CC BY
138
игинальные иссле
в а н и я
1 ГОУ ДПО «Российская
медицинская академия
последипломного
образования»;
Федеральное
государственное
бюджетное
учереждение «Научноисследовательский институт
ревматологии» РАМН, Москва
'Russian Medical Academy of
Postgraduate Education; 2Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Контакты: Ирина Александровна Трошкина [email protected]
Contact: Irina Aleksandrovna Troshkina [email protected]
Поступила 25.05.11
Роль антигенов системы HLA класса I в развитии псориатического артрита и его клинической презентации
И.А. Трошкина1, В.В. Бадокин1, И.А. Гусева2
Цель — исследовать ассоциативную связь НЬЛ-антигенов класса I с предрасположенностью к развитию псориатического артрита (ПсА), тяжестью течения и вариантами суставного синдрома при ПсА.
Материал и методы. Включено 99 больных ПсА (56 женщин и 43 мужчины) в возрасте 43,5+13 лет и с медианой длительности заболевания 2 [0,8; 10] года. Олигоартритический вариант наблюдался у 28 больных, по-лиартритический — у 39, дистальный — у 22, спондилоартритический — у 10. Сформированы две группы больных в зависимости от возраста возникновения псориаза: до 40 лет (п=71) и после 40 лет (п=23). Результаты. У больных ПсА по сравнению с контрольной группой было выявлено повышение частоты НЬЛ-В13 (отношение шансов [ОШ] 2,72; р<0,004), В16 (ОШ 3,95; р<0,0001) и В27 (ОШ 3,2; р<0,003). Выявлена ассоциация вариантов поражения суставов с НЬЛ-антигенами: дистального — с В13 (ОШ 3,38; р<0,02) и В16 (ОШ 3,95; р<0,01), полиартритического - с В16 (ОШ 5,90; р<0,0001) и В27 (ОШ 3,26; р<0,01), спондилоар-тритического — с В27 (ОШ 6,32; р<0,001). Дебют псориаза в молодом возрасте был ассоциирован с НЬЛ-В13 (ОШ 3,29; р<0,001). Частота выявления антигена В38 (субтип НЬЛ-В16) была повышена при всех рентгенологических стадиях ПсА и составляла при 1—11А стадии 16,4%, при 11Б стадии — 25%, при Ш—ГУ стадии — 40,9% по сравнению с 8,7% в группе контроля, при этом сила ассоциативной связи увеличивалась с увеличением степени выраженности деструкции в суставах.
Заключение. Детальный анализ проведенного исследования выявил различное участие антигенов системы НЬЛ в развитии ПсА и формировании клинических вариантов суставного синдрома.
Ключевые слова: псориатический артрит, антигены системы НЬЛ класса I
ROLE OF HLA CLASS I ANTIGENS IN THE DEVELOPMENT OF PSORIATIC ARTHRITIS AND ITS CLINICAL PRESENTATION
I.A. Troshkina1, V.V. Badokin1, I.A. Guseva2
Objective: to investigate the association of HLA Class I antigens with the predisposition to psoriatic arthritis (PsA) and the severity and types of articular syndrome in PsA.
Subjects and methods. The investigation enrolled 99 patients (56 females and 43 males) aged 43.5+13 years with PA with a median duration of 2 (range 0.8—10) years. An oligoarthritic type was observed in 28 patients, polyarthritic, distal, and spondyloarthritic types were present in 28, 39, and 10 patients, respectively. Two patient groups were formed according to the age at onset of psoriasis: 1) 71 patients aged less than 40 years and 2) 23 patients aged over 40 years. Results. As compared with the control group, the patients with PsA were found to have a higher frequency of HLA-B13 (odds ratio [OR] 2.72; p < 0.004), HLA-B16 (OR 3.95; p < 0.0001), and HLA-B27 (OR 3.2; p < 0.003). There was an association of the types of joint injury with HLA antigens: the distal type with HLA-B13 (OR 3.38; p < 0.02) and HLA-B16 (OR 3.95; p < 0.01), the polyarthritic type with HLA-B16 (OR 5.90; p < 0.0001) and HLA-B27 (OR 3.26; p < 0.01), and the spondyloarthritic type with HLA-B27 (OR 6.32; p < 0.001). The young onset of psoriasis was associated with HLA-B13 (OR 3.29; p < 0.001). The detection rate of the B38 antigen (the subtype of HLA-B16) was higher in all X-ray stages of PsA and was 16.4% in Stages I—IIA, 25% in Stage IIB, and 40.9% in Stages III—IV versus 8.7% in the control group, the magnitude of the association being increased with the higher degree of joint destruction.
