KоА-десатуразы-2, может быть основой того, что все биохимические превращения секретированных в кровь энтероцитами XM и гепатоцитами пре-ЛПОНП оказываются нарушенными. У большинства пациентов с генотипом е4/е4 наличных возможностей поглощения клетками ЛП при физиологичной индукции субстратом достаточно потенциальных возможностей активировать этот процесс за пределами физиологии нет. Полагаем, что все изложенное может послужить пониманию филогенетических механизмов формирования ГЛП и диагностических возможностей, которые представляет электрофоретическое разделение ЛП и фенотипирование ГЛП.
Важно разобраться в том, что, определяя XC-ЛПНП, особенно в условиях гиперТГ, мы на самом деле определяем XC-ЛПОНП, по причине высокого
содержания в пище пальмитиновой НЖK и секреции гепатоцитами большего, чем физиологичного, количества пальмитиновых ЛПОНП. Афизиологичные свойства пальмитиновых ЛПОНП и медленный гидролиз в них ТГ является причиной того, что ЭC ПНЖК этрифицированные XC из ЛПВП, переходят нефизиологично в линолевые и линоленовые ЛПНП, а афизиологично - в пальмитиновые ЛПОНП с плотностью ЛПНП. Если содержание в пище пальмитиновой НЖK будет уменьшено, у большой части пациентов с ишемической болезнью сердца уровень XC-ЛПНП станет меньше, как и концентрация наиболее малых и наиболее плотных, атерогенных ЛПНП. Избыточное содержание в пище пальмитиновой НЖK нарушает поглощение клетками как НЖK + MЖK в составе ЛПОНП при апоЕ/В-100-рецепторном эндоцитозе, так и ННЖЭK и ЭC ПНЖK в составе ЛПНП через апоВ-100-рецепторы. Cреди не генетически обусловленных форм ГЛП основной причиной повышения XC-ЛПНП (а на самом деле, XC-ЛПОНП) является высокое содержание в пище пальмитиновой НЖК
ЛИТЕРАТУРА
1. Дергунов А.Д. Роль апобелка E в «конформационных» патологиях и атеросклерозе // Биохимия. - 2006. - Т. 71, № 7. - C. 876-881.
2. Новиков Г.В., ^вожелезов В.С, Шайтан КВ. Функционально-значимая конформационная динамика водорастворимых белков // Mол. биология. -201З. - Т. 47, № 1. - C. 167-180.
3. Титов В.Н., Амелюшкина В.А., Рожкова Т.А., Аткина Т.И. Физико-химические методы диагностики гиперлипопротеинемий с определением концентрации аполипопротеинов и белков-векторов (лекция З) // ^ин. лаб. диагностика. - 2008. - № 5. - C. 21-З6
4. Титов В.Н., ^ылин В.В. Огресс, белки-шаперо-ны, нарушение биологической функции эндоэкологии и биологических реакций экскреции, воспаления и артериального давления // ^ин. лаб. диагностика. -2010. - № 5. - C. 20-З6.
5. Bencells C., Benitez S., Ordonez-Llanos J. Immunochemical analysis of the electronegative LDL subfrac-
tion shows that abnormal N-terminal apolipoprotein B conformation is involved in increased binding to proteoglycans // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286, № 2. -P. 1125-1133.
6. Ringe D., Petsko G.A. What are pharmacological chaperones and why are they interesting? // J. Biol. -2009. - № 8. - P. 80-83.
7. Yue L., Mazzone T. Endogenous adipocyte apolipoprotein E is colocalized with caveolin at the adipocyte plasma membrane // J. Lipid. Res. - 2011. - Vol. 52. -P. 489-498.
REFERENCES
1. Dergunov A.D. Role of apoprotein E in «conformation» pathologies and atherosclerosis // Biohimija. -2006. - T. 71, № 7. - S. 876-881.
2. Novikov G.V., Sivozhelezov V.S., Shajtan K.V. Functionally significant conformation dynamics of water-soluble proteins // Mol. biologija. - 2013. - T. 47, № 1. - S. 167-180.
3. Titov V.N., Ameljushkina V.A., Rozhkova T.A., Kotkina T.I. Physical-chemical methods of diagnostics of hyperlipoproteinemia with detection of apolipoproteins and vector proteins concentration (lection 3) // Klin. lab. diagnostika. - 2008. - № 5. - S. 21-36
4. Titov V.N., Krylin V.V. Stress chaperone proteins, disorder of biological function of endoecology and biological reaction of excretion, inflammation and arterial pressure // Klin. lab. diagnostika. - 2010. -№5. - S. 20-36.
5. Bencells C., Benitez S., Ordonez-Llanos J. Immunochemical analysis of the electronegative LDL subfraction shows that abnormal N-terminal apolipoprotein B conformation is involved in increased binding to proteoglycans // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286, № 2. -P. 1125-1133.
6. Ringe D., Petsko G.A. What are pharmacological chaperones and why are they interesting? // J. Biol. -2009. - № 8. - P. 80-83.
7. Yue L., Mazzone T. Endogenous adipocyte apolipoprotein E is colocalized with caveolin at the adipocyte plasma membrane // J. Lipid. Res. - 2011. - Vol. 52. -P. 489-498.
Сведения об авторах
Титов Владимир Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории клинической биохимии липидного обмена Института клинической кардиологии ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России
Амелюшкина Вера Алексеевна - врач-лаборант лаборатории клинической биохимии липидного обмена Института клинической кардиологии ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России Рожкова Татьяна Алексеевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела возрастных проблем сердечно-сосудистых заболеваний Института клинической кардиологии ФГБУ «Российский кардиологический научнопроизводственный комплекс» Минздрава России
Котловский Михаил Юрьевич - кандидат медицинских наук, заместитель руководителя по науке Центральной научноисследовательской лаборатории ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1з)
Якименко Анна Владимировна - биолог Центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России (e-mail: [email protected]) Курдояк Евгения Валентиновна - биолог Центральной научно-исследовательской лаборатории ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России Котловский Юрий Васильевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий Центральной научноисследовательской лаборатории ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России
Аксютина Наталья Валерьевна - кандидат медицинских наук, врач-кардиолог, ассистент кафедры внутренних болезней ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России
information about the authors
Titov Vladimir Nikolaevich - doctor of medical sciences, professor, head of laboratory of clinical biochemistry of lipid metabolism of Institute of Clinical Cardiology of Russian Cardiological Research Complex
Amelyushkina Vera Alekseevna - doctor-assistant of clinical biochemistry laboratory of lipid metabolism of Institute of clinical cardiology of Russian Cardiological Research Complex
Rozhkova Tatyana Alekseevna - candidate of medical sciences, senior research officer of the department of gerontology issues in cardiovascular diseases of Institute of Clinical Cardiology of Russian Cardiological Research Complex
Kotlovskiy Mikhail Yuryevich - candidate of medical sciences, deputy head of scientific researches of Central Research Laboratory of Krasnoyarsk State Medical University
Yakimenko Anna Vladimirovna - biologist of Central Research Laboratory of Krasnoyarsk State Medical University Kurdoyak Evgeniya Valentinovna - biologist of Central Research Laboratory of Krasnoyarsk State Medical University Kotlovskiy Yuriy Vasilyevich - doctor of medical sciences, professor, head of Central Research Laboratory of Krasnoyarsk State Medical University
Aksyutina Natalya Valeryevna - candidate of medical sciences, cardiologist, assistant of internal diseases department of Krasnoyarsk State Medical University
