CC BY
37
ДЕМИДЕНКО Г.В.
Харювський нашональний медичний унверситет МОЗ Украни
роль апелыу у розвитку
глюкометабо^чних порушень (огляд лператури та власних дослiджень)
Резюме. Проaнaлiзовaнa фiзiологiчна та патогенетична роль адипоюну апелiну, ендогенного лiганду апелiнових (APJ або APLNR) рецепторiв, у розвитку глюкометабол'чних порушень. Установлен/ кореля-цiйнiзалежност апелiну в'щ компоненлв вуглеводного обману п'щтверджують факт впливу на глюкомета-болiчнi прояви. Неоднозначнi дан щодо рiвня апелiну при синдромi iнсулiнорезистентностi, предiабетi, цукровому дабет 2-го типу, артерiальнiй ппертензИ потребують подальшого ретельного вивчення. Ви-явлено т'юну асо^а^ю апелiну з розвитком цукрового дабету 2-го типу та предик^ею кардоваскулярних подй в осб iз метаболiчним синдромом.
Ключовi слова: ожирiння, адипок!ни, апелiн, кардiометаболiчний ризик.
CZl в ® Обзор литературы
/Literature Review/
International journal of endocrinology
Жирова тканина е не тльки пасивним акумулято-ром жирних кислот, але й ендокринним органом, що продукуе субстанци з локальними (автокринними) та системними (ендокринними) ефектами [11, 28]. За-галом клггини тдшырно! та вюцерально! жирово! тканини експресують понад 50 гетерогенних за своею структурою та функщями рiзних адипоцитоышв, що беруть безпосередню участь в забезпеченш гомеостазу, метаболiзму глюкози та лшщв, а також впливають на штенсивнють процешв запалення, згортання кров^ ан-гiогенезу, пухлинного росту, диференцшвання тканин, активностi iмунiтету [7, 45].
Вщомо два типи адипоцитокiнiв: специфiчнi для жирово! тканини, бiологiчно активш речовини, якi е справжнiми адипоцитоынами, та iншi, що у надмiр-нiй кiлькостi секретуються жировою тканиною, але не е специфiчними для жирово! тканини (рис. 1, табл. 1).
Частина iз наведених речовин продукуеться большою мiрою адипоцитами, а шша частина — «нежиро-вим» компонентом адипозного органа [11, 27].
Продукщя лептину адипоцитами значно бтьша за таку ж для «нежирового матриксу», секрецiя адипо-нектину майже однакова, а продукщя фактора некрозу пухлини (ФНП) та штерлейыну (1Л-6) у жирових кль тинах суттево (до 5—10 разiв) слабша, нiж у нежирових.
Увагу науковщв привернув нещодавно вщкри-тий адипоын апелiн та G-бiлковий рецептор апелшу (APLNR), що був вiдкритий у 1993 р. О^о'Л'ё та ко-легами в процесi пошуку рецепторiв до вазопресину. APLNR, спочатку названий APJ, е 377-м амшокислот-ним 7-м трансмембранним доменом G-проте!'нового рецептора, ген якого локалiзуеться в 11-й хромосомь
APLNR людини гомологiчний Í3 таким же у щурiв на 74 % [11].
У 1998 р. апелш був iзольований Tatemoto та коле-гами [28]. Ген апелшу кодуе утворення препропроте!-ну, що мютить 77 амiнокислот та сигнальну частину в N-термiнальнiй частиш молекули. Активна форма апелiну отримана Í3 C-термiнального 77-амшокис-лотного препроапелшу. Пiсля транслокацй' в сарко-плазматичний ретикулум та вщ'еднання сигнального проте!ну Í3 пропроте!ну, що мiстить 55 амшокислотних залишкiв (проапелiн-55), утворюються деылька актив-них ферментiв: aпелiн-36 (пептид, що мютить 36 амь нокислотних залишыв, сформований Í3 послiдовностi 42—77), апелш-17 (пептид, що мiстить 17 амшокислотних залишыв, сформований Í3 послщовносп 61—77) та апелiн-13 (пептид, що мютить 13 амшокислотних залишыв, сформований Í3 послщовносл 65—77) [28, 29]. Фрагменти Í3 36, 17, 13 амшокислотних залишыв, що мютять N-термшальний пiроглютаматний апелiн-13 (Pyr 1 — апелiн-13), мають бюлопчну активнiсть in vivo, також синтетично отриманий фрагмент iз 12 амшокис-лот iз C-термiнально! частини може також активувати рецептор [25].
Деяы автори локалiзували транскрипцiю APJ у паравентрикулярному та супраоптичних ядрах ппо-таламуса, переднiй i промiжнiй частинах гiпофiза та шишкоподiбнiй залозi [44, 47]. Iншi дослiдники [37] продемонстрували експресiю апелiну в цих ядрах ппо-таламуса, в тому чи^ колокалiзацiю у вазопресинер-
© Демиденко Г.В., 2014
© «Мiжнародний ендокринолопчний журнал», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
Таблиця 1. Рецептори та пептиди, як експресуються в блй жиров1й тканин1
та асоцйоваш з гормонами
Рецептори Пептиди
Мембраны: Ысутну, глюкагону, гормону росту, тиреотропшу, гастрину Цитоюни: ФНП, лептин, 1Л-6, резистин, вiсфатин, апелiн
Цитоюыв: 1Л-6, ФНП, лептину Система фiбринолiзу: iнгiбiтор активатора плазмiногену 1 (PAI-1)
Катехоламiнiв: a-i p-адренорецептори Система комплементу: адипонектин, адипсин
Ядернi: естрогенiв, андрогеыв, глюкокортикоiдiв, прогестерону, вiтамiну D Регулящя артерiального тиску: ангiотензиноген, ангiотензин I та II, ренЫ
Система стерощогенезу: ароматаза, 11р-стеро1догщрогеназа
Адипонектин
Рисунок 1. Адипокни та Шш '1 пептиди, що синтезуються в жировй тканин1
пчних нейронах супраоптичного ядра. Функщональш дослщження показали ефекти штрацеребровентрику-лярних ш'екцш апелшу-13 на актившсть вазопресину у мишей з вшьним доступом до води, що наводить на думку про пряму пригшчувальну даю APJ на вазопре-син через вазопресинерпчш нейрони. Не виключено, що активна форма апелiну мае здатнють до ппотала-мiчноí регуляци харчово! поведiнки та водно! потреби, що реатзуеться бiльшою мiрою за рахунок зниження вивтьнення вазопресину [35]. На моделi мишей без APJ показано збiльшення вазопресорно! вiдповiдi на ангютензин II, припускаеться контррегулююча роль апелшу щодо ренш-ангютензиново! системи. Однак шша група дослiдникiв повiдомила, що апелш призво-дить до скорочення iзольованих вен [22, 36], що свщ-чить про недостатне вивчення ди апелiну на судинний тонус. Наведеш твердження мають суперечливий характер та потребують подальшого тдтвердження [6, 7, 10]. Тим не менше екзогенний апелiн демонструе помiрний дiуретичний ефект, що пов'язаний iз зни-женням рiвня вазопресину та шдвищенням швидкостi клубочково! фiльтрацií [10]. Бшьше того, наведенi до-кази юнування реципрокно! асошацп мiж циркулю-ючим рiвнем апелiну та вазопресину при осмотичнш
стимуляци в експериментальних умовах [9, 11]. Тим не менше це питання потребуе подальшого вивчення.