Conclusion. The detailed analysis of the investigation revealed that HLA system antigens were differently involved in the development of PsA and clinical types of articular syndrome.
Key words: psoriatic arthritis, HLA class I antigens
Псориатический артрит (ПсА) является одним из основных воспалительных заболеваний суставов и позвоночника, чаще серонегативным по ревматоидному фактору (РФ) и ассоциированным с псориазом [1]. ПсА встречается в среднем у каждого третьего больного псориазом, при этом его распространенность в популяции составляет 0,06—1,4%, а распространенность псориаза — 1—2% [2—4]. В 70% случаев псориаз предшествует поражению суставов и позвоночника, в 15% поражение кожи и опорнодвигательного аппарата развивается одновременно [5].
Хотя причины возникновения псориаза и ПсА в настоящее время точно не установле-
ны, роль генетических факторов в развитии этих заболеваний не вызывает сомнений. Первые случаи семейного псориаза были описаны R. Wilan в 1808 г. [6]. Позже были получены доказательства семейной агрегации ПсА [7, 8]. В недавнем исследовании показано, что риск развития ПсА у сиблингов и родственников первой степени родства колеблется от 30 до 55 [9], что существенно выше рекуррентного риска развития псориаза, равного 4—10 [10]. Установлено, что 30% генетической составляющей ПсА приходится на долю главного комплекса гистосовместимости человека (ГКГ), который представляет собой регион размером приблизительно 4 МБ хромосомы 6р21.3 со значительным количеством
Ор игинальные иссле д о в а н и я
(около 220) тесно расположенных генов. Эти гены условно подразделяют на гены, отличающиеся чрезвычайным полиморфизмом и кодирующие человеческие лейкоцитарные антигены HLA (Human Leukocyte Antigens), и все другие — не-HLA — гены.
В 1972 г. TJ. Russel и соавт. [11] и S.H. White и соавт. [12] независимо друг от друга первыми привели доказательства наличия ассоциативной связи HLA-антигенов В13 и В17 с развитием псориаза. Позже эти данные были подтверждены другими авторами [13—16], а также выявлена ассоциация антигенов B13, B17, Cw6 с ранним началом псориаза (до 40 лет) и B27, B44, Cw2, Cw5 — с поздним (после 40 лет) [16].
J.C. Woodrow и A. Ilchysyn при обследовании 50 больных псориазом и 50 больных ПсА выявили в обеих группах ассоциацию с антигенами B13, B17, B37, Cw6 и DR7, при этом более выраженная ассоциативная связь была выявлена в группе больных с псориазом по сравнению с больными с ПсА [17].
В исследованиях с использованием современных молекулярных методов было совершенно точно определено, что развитие псориаза в значительной мере детерминировано регионом, в котором картируется локус С (PSORS1) [18—20], а развитие ПсА — локусом В [21]. Трудности при идентификации маркеров псориаза и ПсА внутри системы HLA связаны с наличием феномена неравновесия по сцеплению между локусами В и С в силу их физического близкого расположения между собой, при котором определенные сцепленные гены передаются по наследству единым блоком.
В табл. 1 представлены данные литературы, полученные при изучении иммуногенетического профиля больных ПсА в различных популяциях. Наиболее часто ПсА ассоциирован с HLA-B16, В17, В27, В37 [22—26]. Также были выделены антигены устойчивости к ПсА, иначе — «протек-тивные» антигены: В22, В44 и DR7 [22—24]. В отношении
антигенов В44 и БЯ7 существуют противоречивые данные. Одни исследователи находят связь антигена БЯ7 с ПсА и относят его к маркерам предрасположенности [27, 28], другие — к маркерам устойчивости к ПсА [22, 24]. Некоторые авторы находят положительную ассоциацию антигена В44 с поздним началом псориаза [14], другие — отрицательную ассоциацию этого антигена, а также гаплотипа В44^5 с ПсА [22].
Исследователями были предприняты попытки выделить генетические маркеры различных вариантов поражения суставов при ПсА, а также маркеры неблагоприятного прогноза [37, 38]. По данным литературы, антиген В17 ассоциирован с олигоартритическим и спондилоартритиче-ским вариантами ПсА [22], В38 (субтип антигена В16) — с асимметричным периферическим артритом и В27, В39 (субтип антигена В16) — со спондилитом [39]. Антигены В27, В39 и DQw3 являются маркерами быстрого прогрессирования заболевания, в то время как DR7 и В13 были ассоциированы с более легким течением ПсА [23]. Кроме того, авторы отметили ассоциацию В39 с быстрым прогрессированием заболевания на ранних стадиях.