Boucher i спiвавт. продемонстрували, що апелiн се-кретуеться в адипоцитах мишей та людей. Рiвень екс-преси апелiну в жировш тканинi можна зiставити з рГв-нем активностi в клiтинах серця та нирок. Дещо нижча експрешя встановлена у м'язових клiтинах i в бурiй жировiй тканинi. Активност апелiну не зареестровано в клггинах печiнки. Апелiн виявлено у недиференщ-йованих преадипоцитах мишей лши 3T3F442A, рiвень адипоюну зростав протягом процесу диференщаци майже в 4 рази [7].
Встановлено, що апелш е ендогенним лГгандом апелшових (APJ або APLNR) рецепторiв, властивостi якого подiбнi до лiганду рецептора ангiотензину II (АТ) 1-го типу.
Апелш на 54 % гомолопчний рецептору ангютензи-ну II 1-го типу. Незважаючи на гомолопчнють, ангю-тензин II не зв'язуе APJ. Ангютензинперетворюючий фермент — единий вщомий ензим, здатний метабо-лiзувати апелiн. Вiн вщщепляе один амiнокислотний залишок вiд С-термшального апелiну-13 шляхом пд-ролiзу [13]. На даний час невщомо, чи може це шак-тивувати протеш, адже дослiдження апелiну-17 iз ви-даленою частиною iз С-термiналу показало здатнють пептиду зв'язуватись iз рецептором [31, 43]. У той же час вщомо, що перюд натврозпаду апелiну дуже ма-лий. У середньому перюд натврозпаду в органiзмi лю-дини становить менше восьми хвилин.
Рецептори до апелiну виявлеш в багатьох органах та тканинах, таких як серце, легеш, нирки, шлунково-кишковий тракт, наднирковi залози, артери та вени, а також у кютковш тканинi [44, 46, 48].
Бюлопчш ефекти апелiну впродовж останнього де-сятирГччя iнтенсивно дослщжуються (табл. 2). На кар-дюваскулярну систему апелiн мае як позитивний, так i негативний вплив.
Одним Гз важливих прогностичних ефектiв апелiну е позитивний вплив на вуглеводний метаболГзм, адже Гден-тифГкацГя апелшу як адипоюну призвела до висновку про зв'язок апелшу з шсулшовим сигнальним шляхом.
Встановлено, що корелящя апелшу з шсулшоре-зистентнютю обумовлена гшершсулшемГею [45]. Схе-
Таблиця 2. Подв1йн1 ефекти апелну та його патоф1з1олопчна роль у розвитку кард1оваскулярних порушень (модифковано G. Barnes та спвавт., 2010) [6]
Ендотелм Вазодилатащя; легенева артерiальна ппер- тeнзiя; атеросклероз; ангюгенез Ендотелмзалежна вазодилата^я. Вивтьнення NO. Зниження запалення: С-реактивний проте'ш, 1Л-6, ФНП-а. Внутршньокл^инний стрес: CHOP: CCAAT/enhancer binding protein homologous protein JNK: C-jun-N-terminalkinase. Розвиток колатералей та неоваскуляризацiя. Пщвищення активност ендотелiальноí синтази оксиду азоту, аденозинмонофосфат-активуючо'| протеíнкiнази, кiсткового морфогенетичного протешу
Судини Аpтepiальна гiпepтeнзiя; легенева гiпepтeнзiя; аневризма аорти; атеросклероз Модулящя судинного тонусу у вщповщь на дiю ангiотензину II: пщвищення активност та фосфорилювання протеíнкiнази В, ендотелiальноí синтази оксиду азоту. Стаб^защя аневризми аорти: зменшення активностi макрофа-гального колонieстимулюючого фактора, ФНП-а, 1Л-6. Зниження оксидантного стресу: зменшуе оксидацю нкотина-мiдаденiндинуклеотидфосфату в гладком'язових кл^инах су-динноí стiнки. Пригнiчення процеав пролiферацií в судиннiй стiнцi пульмо-нальних судин
Кардюмюцити lшeмiя; пщвищення скоротливост^ аpитмiя; ремоделювання Протекторнi властивостi (зменшення шемп) за рахунок пщви-щення активностi фосфатидилiнозитол-3-кiнази (PI3K), супер-оксиддисмутази; зменшення реактивних форм кисню; каспа-зи-12; C-jun-N-термiнальноí кiнази (JNK). 1нотропний ефект за рахунок впливу на проте'шюназу, фос-фолiпазу-С; натрiево-кальцiевий обмн Антагоызм ефектам ангiотензину II: протидiя iнгiбiтору активатора плазмiногену-1, Rho-кiназi та iн.
матично сигнальний шлях шсулшу та апелшу поданий на рис. 2.
Продемонстровано, що апелш зв'язуеться з APJ та G-протешовим рецептором, а APJ — i3 гетеротример-ним G-протешом Gi [28]. В експериментi показано, що коклюшний токсин (потужний шпбггор Gi) iнгiбуе апелiн-стимульоване поглинання глюкози й Akt (про-тешиназа В) фосфорилювання [47], що пiдтверджуе залучення Gi-сигнального шляху до процесу апелш-залежного контролю поглинання глюкози кштинами. Видалення Gi з гепатоцитiв i адипоцитiв призводить до розвитку шсулшорезистентноста, у той час як гшерек-спресiя Gi в гепатоцитах, адипоцитах i мiоцитах призводить до шдвищення чутливостi до iнсулiну [29, 30].
Вщомо, що APJ також зв'язуеться iз Gq та призводить до накопичення шозитидтрифосфату (IP3) [46]. Крiм iнгiбування Gq-залежних речовин, таких як фосфолшаза С, протешкшаза С, Na+/H+ i Na+/Ca2+ обмш у сарколемi, апелiн призводить до блокування aпелiнзалежного скорочення мiозинiв в iзольованих серцях [28]. Тривимiрне моделювання APJ за допомо-гою алгоритму Маркова спрогнозувало високу ймовiр-нють зв'язування iз Gq [39]. Таким чином, щ данi пе-реконливо свщчать, що апелiн активiзуе Gq через його взаемодаю з APJ. Але й дош залишаеться невизначеним питання, чи залежить апелiн-опосередковане поглинання глюкози вщ Gq.