Таким образом, данные литературы по изучению ассоциативной связи ПсА с антигенами системы Н^ противоречивы, что может быть связано с этнической или популяционной вариабельностью частот Н^-антигенов, а также с клинической гетерогенностью исследованных групп больных.
Целью данной работы является изучение ассоциативной связи антигенов класса I (локусов А и В) системы Н^ с ПсА, тяжестью его течения, а также с вариантами суставного синдрома.
Материал и методы
Распределение Н^-антигенов класса I проанализировано у 99 больных ПсА (56 женщин и 43 мужчины), обратившихся за медицинской помощью в НИИР РАМН.
Таблица 1 Антигены и гаплотипы системы HLA, ассоциированные с ПсА, в различных популяциях
Популяция Антигены и гаплотипы системы HLA, ассоциированные с ПсА Авторы и источник
Испания (п=104) В17/Сш6, В27/Сш1 Lcpez-Larrea C. et al. [22]
Россия (п=56) В13 Эрдес Ш.Ф. [29]
Болгария (п=60) А24, В27, 0И4, 0И7 Димитрова Д. и соавт. [30]
Франция (п=193) В16, В17, В27 Fourr^ B. et al. [31]
Япония (п=31) А*0207 Muto M. et al. [32]
Канада (п=292) В27, В39, Э0ш3 Gladman D. et al. [24]
Англия (п=58) 0И7 Korendowych E. et al. [28]
Израиль (п=50) А3, В13, В27, В38, ЭВВ*0101, 0ИВ*0301 Elkayam O. et al. [33]
Хорватия(п=58) В39, В57 Grubio Z. et al. [34]
Венгрия (п=100) В16, В27, Сш6 Imre K. et al. [35]
Китай (п=91) В27, Сш12 Liao H.T. et al. [36]
Испания (п=104) Ассоциация системы HLA с различными вариантами ПсА В17 - олигоартрит и спондилит; Сш6 - олигоартрит; В27 - спондилит Lоpez-Larrea C. et al. [22]
Германия (п=63) В57 - полиартрит; В27, Сш2, 0И4 - спондилоартрит Ho hler T. et al. [37]
Испания (п=73) 0И4 - эрозивный артрит Marsal S. et al. [38]
Канада (п=276) В27+0И7 и Э0ш3- 0И7 - предикторы быстрого прогрессирования; В39 связан с прогрессированием на ранней стадии Gladman D. et al. [23]
Ор игинальные иссле д о в а н и я
Таблица 2 Клиническая характеристика больных ПсА
Клинические признаки Больные ПсА (n=99)
Возраст, годы 43 [34; 53] (18-76)
Пол, м/ж 43/56
Длительность ПсА, годы 2,0 [0,8; 10,0] (0,1-30)
Длительность псориаза, годы 11,0 [4,0; 24,0] (0,25-48)
ЧБС 10,0 [5; 21] (1-52)
ЧПС 6,0 [3; 14] (1-31)
PASI 3,9 [1,4; 9] (0,1-102)
СОЭ 23 [10; 42] (2-70)
вчСРБ 12,5 [4,4; 48,2] (0,2-236)
DAS 28 5,2 [4,0; 6,3] (1,2-8,9)
Общий счет Шарпа 37 [8; 87] (1-396)
Примечание. Приведены медианы, 25-й; 75-й перцентили (в квадратных скобках) и крайние значения (в круглых скобках), п - число больных. ЧБС - число болезненных суставов, ЧПС - число припухших суставов, вчСРБ - С-реактив-ный белок, определяемый высокочувствительным методом.
Контрольную группу составили 150 здоровых тест-доноров, оттипированных в Институте иммунологии ФМБА России (Москва) [40].
Диагноз ПсА установлен на основании отечественных диагностических критериев этого заболевания [41]. Возраст больных колебался от 18 до 76 лет (табл. 2). Медиана длительности ПсА составила 2 [0,8; 10] года. Псориаз с медианой длительности 11 [4; 24] лет был выявлен у 94 больных.
Наиболее частым был полиартритический вариант суставного синдрома, который выявлен у 39 (39,4%) больных, причем у 3 (3%) наблюдался выраженный остеолиз, олигоартритический — у 28 (28,3%) и у 22 (22,2%) — дистальный, несколько реже спондилоартри-тический — у 10 (10,1%). У 55 (55,5%) больных выявлена !—ПА стадия заболевания, у 16 (16,1%) — ПБ стадия, у 19 (19,9%) — III стадия, у 3 (3%) — IV стадия и у 6 (6,1%) рентгенологических изменений выявлено не было. Достоверный сакроилиит был выявлен у 44 (44,4%) больных. Больные были проанализированы в зависимости от возраста начала псориаза: до 40 лет (п=71) и после 40 лет (п=23).
Типирование НЬЛ-антигенов класса I (А- и В-ло-кусы) проводили с помощью стандартного микролим-фоцитотоксического теста с использованием специфических анти-НЬЛ-сывороток ЗАО «Гисанс» (Санкт-Петербург).
Таблица 3
Распределение HLA-антигенов у больных ПсА и здоровых лиц контрольной группы
ПсА (n=99)
Контроль (n=150)
частота антигена,% частота гена частота антигена, % частота гена м
А1 23,7 0,1225 23,4 0,1248 1,23 [0,66; 2,99] 0,58
A2 56,6 0,3443 49,3 0,2880 1,34 [0,78; 2,30] 0,32
A3 25,3 0,1340 24,0 0,1282 1,07 [0,57; 2,01] 0,94
А9 26,3 0,1415 22,0 0,1168 1,96 [0,67; 2,38] 0,53
А10 15,2 0,0791 18,0 0,0945 0,81 [0.39; 1.70] 0,68
А11 10,0 0,0513 11,3 0,0582 0,88 [0,36; 2,14] 0,92
А19 16,2 0,0846 22,7 0,1208 0,66 [0,32; 1,33] 0,27
А28 4,0 0,0202 8,0 0,0408 0,48 [0,13; 1,8] 0,33
А blanc - 0,0225 - 0,0279 - -
B5 12,1 0,0625 15,3 0,0797 0,76 [0,34; 1,70] 0,60
B7 12,1 0,0625 21,3 0,1129 0,51 [0,23; 1,10] 0,09
B8 12,1 0,0625 13,3 0,0689 0,90 [0,39; 2,04] 0,93
B12 13,1 0,0678 16,0 0,0835 0,79 [0,36; 1,74] 0,66
B13 23,2 0,1236 10,0 0,0513 2,72 [1,27; 5,87] 0,01
B14 2,0 0,0101 6,7 0,0341 0,29 [0,04; 1,45] 0,17
B15 8,1 0,0414 12,0 0,0619 0,64 [0,25; 1,63] 0,43
B16 26,3 0,1398 8,7 0,0445 3,95 [1,82; 8,66] 0,0002
B38 23,2 0,1236 4,7 0,0238 6,18 [2,38; 16,68] 0,0001
B39 3,1 0,0156 4,0 0,0202 1,33 [0,29; 6,91] 0,95
B17 13,1 0,0678 8,0 0,0408 1,74 [0,71; 4,22] 0,27
B18 7,0 0,0356 10,0 0,0513 0,68 [0,24; 1,88] 0,57
B21 4,0 0,0202 5,3 0,0269 0,75 [0,18; 2,84] 0,87
B22 2,0 0,0101 4,7 0,0238 0,42 [0,06; 2,27] 0,45
B27 20,2 0,1067 7,3 0,0372 3,20 [1,37; 7,56] 0,005
B35 16,2 0,0846 20,0 0,1056 0,77 [0,37; 1,58] 0,55
B37 1,0 0,0050 2,7 0,0136 0,37 [0,02; 3,60] 0,65
B40 9,1 0,0466 12,0 0,0619 0,73 [0,29; 1,82] 0,61
B41 7,1 0,0362 2,0 0,0101 3,73 [0,84; 18,71] 0,1
B47 1,0 0,0050 0,7 0,0035 1,52 [0,00; 56,31] 0,67
В blanc - 0,0472 - 0,0750 - -
Ор игинальные иссле д о в а н и я
Таблица 4 Ассоциация HLA-антигенов с вариантами суставного синдрома при ПсА, ОШ [95% ДИ]
HLA-антиген Олигоартритический вариант (n=28) Полиартритический вариант(n=39) Дистальный вариант (n=22) Спондилоартритический вариант (n=10)
B7 0,14 [0,01; 1,0]* 0,54 [0,17; 1,61] 1,08 [0,32; 3,46] 0,41 [0,02; 3,37]
B13 1,96 [0,56; 6,53] 2,32 [0,82; 6,51] 3,38 [1,0; 11,1]* 3,86 [0,7; 19,34]
B16 2,29 [0,6; 7,82] 5,90 [2,29; 15,36]*** 3,95 [1,15; 13,31]** 0,17 [0,17; 7,95]
В38 2,29 [0,6; 7,82] 5,90 [2,29; 15,36]*** 4,54 [1,0; 19,82] * 0,17 [0,17; 7,95]
В39 - - 2,40 [0,31; 14,69] -
B17 1,38 [0,29; 5,82] 0,96 [0,20; 3,93] 3,38 [0,91; 12,15] 2,88 [0,37; 17,50]
B27 2,11 [0,52; 8,01] 3,26 [1,09; 9,70]* 1,26 [0,0; 6,77] 6,32 [2,64; 62,06]***
Примечание. *p<0,05, ** p<0,025, *** p<0,0001
Статистическая обработка полученных результатов производилась с использованием программ Microsoft Eхcel, статистического пакета Statistica 6.0 и Epilnfo, version 5. Оценку статистической значимости различий по HLA-антигенам и меры риска болезни (варианта течения) осуществляли с использованием критерия х2, точного критерия Фишера и показателя отношения шансов (ОШ) с вычислением 95% доверительных интервалов (ДИ). При сравнении клинических параметров применяли методы описательной статистики, методы проверки статистических гипотез: Т-критерий для зависимых и независимых выборок, критерий Манна-Уитни. Статистически значимыми считались различия при p<0,05.