Зв'язок активност апелiну з шсулшорезистентшс-тю пiдтверджено в лабораторних умовах декшькома групами дослiдникiв [7, 28]. Boucher et al. продемон-стрували, що шсулш безпосередньо залучений до ме-ханiзмiв регуляцй' синтезу апелiну на моделi мишей
Рисунок 2. Сигнальн механзми впливу апел'шу на чутливсть до iнсулiну. Апелн безпосередньо сприяе засвоенню глюкози через АМФ-проте/'н-юназний шлях та eNOS. Апелн також пригнiчуе л1пол1з за допомогою регулювання фосфорилювання гормончутливо/ лпази (HSL), зменшуючи вивльнення ВЖК у кроволк, що сприяе п'щвищен-ню чутливост до нсулну
Примтки: AMPK — АМФ-кназа (AMP-mediated proteinkinase); eNOS — ендотел^альна синтаза оксиду азоту (endothelial nitric oxide synthase); AC — аденлатциклаза; HSL — гормончутлива лпаза; IRS — субстрат ¡нсулшового рецептора (insulin receptor substrate); PI3K — фосфатидилшозитол-Э-юназа, (phosphoinositide-3-kinase).
Boxplot by Group Variable: Apelin, нг/мл
1,2
1.0
С 0,f
s
: 0,6
С а с
< 0,
о, о,
"X"
0 1 Г1 за ¡нсулшом понад 12,2
□ Median
□ 25-75 % XMin-Max
Рисунок 3. Активнсть апелну в пац1ент1в ¡з ГХ залежно вд наявност Шсул'шорезистентност!
Рисунок 4. Активнють апелну у чолов1к1в та жiнок зрлого та похилого в1ку з ГХ
in vivo та in vitro. Систематичне введення стрептозото-цину (рис. 2) мишам призвело до значного шдвищен-ня pÍBM глюкози в rnra3MÍ кров^ зниження шсулшу й апелшу [7]. Встановлено, що iнсулiн контролюе в адипоцитах експресш генiв, якi вщповщають за синтез апелiну. Виявлено вiрогiдну позитивну кореляцiю адипоцитарно! експресй' транскрипцй' гена апелiну й рiвня iнсулiну у гризунiв. Статистично значущого взаемозв'язку адипоцитарно! експресй' транскрипцй' гена апелшу й глюкози не виявлено.
У нашому дослщженш у 60 % пащентав з гшерто-шчною хворобою (ГХ) встановлена гiперiнсулiнемiя. Анатз активностi апелiну проводився у хворих, яы були розподiленi на 12 груп залежно вiд рiвня шсулшу натще (рис. 3) [2].
Рiвень апелiну був статистично вищий у хворих з ш-сулiнорезистентнiстю (1Р). Це пiдтверджуе зв'язок апелшу iз сигнальним шляхом iнсулiну. Встановлеш коре-ляцiйнi зв'язки пептиду з шдексом 1Р Caro (г = —0,38; р < 0,05) та рiвнем шсулшу натще (г = 0,49; р < 0,05). В груш хворих без 1Р встановлений кореляцшний зв'язок апелшу з показником глшованого гемоглобшу (HbAlc) (г = 0,52; р < 0,05).
Ефекти апелшу на поглинання глюкози були про-демонстроваш iз залученням АМФ проте!нкшази, яка е визнаним посередником в метаболiчнiй реакцй'
i3 внутршньоклпинним АТФ [41]. Вiдомо, що апе-лiн активуе AMPK та шпбування активностi AMPK (фармакологiчного, генетичного, молекулярного) призводить до швелювання aпелiнiндукованого поглинання глюкози. 1нактиващя AMPK призводить до шпбування апелшзалежного Akt фосфорилювання [9, 15]. Тож доведено, що апелш стимулюе активнiсть Akt та фосфошозитол-3-кшазу, якi е компонентами сигнального шляху шсулшу [9, 15]. Апелш впливае на метаболiзм глюкози через AMPK i3 залученням eNOS. Зважаючи на те, що шлях APJ-AMPK-eNOS е найбiльш вивченим механiзмом впливу апелiну на чутливiсть до шсулшу, юнують також й iншi можливi патогенетичнi особливостi.
У нашому дослщженш [3, 12, 13] ожирiння супро-воджуеться пiдвищенням рiвня апелiну, але бiльшою мiрою експресiя пептиду залежить вiд супутньо! дис-глiкемii та IP. Дисфункщя ендотелiю в обстежених хворих встановлена у 89 % випадив, що супроводжу-валося зниженням активносл eNOS, пiдвищенням iNOS. Значне тдвищення S-нiтрозотiолу свiдчить про високий стутнь депонування та зниження бюдоступ-ностi оксиду азоту. В ошб iз ГХ значна дисглiкемiя, ri-перiнсулiнемiя, гiперцитокiнемiя супроводжувалися зниженням активносл апелiну порiвняно з пацiентами з ГХ без коморбщних порушень вуглеводного обмiну. Гiперекспресiя апелiну в пащенпв iз ГХ iз помiрними порушеннями вуглеводного обмiну пов'язанi з компенсаторною реакщею.
Жирова тканина виявляеться також локусом запа-лення, де виникае активащя рецепторiв TLR лшопо-лiсахаридами, зростае продукцiя прозапальних цито-кiнiв, що е однiею з патогенетичних ланок розвитку цукрового дiабету (ЦД) 2-го типу, серцево-судинно! патологи [4].
Так, показано, що апелш шпбуе активнють NF-kB шляхом взаемодц мiж APJ й рецептором ангютензи-ну II 1-го типу [32]. Пригшчення активностi NF-kB, у свою чергу, призводить до шпбування TNF-a-залежно! шсулшорезистентносп. Дослiдження ефектiв апель ну на шсулшозалежне поглинання глюкози на моде-лi культивованих адипоцитiв також подтвердило цю думку [48]. Зокрема, апелш призводить до зменшен-ня продукци прозапальних цитокiнiв (1Л-6), реактив-них форм кисню та MCP1 (monocyte chemoattractant protein-1) [23, 26].