Результаты
Частота HLA-антигенов А- и В-локусов у больных ПсА и здоровых тест-доноров представлена в табл. 3. У больных по сравнению с контрольной группой было выявлено повышение частоты HLA-В^, В16(38) и В27 (23,2; 23,2 и 20,2%; в группе контроля — соответственно 10; 4,7 и 7,3%), наблюдается также тенденция к снижению частоты антигена В7 у больных ПсА по сравнению с контролем (12,1 и 21,3% соответственно; p=0,09).
Отдельные клинические варианты ПсА были связаны с различными HLA-антигенами (табл. 4). Полиар-тритический вариант суставного синдрома был положительно ассоциирован с HLA^16(38) и В27, при этом частота их выявления составила 36 и 20,5% соответственно. Антигены В13 и В16(38) выявлялись с частотой 27,3 и 18,1% соответственно и были положительно ассоциированы с дистальным вариантом ПсА. Также выявлена положительная ассоциация спондилоартритического варианта — с HLA^27, при этом данный антиген имел место у половины больных с признаками спондилоар-трита. Олигоартритический вариант характеризовался низкой частотой выявления В7 (3,7%) и, соответственно, отрицательной ассоциативной связью с данным антигеном.
В табл. 5 представлено распределение антигенов системы НЬЛ у больных ПсА в зависимости от степени выраженности деструктивного процесса. В группах больных неэрозивным и эрозивным ПсА не было обнаружено различий в частотах встречаемости антигенов В13 и В27. В то же время в группе больных неэрозивным ПсА частота обнаружения антигенов В13 и В27 была выше, чем в группе контроля (ОШ 3,20 [1,37; 7,50], р<0,005, и ОШ 4,12 [1,64; 10,44], р<0,001 соответственно). Повышение частоты антигена В16(38) было характерно для всех рентгенологических стадий ПсА: 1-я подгруппа (!—ПА стадия) — 16,4%, 2-я подгруппа (ПБ стадия) — 25%, 3-я подгруппа (Ш—^ стадия) — 40,9% по сравнению с 8,7% в группе контроля, при этом сила ассоциативной связи увеличивалась с увеличением степени выраженности деструкции в суставах. Так, в группе больных с Ш—ГV стадией ПсА по сравнению с группой больных с !—ПА стадией ассоциативная связь антигена В16(38) с эрозивным процессом была достоверно выше (ОШ=14,14 [3,98; 51,75] и ОШ 4,01 [1,32; 12,40], р=0,02 соответственно).
Среди больных с ранним и поздним началом псориаза было обнаружено повышение встречаемости В16 примерно с одинаковой частотой в обеих группах, однако выше, чем в группе контроля (табл. 6). Группа больных с началом псориаза в молодом возрасте отличалась положительной ассоциативной связью с антигеном В13 (ОШ 3,29; р<0,001), тогда как в группе больных с более поздним началом псориаза наблюдалась связь с В27 (ОШ 5,53; р<0,001).
Таким образом, отмечаются положительные и отрицательные ассоциации отдельных НЬЛ-антигенов ло-куса В не только с ПсА в целом, но и с его клиническими вариантами.