Варто вщзначити, що прозапальнi змши залежать вщ локалiзацi'i жирово! тканини. Концентрация деяких адипокiнiв та активнють низки ферментiв вища у вюце-ральному жирi (мае вихщ до системи портально! вени), а шших, навпаки, — у пiдшкiрнiй жировш тканинi, що пов'язано iз загальною циркуляцiею кровi. У вюцераль-ному ж^ превалюе (порiвняно з шдширною жировою тканиною) продукцiя PAI-1, ангютензиногену, 1Л-6, вище спiввiдношення андрогени/естрогени, бтьша ак-тивнiсть 17ß-гiдроксистериддегiдрогенази. У шдшыр-нiй жировiй тканинi превалюе порiвняно з вюцераль-ним жиром продукщя адипонектину та лептину, вища активнють ароматази.
Збтьшення об'ему вюцерально! жирово! тканини призводить до системного вивтьнення бiлка резистину та проатерогенних штерлейышв. Шдвищення рiвня циркулюючих цитокiнiв пов'язано з розвитком шсулшорезистентносп м'язово! тканини. Так, при дослщженш характеру розподiлу жирово! тканини (за даними магштно-резонансно! томографи) та функ-ци мiкроциркуляторного русла (вщеомшроскошчно) встановлено, що прозапальний стан асоцшований iз вiсцеральним типом ожиршням та збiднiнням мшро-циркуляторного русла [26].
Бюлопчний ефект у виглядi стимуляци пролiфера-цй парiетальних клггин слизово! оболонки шлунка та секрецп холецистокiнiну, а також iнгiбування секреци iнсулiну P-клiтинами шдшлунково! залози, пстамшу, соляно! кислоти парiетальними клiтинами у поеднан-нi зi стимуляцiею утилiзацií глюкози периферичними тканинами проявляе циркулююча форма апелiн-36 [7, 15, 40].
Секрещя апелiну пригнiчуеться при голодуванш та вiдновлюеться при подальшому прийомi í'жi. Шс-ля 24-годинного голодування, введення iнсулiну мишам лшп C57BL6/J призводила до пiдвищення рiвня апелiну через 3—6 годин в iзольованих адипоцитах утричi. Iнсулiн шдвищуе транскрипцiю гена апель ну в адипоцитах мишей лiнií 3T3F442A. Бтьше того, потенцiйна активацiя рецепторiв iнсулiноподiбного фактора росту-1 iнсулiном може бути виключена iз патогенетично! ланки, оскшьки iнсулiн не мае актив-ност в недиференцiйованих адипоцитах мишей лши 3T3F442A. Культивування преадипоцитарних клiтин мишей з ожиршням лшп 3T3F442A за умов високих рiвнiв глюкози не призводило до суттевого пдвищен-ня рiвня mRNA апелiну [7].
Встановлено, що шсулш безпосередньо регулюе се-крецiю апелiну жировими клiтинами мишей та люди-ни. У хворих на ожиршня в кровi тдвищений як рiвень iнсулiну, так i апелiну, причому цi параметри строго корелюють мiж собою. Порiвняння чотирьох рiзних моделей ожирiння у мишей показало, що найбтьша секрецiя апелшу та його рiвень у плазмi кровi спосте-рiгався у випадку ожирiння, поеднаного з гшершсуль немiею. Вплив ожирiння та iнсулiнемií на активнють апелiну вивчався у чоловтв з ожирiнням, якi мали рiвнi глюкози та холестерину в межах норми. При цьо-му встановлено пдвищення апелiну й iнсулiну в плазмi кровi. Також дослiдження експреси апелiну в адипоцитах людини, що було культивовано з шсулшом, дозволило встановити пiдвищення активност апелiну в 6 разiв порiвняно з контролем. Пiдвищення секреци апелшу менше детермiновано такими чинниками, як маса жирово! тканини або високожирова дiета. Секрещя апелшу за фiзiологiчних умов пщвищуеться при прийомi !жг, збагачено! вiльними жирними кислотами та триглщеридами [24, 25, 27].
1нсулш як сигнальна молекула мае рiзнi шляхи трансдукци в адипоцитах. Тому вивчення патогене-тичних ланок експреси апелшу в адипоцитах про-водилося шляхом використання специфiчних шп-
6ÍTopÍB. Преiнкубацiя диференцiйованих 3T3F442A клггин з ÍHri6ÍTopoM 3-фосфатидилiнозитолкiнази — вортманшом призводить до статистично значущого зниження шсулшозалежно! iндукцii mRNA апелiну. Селективне шпбування протешкшази С блокуе екс-пресiю апелiну.
Тож можливо зробити висновок, що шсулш здат-ний контролювати секрецiю апелiну та впливати на метаболiзм завдяки опосередкованим ефектам.
В шшому нашому дослiдженнi [1] для виявлення вшових та гендерних особливостей активност апель ну обстежено 94 пащенти з ГХ, серед яких — 62 жшки (65,9 %) та 32 чоловши (34,1 %) вшом вiд 32 до 74 ро-кiв. В ошб iз ГХ рiвень апелiну вiрогiдно перевищував показники групи контролю: 0,36 ± 0,27 мкг/мл проти 0,14 ± 0,06 мкг/мл, p < 0,05.
Аналiз активностi апелiну залежно вiд вiку показав, що у пащентав з ГХ зрiлого вшу рiвень пептиду дещо нижчий (0,32 ± 0,26 мкг/мл) вiд показниив осiб по-хилого вiку (0,40 ± 0,27 мкг/мл). Встановленi вiрогiднi кореляцiйнi зв'язки рiвня апелiну з показниками лшщ-ного обмiну в груш хворих похилого вiку. Плазмовi рiв-нi апелiну позитивно корелювали iз показником холестерину лшопротеМв високоi' щiльностi (ХС ЛПВЩ) (R = 0,40, p < 0,05) та постправддальним рiвнем шсу-лшу (R = 0,64, p < 0,05) та негативно корелювали iз рiвнем холестерину лiпопротеi'нiв низькоi' щтьносп (ХС ЛПНЩ) та показником коефщента атерогенностi (КА) (R = -0,34, R = -0,50, R = -0,46, p < 0,05 вщпо-вщно).
Вивчення гендерних особливостей показало вищий рiвень пептиду у жшок з ГХ (0,38 ± 0,30 мкг/мл), шж у чоловiкiв (0,32 ± 0,22 мкг/мл, p < 0,05). В групi жшок з ГХ встановлеш вiрогiднi кореляцiйнi зв'язки апелшу з рiвнем систолiчного артерiального тиску (САТ) та пост-правддальним рiвнем глюкози (R = 0,41, R = 0,65 вщ-повщно, p < 0,05).
Бiльш детальний аналiз активностi адипокiну за вь ком та статтю показав, що у жшок рiвень апелiну тд-вищуеться з вiком, а у чоловшв — навпаки (рис. 4).