Обсуждение
Псориаз и ПсА — генетически обусловленные заболевания, при этом эпидемиологические и семейные исследо-
Таблица 5 Ассоциативная связь антигенов системы ИЬА
с деструктивным процессом у больных ПсА, п (%)
HLA-антиген . Рентгенологическая стадия ПсА по Steinbroker Pi P2 P3
I-IIA (n=61) IIA (n=16) III-IV (n=22)
B13 16 (26,2) 4 (25) 2 (9,1) 0,8 0,2 0,4
B16 (38) 10 (16,4) 4 (25) 9 (40,9) 0,2 0,04 0,5
B27 15 (24,6) 1 (6,3) 3 (13,6) 0,2 0,4 0,8
Примечание. p1 (1-11А по сравнению с 11Б), рг (1-11А по сравнению с III-IV), ps (11Б по сравнению с III-IV).
в а н и я
Ор
игинальные иссле
Таблица 6
Ассоциативная связь HLA-антигенов с ранним и поздним началом псориаза
HLA-антиген
Частота антигена, %
контроль
(n=150)
псориаз до 40 лет (n=71)
ОШ
Частота антигена, % псориаз после 40 лет (n=23)
ОШ
B13 10,0 26,8 3,29 [1,46; 7,43] 0,001 13,0 1,35 [0,28; 5,63] 0,94
B16 8,7 29,6 4,43 [1,94; 10,2] 0,0001 26,0 3,72 [1,09; 12,4] 0,01
B27 7,3 14,1 2,07 [0,77; 5,59] 0,18 30,4 5,53 [1,65; 18,1] 0,001
p
p
вания свидетельствуют о различных генетических факторах, лежащих в основе этих двух тесно ассоциированных заболеваний [9, 17].
В результате проведенного исследования получены данные о различии в распределении НЬА-антигенов у больных ПсА по сравнению с популяционным контролем. В общей группе больных ПсА частота НЬА-В13, В16 и В27 была выше популяционного уровня. Результаты этой работы не во всем согласуются с данными других авторов, что может быть связано с различным этническим составом групп. Полученные результаты не противоречат другим исследованиям, проведенным в Италии [39], Испании [22, 42] и Канаде [24], однако у больных нашего региона не были выявлены ассоциации с антигенами локу-са А, а также часто упоминающимися в литературе антигенами В17, В37 и «протективным» антигеном В22. Также наши данные не подтвердили результаты шведских авторов [26].
Анализ встречаемости НЬА-антигенов у больных ПсА позволил выявить определенную закономерность их распределения в зависимости от варианта суставного синдрома. В настоящее время известны сообщения об ассоциации поражения периферических суставов при ПсА с НЬА-В16(38, 39) [39, 42, 43], осевого скелета с НЬА-В27 [38, 42]. Нами также были подтверждены эти сведения, но, кроме этого, была выявлена положительная ассоциативная связь дистального варианта с антигенами В13 и В16 и отрицательная ассоциативная связь олигоартритического варианта с антигеном В7.
Известно, что антиген В13 ассоциирован с псориазом [29, 44] и с более легким течением ПсА [23, 38], тогда как В16 и В27 — с более тяжелым поражением суставов и позвоночника при этом заболевании [23, 24]. По нашим данным, антиген В13 был ассоциирован с дебютом псориаза в молодом возрасте (до 40 лет) и дистальным вариантом суставного синдрома, а В27 — с началом псориаза в возрасте от 40 лет и старше и развитием спонди-лоартрита. Нами была выявлена ассоциация НЬА-В16(38) с эрозивным артритом, при этом сила ассоциативной связи данного антигена была прямо пропорциональна степени выраженности деструкции суставов.
Группа больных неэрозивным ПсА отличалась от контрольной группы здоровых лиц повышением частот встречаемости антигенов В13 и В27, при этом различий в частотах этих антигенов между группами больных эрозивным и неэрозивным артритом не было выявлено, возможно, в результате немногочисленного состава изучаемых групп.
В исследовании PC. Rahman и соавт. [21], опубликованном в 2011 г., проведено высокоразрешающее картирование региона ГКГ хромосомы 6 размером 4,9 МБ с использованием 2521 маркеров SNPs (Single Nucleotide polymorphisms — однонуклеотидные полиморфизмы) на материале 427 пациентов с ПсА и 487 представителей контрольной группы. Также было проведено молекулярное олиго-типирование генов классических локусов В, С, DR. Различия считались достоверными при р<740-5. Анализ выявил сильнейшую ассоциативную связь ПсА с локусом В (р=3,5-10-17) и еще тремя не-HLA локусами (р<740-5). Среди конкретных антигенов локуса В наиболее сильная связь была выявлена для антигена В38 (В16) [ОШ 5,36; 95% ДИ 2,64—10,87], далее — В27 [ОШ 2,76; 95% ДИ 1,39—4,08], B57 (B17) [ОШ 2,63; 95% ДИ 1,76—3,93], B39 (B16) [ОШ 4,02; 95% ДИ 1,94—8,35]. Также была выявлена очень слабая по сравнению с вышеприведенным ассоциативная связь с антигенами В13 и Cw6, которые, как известно, ассоциированы в первую очередь с псориазом типа I (развитием патологического кожного процесса в возрасте до 40 лет).