При аналiзi кореляцiйних зв'язкiв у груш зртого вiку в жшок активнють апелiну зростала пропорцiйно вшу (R = 0,70, p < 0,05), також рiвень пептиду позитивно корелював iз глюкозою натще (R = 0,55, p < 0,05), ХС ЛПНЩ (R = 0,46, p < 0,05), КА (R = 0,53, p < 0,05) та негативно корелював iз рiвнем ХС ЛПВЩ (R = -0,46, p < 0,05). У чоловтв похилого вшу винайдена вiрогiдна пряма залежнють активностi апелiну вщ вiку, глюкози натще та постправддально (R = 0,69, R = 0,61, R = 0,98, p < 0,05 вщповщно) та обернена залежнють вiд рiвня триглiцеридiв та холестерину лшопроте!шв дуже низь-ко! щiльностi (ХС ЛПДНщ) (R = -0,63 та R = -0,63, p < 0,05 вщповщно). У жшок похилого вшу встановлено шдвищення рiвня пептиду пропорцiйно глюкозi постпрандiально та ХС ЛПВЩ (R = 0,79 та R = 0,52, p < 0,05 вщповщно) й зниження адипоину при зрос-таннi плазмових рiвнiв ХС, ХС ЛПДНЩ та шдексу 1Р Caro (R = -0,40, R = -0,65 та R = -0,34, p < 0,05 вщ-повщно).
Рисунок 5. Кластеризаця результатв згдно з апелном та 1МТ
Таким чином, у пащенпв i3 ГХ встановлеш BiKOBi та гендерш особливостi активност апелiну, piBeHb екс-npecii' пептиду пдвищений у чоловiкiв зрiлого BiKy та жiнок похилого вiкy. Плазмовi рiвнi апелiнy в oci6 з ГХ II стади вищi вщ показникiв у пацiентiв i3 ГХ I стади незалежно вiд стат та вiкy. У жшок i3 другим i третiм ступенями ГХ рiвень експресii адипоыну вищий вщ показниыв у чоловiкiв. При розподш пацiентiв за три-валiстю хвороби встановлено бтьш виражене тдви-щення апелiнy в жшок, нiж у чоловшв, при тривалостi ГХ — понад 5 роыв.
Можливо, розмiр жировоi' клiтини е ще одним параметром, що може впливати на рiвень експресii апель ну в адипоцитах мишей. Фактично в моделi дослiджень мишей iз гiперiнсyлiнемiею та ожирiнням виявленi ri-пертрофiчнi адипоцити та пiдвищений рiвень апелшу. У мишей iз введенням стрептозотоцину встановлено менший розмiр адипоцитiв й невелику експресiю апе-лiнy. бдина модель мишей з ожирiнням (AR-TG) iз вiдсyтнiстю гшертрофи адипоцитiв асоцшована з нор-мальним рiвнем шсулшу i апелiнy [30].
Для вивчення взаемозв'языв тдвищено! маси тiла з експрешею адипокiнy хворi були розподтеш на 4 клас-тери [14] (рис. 5).
У першому кластерi було 23 особи з ГХ вшом вiд 40 до 71 роыв: 13 жшок, 10 чоловтв. У другому класте-рi — 22 пащенти з ГХ вшом вiд 35 до 72 роыв: 12 жшок, 10 чоловтв. Третш кластер становили 14 осiб iз ГХ вь ком вiд 54 до 74 роыв: 8 жшок, 6 чоловтв. У четвертому кластерi було 37 пащенпв з ГХ вшом вiд 30 до 72 роыв.
Рiзниця показникiв шдексу маси тiла (1МТ) була вiрогiдною, рiвнi апелiнy в групах рiзноспрямова-нi. Протилежнi значення апелiнy поряд iз незначною рiзницею в 1МТ зафiксованi в третьому та четвертому кластерах. У хворих третього кластера рiвень апелiнy був найменшим серед уше! вибiрки хворих, а в четвертому — найбтьшим та втричi перевищував середнi показники шших груп. У хворих третьо! групи вста-новленi найбiльшi значення САТ та ДАТ У четвертш груш зафшсоваш найвищi рiвнi ХС, триглiцеридiв, ХС ЛПНЩ та ХС ЛПДНЩ, а також КА вдвiчi перевищував
показники в шших групах. Найбiльшi змши вуглевод-ного обмшу встановлеш у хворих четвертого кластера. Показники глюкози, шсулшу натще та шсля перораль-ного глюкозотолерантного тесту, HbAlc, iндекс HOMA у хворих четвертого кластера вiрогiдно перевищував значення шших груп. Значна гiперцитокiнемiя з пре-валюванням прозапального 1Л-6 також встановлена у хворих четвертого кластера. Можливо, що активнють апелшу залежить не тльки вiд компенсацй' вуглевод-ного обмшу, але й вiд вираженост дислiпiдемii, рiвня прозапальних цитокiнiв, що вщображають ступiнь ате-рогенностi.
Показано, що апелш сприяе засвоенню глюкози м'язовими клггинами [15], культивованими скелет -ними м'язами [46] та жировими клгганами [5]. Мишi з дефщитом апелiну мають знижену чутливiсть до ш-сулiну за даними проведених теспв. Також встановлено гшершснулшемш, гiпоадипонектинемiю, що пiдтверджуе безпосереднiй вплив апелшу на сигналь-ний шлях шсулшу [46]. Введення апелшу мишам при-звело до полiпшення чутливост до глюкози, що шд-тверджено глюкозотолерантним тестом [15, 20]. Це е свщченням, що апелiн мае властивост покращувати чутливiсть до шсулшу, а експрешя апелiну, що спосте-рiгаеться при iнсулiнорезистентностi, мае компенса-торний характер.
Деклька дослiджень показали зв'язок мiж рiвнем апелiну та ЦД 2-го типу [8, 38]. Soriguer i спiвавт. [40] показали зв'язок мiж рiвнем апелiну й концентращ-ею глюкози та чутливютю до iнсулiну у хворих на ЦД, пропонуючи роль апелiну в патогенезi ЦД. Цiкаво те, що рiвень апелiну суттево зростае шсля навантаження глюкозою у здорових людей, хворих iз документованою 1Р та пащенпв iз ЦД 2-го типу [27], а також у хворих з ожиршням без супутнього ЦД [47]. Крiм того, у мишей iз дiабетом встановлено пригнiчення рецепторiв апель ну i зниження еластичних властивостей аорти [45]. Тим не менше Rittig i спiвавт. [36] вивчали зв'язок апелiну та атеросклерозу за показниками товщини iнтими-медii у 344 пащенпв iз пiдвищеним ризиком розвитку ЦД 2-го типу. Але вiрогiдного зв'язку активацй' апелiну з ризиком розвитку дiабету не було встановлено [36].
Активнють апелшу вивчалася на моделi ЦД, вщ-твореного на моделях тварин. Було встановлено, що штрацеребральне введення апелшу мишам призво-дить до полшшення гомеостазу глюкози за допомо-гою NO-залежного шляху [16]. 1н'екцп апелшу-13 (400 пмоль/кг) протягом 10 тижшв значно знизили показники обтяження ендоплазматичноi' мережi шд-шлунковоi' залози у мишей Аыта (модель ЦД 1-го типу), що призводить до змш ос^вцевого апарату шдшлунково! залози i збереження рiвня iнсулiну [9]. Цей важливий ефект апелiну-13 на моделi ЦД 1-го типу був опосередкований шпбуванням ферменту iнозитол 1-а та JNK шляху, припускаеться, що апелш впливае на мехашзми розвитку ендоплазматичного стресу та клиинного апоптозу [9]. 1снуе думка, що у хворих iз метаболiчним синдромом надмiрний рiвень апелiну на 80 % зумовлений активною продукщею
останнього саме адипоцитами [46]. При цьому апелш забезпечуе утилiзацiю глюкози тканинами за рахунок фосфорилювання компонеппв iнсулiнозалежного транспорту Akt-сигнальнох системи [15]. У мишей i3 метаболiчним синдромом апелш сприяе вщновленню толерантностi до глюкози й шдвищенню рiвня и ути-лiзацil [15]. Глюкозозалежна секрецiя iнсулiну клгги-нами шдшлунково! залози знижуеться в присутностi апелiну та мае негативний обернений зв'язок [19, 40]. Лшування апелшом позитивно впливае на функцiю судин у мишей iз ЦД. Систематичне введення апелшу вiдновлюе реактивнiсть аорти, що була змодульована застосуванням ангiотензину II та ацетилхолшу у мишей iз ЦД 2-го типу за рахунок збшьшення фосфорилювання Akt та eNOS [43]. Можливо, полiпшення глiкемiчного профiлю, пiдвищення чутливостi до ш-сулiну, вiдновлення судинно'1 функцй' у хворих на ЦД опосередковане дiею апелшу.
У когорта пащенпв iз вперше дiагностованим ЦД 2-го типу концентращя циркулюючого апелiну була нижча вщ показниив здорових людей [27]. Erdem i спш-авт. [17] також показали, що у 40 пащенпв iз вперше дiагностованим ЦД 2-го типу без супутньо'1 патологи до проведення будь-яко1 терапй' рiвень апелiну в плазмi був нижчим порiвняно з контрольною групою. Вста-новлено вiрогiдне зниження концентрацй' апелшу по-рiвняно з групою контролю поряд iз пiдвищеним рiв-нем шсулшу. Апелiн вiрогiдно негативно корелював iз рiвнем глюкози натще та шдексом HOMA.
Для вивчення активност апелiну залежно вiд ви-раженост вуглеводних порушень [3, 12, 13] нами об-стежено 136 пащентав з ГХ, 76 жiнок (55,9 %) та 60 чо-ловшв (44,1 %) вiком вiд 34 до 70 роив. У 40 (34,46 %) пащентав з ГХ встановлено коморбщний стан — асощ-ащя ГХ та ЦД 2-го типу. При дослщженш вуглеводного обмшу у 37 (31,92 %) пащенпв iз ГХ виявлено супутнiй предiабет. Хворi розподiленi на 3 групи: перша гру-па — 39 (33,62 %) пащенпв з ГХ без супутшх порушень вуглеводного обмшу; друга група — 37 (31,92 %) пащ-ентiв з ГХ iз супутнiм предiабетом; третя група — 40 (34,46 %) пащеппв iз ГХ iз ЦД 2-го типу. Аналiз апе-лiну залежно вщ наявностi порушень вуглеводного обмшу показав максимальний рiвень в груш пащенпв iз ГХ та ЦД 2-го типу (0,31 (0,19-0,49) нг/мл, р < 0,001 (Kruskal-Wallis ANOVA)) порiвняно з групою контролю. Менша активнють апелiну порiвняно з третьою групою зафiксована в груш пащентав з ГХ без супутшх порушень вуглеводного обмшу (0,29 (0,22-0,49) нг/мл, р < 0,001 (Kruskal-Wallis ANOVA)), порiвняно з групою контролю та р > 0,05 порiвняно з третьою групою. По-мiрна експрешя адипокiну виявлена у пащентав з ГХ з предiабетом (0,18 (0,14-0,32) нг/мл, р < 0,001 (Kruskal-Wallis ANOVA)), порiвняно з групою контролю та по-казниками хворих першо1 групи. Кореляцшний аналiз показав множиннi вiрогiднi взаемозв'язки пептиду апелшу з компонентами вуглеводного обмшу. Так, у груш пащенпв iз ГХ без порушень вуглеводного обмь ну встановлено пряму вiрогiдну залежнють активностi адипокiну й рiвня HbA1c (r = 0,52; р < 0,05). У другш
груш хворих виявлено Bipor^Hy залежнiсть апелшу вщ piвня глюкози пiсля перорального глюкозотолерант-ного тесту (ПГТТ) (г = 0,77; р < 0,05) та шсулшом шс-ля проведення ПГТТ (г = 0,66; р < 0,05). У третш груш встановлено вipoгiднy кореляцшну залежнicть апелшу з piвнем iнcyлiнy натще (г = 0,33; р < 0,05).
Отже, низка дослщжень апелшу показала зв'язок адипокшу з шсулшовим шляхом, але фiзioлoгiч-на й патoфiзioлoгiчна роль адипoкiнy неоднозначна. Внутршньоклгганш механiзми, що регулюють апелiнзалежнi змши piвнiв глюкози й шсулшово-го сигнального каскаду, дос не повшстю з'яcoванi. Кopеляцiйнi залежнocтi апелiнy з компонентами вуглеводного обмшу шдтверджують факт впливу на глюкoметабoлiчнi прояви. 1снуе piзнocпpямoванicть даних щодо активнocтi пептиду у людей та тварин з ожиршням, шсулшорезистентшстю, ЦД 2-го типу. Точна роль апелшу в патoгенезi порушень вуглеводного обмшу потребуе подальшого ретельного вивчення на кшшчному piвнi, що дасть мoжливicть використовувати апелш як терапевтичну мшень для корекцп глюкoметабoлiчних змiн.
Список лператури
1. Демиденко Г.В. Активтсть апелшу у хворих на гтер-тотчну хворобу: eiKoei та гендернi особливостi / Г.В. Демиденко, О.М. Ковальова // Украшський кардiологiчний журнал. — № 6. — 2013. — С. 35-39.