В нашем исследовании мы не проводили типирова-ние антигенов локуса С, который, как известно, ассоциирован с псориазом типа I. Несмотря на то что псориаз и ПсА — это тесно ассоциированные заболевания, в настоящее время стало очевидным, что генетические факторы в значительной мере определяют, к какому врачу-специа-листу в первую очередь обратится пациент, а затем будет наблюдаться и лечиться — у дерматолога или ревматолога.
Таким образом, проведенное исследование позволило уточнить влияние наследственной предрасположенности на развитие ПсА в нашем регионе; выявлена четкая ассоциация заболевания и его клинических вариантов с антигенами системы HLA.
ЛИТЕРАТУРА
1. Moll J.M., Wright V. Psoriatic arthritis. Semin Arthr Rheum 1973;3:55—78.
2. Gladman D., Espinoza L. International symposium on psoriatic arthtis. J Rheumatol 1992;19:290—1.
3. Schon M.P., Boehncke W.H. Psoriasis. N Engl J Med 2005;352:1899—912.
4. O'Neill T., Silman A.J. Psoriatic arthritis. Historical background and epidemiology. Baillieres Clin Rheumatol 1994;8:245—61.
5. Kavanaugh A., Cassell S. The assessment of disease activity and outcomes in psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol
2005;39:141-7.
6. Willan R. On Cutaneous Diseases. London: Johnson, 1808.
7. Moll J.M., Wright V. Familial occurrence of PsA. Ann Rheum Dis 1973;32:181-201.
8. Chandran V., Schentag C.T., Brockbank J.E. et al. Familial aggregation of psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2009;68:664-7.
9. Duffin K.C., Chandran V., Gladman D.D. et al. Genetics of psoriasis and psoriatic arthritis: update and future direction (GRAPPA 2007). J Rheumatol 2008;35:1449-53.
10. Rahman P., Elder J.T. Genetic epidemiology of psoriasis and pso-
Op игинальные иссле д о в а н и я
riatic arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64(2):37-9.
11. Russell T.J., Schultes L.M., Kuban D.J. Histocompatibility (HL-A) antigens associated with psoriasis. N Engl J Med 1972;287(15):738-40.
12. White S.H., Newcomer V.D., Mickey M.R., Terasaki P.I. Disturbance of HL-A antigen frequency in Psoriasis. N Engl J Med 1972;287(15):740-3.
13. O'Donnell B.F., O'Loughlin S., Codd M.B., Powell F.C. HLA typing in Irish psoriatics. Ir Med J 1993;86(2):65—8.
14. Szczerkowska-Dobosz A., Placek W., Szczerkowska Z., Roszkiewicz J. Psoriasis vulgaris with the early and late onset-HLA phenotype correlations. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 1996;44(4):265-9.
15. Kastelan M., Gruber F., Cecuk E. et al. Analysis of HLA antigens in Croatian patients with psoriasis. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 2000;211:12-3.
16. Szczerkowska-Dobosz A. Human leukocyte antigens as psoriasis inheritance and susceptibility markers. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2005;53(5):428-33.
17. Woodrow J.C., Ilchysyn A. HLA antigens in psoriasis and psoriatic arthritis. J Med Genet 1985;22:492-5.
18. Jenisch S., Henseler T., Nair R.P. et al. Linkage analysis of human leukocyte antigen (HLA) markers in familial psoriasis: strong disequilibrium effects provide evidence for a major determinant in the HLA-B/-C region. Am J Hum Genet 1998; 63(1):191-9.
19. Elder J.T. Fine mapping of the psoriasis susceptibility gene PSORS1: a reassessment of risk associated with a putative risk haplotype lacking HLA-Cw6. J Invest Dermatol 2005;124(5):921—30.
20. Nair R.P., Stuart P.E., Nistor I. et al. Sequence and haplotype analysis supports HLA-C as the psoriasis susceptibility 1 gene. Am J Hum Genet 2006;78(5):827—51.