2. Демиденко А.В. Апелин как маркер инсулинорезистен-тности у больных гипертонической болезнью // Сборник статей по материалам XXVI международной научно-практической конференции «Современная медицина: актуальные вопросы». — Новосибирск (Россия), 16 декабря 2013 г. — С. 15-25.
3. Демиденко А.В. Инсулинорезистетность и риск развития сахарного диабета 2 типа у больных с гипертонической болезнью//Материалы IIIЕвразийского конгрессв кардиологов, 20—21 февраля 2014 г., Москва (Россия). — С. 102.
4. Ковалева О.Н. Предиабет — диагностические критерии и клиническая значимость в кардиологии // Здоров'я Укрални. — 2012. — 1. — С. 24-25.
5. Attane C. Apelin stimulates glucose uptake but not lipolysis in human adipose tissue ex vivo / C. Attane, D. Daviaud, C. Dray et al. // J. Mol. Endocrinol. — 2011. — 46(1). — P. 21-28.
6. Barnes G. Translational promise of the apeline — APJ system / G. Barnes, A.G. Japp, D.E. Newby // Heart. — 2010. — Vol. 96. — P. 1011-1016.
7. Boucher J.А. Newly Identified Adipokine Up-Regulated by Insulin and Obesity / J. Boucher, B. Masri, D. le Daviaud et. al. // Endocrinology. — 2005. — 146(4). — P. 1764-1771.
8. Castan-Laurell I. Apelin, diabetes, and obesity //1. Castan-Laurell, C. Dray, C. Attane et al. // Endocrine. — 40 (1). — 2011. — P. 1-9.
9. Chen H. Apelin alleviates diabetes-associated endoplasmic reticulum stress in the pancreas of akita mice / H. Chen, C. Zheng, X. Zhang et al. // Peptides. — 2011. — 32(8). — P. 1634-1639.
10. Chun H.J. Apelin signaling antagonizes Ang II effects in mouse models of atherosclerosis / Chun H.J., Ali Z.A., Kojima Y. et al. // J. Clin. Invest. — 2008. — 118(10). — P. 3343-3354.
11. Colwell J.A. Type 2 Diabetes, Pre-Diabetes, and the Metabolic Syndrome// JAMA. — 2011. — 306(2). — P. 215.
12. Demydenko G. Apelin as a marker of an insulinresistance in patients with essential hypertension / G. Demydenko, O. Kovalyova // 16h European Congress of Endocrinology 3—7 May 2014, Wroclaw (Poland). Endocrine Abstracts. — 2014 (Vol. 35). — P. 193.
13. Demydenko G. Apelin expression in patients with essential hypertension and prediabetes / Demydenko G, Kovalyova O. // 23rd European meeting on hypertension and cardiovascular protection. — Milan (Italy), June 14—17, 2013. — P. 323.
14. Demydenko G. Investigation of plasma apelin level in patients with essential hypertension corresponding to the type of obesity // Научные ведомости Белгородского государственного университета «Медицина и фармация». — 2014. — № 4(175). — С. 52-57.
15. Dray C. Apelin stimulates glucose utilization in normal and obese insulin-resistant mice / C. Dray, C. Knauf, D. Daviaud et al. // Cell. Metab. — 2008. — Vol. 8. — P. 437-445.
16. Duparc T. Central apelin controls glucose homeostasis via a nitric oxide-dependent pathway in mice / T. Duparc, A. Colom, P.D. Cani et al. //Antioxidants and Redox Signaling. — 2011. — 6(15). — P. 1477-1496.
17. Erdem G. Low Plasma Apelin Levels in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus / G. Erdem, T. Dogru, I. Tasci et al. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 2008. — 116(5). — P. 289-292.
18. Glassford A.J. HIF-1 regulates hypoxia- and insulin-induced expression of apelin in adipocytes/A.J. Glassford, P. Yue, A.Y. Sheikh et al. //Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2007. — 293(6). — P. 1590-1596.
19. Guo L. Apelin inhibits insulin secretion in pancreatic в-cells by activation of PI3-kinase-phosphodiesterase 3B/ L. Guo, Q. Li, W. Wang, Р. Yu et al. // Endocrine research. — 2009. — 34. — P. 142-154.
20. Higuchi K. Apelin, an APJ receptor ligand, regulates body adiposity and favors the messenger ribonucleic acid expression of uncoupling proteins in mice / K. Higuchi, T. Masaki, K. Gotoh et al. // Endocrinology. — 2007. — 148(6). — P. 2690-2697.
21. Ishida J. Regulatory roles for APJ, a seven-transmembrane receptor related to angiotensinogen-type 1 receptor in blood pressure in vivo / J. Ishida, T. Hashimoto, Y. Hashimoto et al. // J. Biol. Chem. — 2004. — 279. — P. 26274-26279.
22. Japp A. G. Vascular effects of apelin in vivo in man / A.G. Japp, N.L. Cruden, D.A. Amer et al. // J. Am. Coll.Cardiol. — 2008. — 52. — P. 908-13.
23. Jia Y.X. Apelin protects myocardial injury induced by isoproterenol in rats / Y.X. Jia, C.S. Pan, J. Zhang et al. // Regul. Pept. — 2006. — 15(133(1-3)). — P. 147-154.
24. Kleinz M.J. Emerging roles of apelin in biology and medicine / M.J. Kleinz,, A.P. Davenport // Pharmacol. Ther — 2005. — 107(2). — P. 198-211.
25. Langelaan D.N. Structural insight into G-protein coupled receptor binding by apelin / D.N. Langelaan, E.M. Bebbington, T. Reddy, J.K. Rainey//Biochemistry. — 2009. — 48. — P. 537-48.
26. Leeper N.J. Apelin prevents aortic aneurysm formation by inhibiting macrophage inflammation / N.J. Leeper, M.M. Tedesco, Y. Kojima et al. //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2009. — 296(5). — P. 1329-1335.
27. Li L. Changes and relations of circulating visfatin, apelin, and resistin levels in normal, impaired glucose tolerance, and type 2 diabetic subjects / L. Li, G. Yang, Q. Li et al. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 2006. — 114. — P. 544-548.
28. Margathe J.-F. Structure-Activity Relationship Studies toward the Discovery of Selective Apelin Receptor Agonists // J.-F. Margathe X. Iturrioz, R. Alvear-Perez, et al. // Journal of Medicinal Chemistry. — 2014. — 57(7). — P. 2908-2919.
29. Mesmin C. Liquid chromatography/tandem mass spectrometry assay for the absolute quantification of the expected circulating apelin peptides in human plasma / C. Mesmin, M. Dubois, F. Becher et al. // Rapid.Commun. Mass Spectrom. — 2010. — Vol. 24 (19). — P. 2875-2884.
30. Mesmin C. Identification and characterization of apelin peptides in bovine colostrum and milk by liquid chromatography-mass spectrometry / C. Mesmin, F. Fenaille, F. Becher et al. // J. Proteome Res. — 2011. — 10(11). — P. 5222-5231.
31. O'Shea M. Inhibitory effect of apelin-12 on nocturnal food intake in the rat / M. O'Shea, M.J. Hansen, K. Tatemoto, M.J. Morris//Nutr. Neurosci. — 2003. — 6(3). — P. 163-167.
32. Ouchi N. Adipokines in inflammation and metabolic disease / N. Ouchi, J.L. Parker, J.J. Lugus, K. Walsh // Nat. Rewiews. Immunology. — 2011. — 11. — P. 85-97.
33. Piya M.K. Adipokine inflammation and insulin resistance: the role of glucose, lipids and endotoxin / M.K. Piya, P.G. McTer-nan, S. Kumar// J. of Endocrinology. — 2013. — 216. — P. 1-15.
34. Przewlocka-Kosmala M. Reduced circulating apelin in essential hypertension and its association with cardiac dysfunction / M. Przewlocka-Kosmala, T. Kotwica, A. Mysiak, W. Kosmala // J. Of Hypertension. — 2011. — 5(29). — P. 971-979.
35. Ringstroem C. Apelin is a novel islet peptide/ C. Ringstroem, M.D. Nitert, H. Bennet et al. //Reg. Peptides. — 2010. — 162. — P. 44-51.
36. Rittig K. Apelin serum levels are not associated with early atherosclerosis or fat distribution in young subjects with increased risk for type 2 diabetes / K. Rittig, U. Hildebrandt, C. Thamer et al.// J. Exper. and Clin. Endocrinol. and Diabetes. — 2011. — 119 (6). — P. 358-361.
37. Sawane M. Apelin inhibits diet-induced obesity by enhancing lymphatic and blood vessel integrity / M. Sawane, K. Kajiya, H. Kidoya et al. //Diabetes. — 2013. — 62(6). — P. 1970-1980.
38. Seyyed M.R. Targeting the ACE2 and Apelin Pathways Are Novel Therapies for Heart Failure: Opportunities and Challenges / M.R. Seyyed, Kazemi-Bajestani, B. Vaibhavet al. // Cardiology Research and Practice. — 2012. — Vol. 2012. — P. 1-11.
39. Sgourakis N.G. Prediction of the coupling specificity of GPCRs to four families of G-proteins using hidden Markov models and artificial neural networks / N.G. Sgourakis, P.G. Bagos, S.J. Hamodrakas//Bioinformatics. — 2005. — 21(22). — P. 4101-4106.
40. Soriguer F. Apelin levels are increased in morbidly obese subjects with type 2 diabetes mellitus / F. Soriguer, L. Garrido-Sanchez, S. Garcia-Serrano et al. // Obesity Surgery. — 2009. — 19 (11). — P. 1574-1580.
41. Steinberg G.R. AMPK in Health and Disease / G.R. Steinberg, B.E. Kemp // Physiol. Rev. — 2009. — 89(3). — P. 1025-1078.
42. Suzuki T. Interleukin-6 enchances glucose-stimulated insulin secretion from pancreatic fi-cells: potential involvement of
the PLC-IP3-dependent pathway/ T. Suzuki, J. Imai, T. Yamada et al. //Diabetes. — 2011. — 60. — P. 537-547.
43. Than A. Apelin Attenuates Oxidative Stress in Human adipocytes / A. Than, X. Zhang, M. Khee-ShingLeow // Biol. Chem. — 2014. — 289. — P. 3763-3774.
44. Wang G. Ontogeny of apelin and its receptor in the rodent gastrointestinal tract/ G. Wang, R. Kundu, S. Han et al. //Regul. Pept. — 2009. — 158(1-3). — P. 32-39.
45. Xu S. Apelin and insulinresistance: another arrow for the quiver? / S. Xu, P.S. Tsao, P. Yue // J. Diabetes. — 2011. — 3(3). — P. 225-231.
46. Yue P. Apelin decreases lipolysis via G(q), G(i), and AMPK-Dependent Mechanisms / P. Yue, H. Jin, S. Xu et al. // Endocrinology. — 2011. — 152(1). — P. 59-68.
47. Yue P. Apelin is necessary for the maintenance of insulin sensitivity /P. Yue, H. Jin, M. Aillaud-Manzanera et al. //Amer. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2009. — 298. — P. 59-67.
48. Zhu S. Apelin stimulates glucose uptake through the PI3K/ Akt pathway and improves insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes/ S. Zhu, F. Sun, W. Li et al. // Mol. Cell Biochem. — 2011. — 353(1-2). — P. 305-313.
OmpuMaHO 10.06.14 M
Демиденко А.В.
Харьковский национальный медицинский университет МЗ Украины
РОЛЬ АПЕЛИНА В РАЗВИТИИ ГЛЮКОМЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ)
Резюме. Проанализирована физиологическая и патогенетическая роль адипокина апелина, эндогенного лиганда апе-линовых (APJ или APLNR) рецепторов, в развитии глюкоме-таболических нарушений. Установленные корреляционные зависимости апелина от компонентов углеводного обмена подтверждают факт влияния на глюкометаболические проявления. Неоднозначные данные об уровне апелина при синдроме инсулинорезистентности, предиабете, сахарном диабете 2-го типа, артериальной гипертензии нуждаются в дальнейшем детальном изучении. Выявлена тесная ассоциация апелина с развитием сахарного диабета 2-го типа и предикцией кардио-васкулярных событий у лиц с метаболическим синдромом.
Ключевые слова: ожирение, адипокины, апелин, кардиоме-таболический риск.
Demidenko G.V.
Kharkiv National Medical University of Ministry of Healthcare of Ukraine, Kharkiv, Ukraine
APELIN ROLE IN THE DEVELOPMENT OF GLUCOSE METABOLISM DISORDERS (REVIEW OF THE LITERATURE AND OUR OWN RESEARCHES)
Summary. The physiological and pathogenetic role of adipokine apelin, endogenous ligand of apelin (APJ or APLNR) receptors in the development of glucose metabolism disorders has been analyzed. Established correlations of apelin with components of carbohydrate metabolism confirm the effect on glucose metabolism manifestations. Ambiguous data about apelin level at insulin resistance syndrome, prediabetes, diabetes mellitus type 2, hypertension require further detailed study. The close association of apelin with development of diabetes mellitus type 2 and prediction of cardiovascular events in patients with metabolic syndrome has been found.
Key words: obesity, adipokines, apelin, cardiometabolic risk.