21. Rahman P., Roslin N.M., Pelett FJ. et al. High resolution mapping in the major histocompatibility complex region identifies multiple independent novel loci for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70(4):690—4.
22. Lopez-Larrea C., Torre Alonso J.C. HLA antigens in psoriatic arthritis subtypes of a Spanish population. Ann Rheum Dis 1990;49(5):318-9.
23. Gladman D., Farewell T. The role of HLA antigens as indicators of disease progression in psoriatic arthritis. Arthr Rheum 1995;6:845-50.
24. Gladman D.D., Farewell V.T., Nadeau T. et al. HLA markers and progression in psoriatic arthritis. J Rheumatol 1998;25(4):730—3.
25. Queiro R., Sarasqueta C. Psoriatic spondyloarthropathy: a comparative study between HLA-B27 positive and HLA-B27 negative disease. Semin Arthr Rheum 2002;31(6):413—8.
26. Alenius G.M., Jidell E., Nordmark L. et al. Disease manifestations and HLA antigens in psoriatic arthritis in northern Sweden. Clin Rheumatol 2002;21(5):357-62.
27. Sakkas L.I., Loqueman N., Bird H. et al. HLA class II and T cell receptor gene polymorphisms in psoriatic arthritis and psoriasis.
J Rheumatol 1990;17(11):1487—90.
28. Korendowych E., Dixey J., Cox B. et al. The Influence of the HLA-DRB1 rheumatoid arthritis shared epitope on the clinical characteristics and radiological outcome of psoriatic arthritis.
J Rheumatol 2003;30(1):96—101.
29. Эрдес Ш.Ф. Клинико-генетическое исследование поражения суставов при псориазе: Arn^^. дис. ... канд. мед. наук.
М., 1987; 21 с.
30. Димитрова Д., Минев М., Трюнкова Т. HLA-система у больных псориатическим артритом. Тер aрх 1991;63(5):62—3.
31. Fournie B., Granel J., Heraud A. et al. HLA-B and psoriatic rheumatism. Study of 193 cases. Rev Rhum Mal Osteoartic 1991; 58(4):269—73.
32. Muto M., Date Y., Ichimiya M. et al. Significance of antibodies to streptococcal M protein in psoriatic arthritis and their association with HLA-A*0207. Tissue Antigens 1996;48(6):645—50.
33. Elkayam O., Segal R., Caspi D. et al. Human leukocyte antigen distribution in Israeli patients with psoriatic arthritis. Rheumatol Int 2004;24(2):93—7.
34. Grubic Z., Peric P., Cecuk-Jelicic E. et al. The distribution of HLA alleles class I and class II among patientes with psoriatic arthritis in Croatia. Reumatizam 2004;1(1):5—11.
35. Imre K, Koo E, Sesztak M. et al. Genetics in patients with psoriatic arthritis. Orv Hetil 2006;147(50):2415—9.
36. Liao H.T., Lin K.C., Chang Y.T. et al. Human leukocyte antigen and clinical and demographic characteristics in psoriatic arthritis and psoriasis in Chinese patients. J Rheumatol 2008;35(5):891—5.
37. Hohler T., Schneider P.M., Rittner C. et al. LMP polymorphisms do not influence disease expression in psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol 1996;14(6):661—4.
38. Marsal S., Armadans-Gil L., Nartinez M. et al. Clinical, radiographic and HLA associations as markers for different patterns of psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford)
1999;38(4):332—7.
39. Salvarani C., Macchioni P.L., Zizzi F. et al. Clinical subgroups and HLA antigens in Italian patients with psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol 1989;7(4):391—6.
40. Яздовский В.В., Воронин A^., Aлексеев Л.П. HLA-генетический профиль русской популяции. Иммунология 1998;2:30—2.
41. Aгабабова Э.Р., Бадокин В.В., Эрдес Ш.Ф. и др. Разработка и апробация диагностических критериев псориатического артрита. Тер арх 1988;12:117—21.
42. Queiro R., Alperi M., Lopez A. et al. Clinical expression, but not disease outcome, may vary according to age at disease onset in psoriatic spondylitis. Joint Bone Spine 2008;75(5):544—7.
43. Espinoza L.R., Vasey F.B., Gaylord S.W. et al. Histocompatibility typing in the seronegative spondyloarthropathies: a survey. Semin Arthr Rheum 1982;11:375—81.
44. A^rn^™» M.A., Мельников Б.И., Ярулин Ф.Г. HLA-антигены I класса у больных вульгарным псориазом. Иммунология 1988;3:45—7.
