CC BY
16
^^[jtegmpfe [pox^friM^ ==
УДК 616.72-002.772: 616.61-07: 616-008
РОЛЬ АНГИОПОЭТИН-ПОДОБНЫХ БЕЛКОВ В РАЗВИТИИ ПОЧЕЧНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ НА ФОНЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ
В.А. Александров1'2, Л.Н. Шилова1, А.В. Александров1'2
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра госпитальной терапии;
2Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии
имени А.Б. Зборовского
Статья посвящена оценке взаимосвязи сывороточных концентраций ангиопоэтинподобных белков 3-го и 4-го типов (АППБ 3 и 4) с развитием почечной дисфункции у больных ревматоидным артритом (РА) на фоне метаболических изменений. Обследовано 158 пациентов с РА (91,8 % - женщин и 8,2 % - мужчин) в возрасте от 21 до 80 лет и средней длительностью заболевания - 9 [от 4 до 15] лет. Выявлены отрицательные корреляции средней силы между показателями расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле CKD-EPI 2009 г. и уровнем АППБ3 (r = -0,32, р < 0,001) и АППБ4 (rs = -0,31, р < 0,001). Установлено, что на содержание АППБ4 у больных РА непосредственное влияние оказывают два фактора - почечная дисфункция и наличие метаболического синдрома (R2 = 0,33). АППБ 4-го типа следует рассматривать в роли ключевого фактора, связывающего развитие почечной дисфункции и метаболические изменения, вызванные ревматоидным воспалением.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, ангиопоэтинподобные белки, скорость клубочковой фильтрации, метаболический синдром.
DOI 10.19163/1994-9480-2020-4(76)-37-41
THE ROLE OF ANGIOPOIETIN-LIKE PROTEINS IN THE DEVELOPMENT OF RENAL DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS
AND METABOLIC CHANGES
V.A. Aleksandrov1,2, L.N. Shilova1, A.V. Aleksandrov1,2
FSBEI HE « Volgograd State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation,
Department of hospital therapy;
2Research Institute of clinical and experimental rheumatology named after АЛ. Zborovsky
The article is devoted to the assessment of the relationship between the serum concentrations of angiopoietin-like proteins of types 3 and 4 (ANGPTL 3 and 4) and the development of renal dysfunction in patients with rheumatoid arthritis (RA) with metabolic changes. We examined 158 patients with RA (91,8 % - women and 8,2 % - men) aged 21 to 80 years old with the average duration of diseases - 9 [4-15] years. Negative correlations of average strength between the indices of the estimated glomerular filtration rate (eGFR) according to the 2009 CKD-EPI formula and the level of ANGPTL 3 (r = -0,32, p < 0,001) and ANGPTL 4 (rS = -0,31, p < 0,001) were revealed. It was found that renal dysfunction and the presence of metabolic syndrome (R2 = 0,33) are the two factors which have a direct effect on the ANGPTL 4 concentration in RA patients' serum. ANGPTL type 4 should be considered as a key factor linking the development of renal dysfunction and metabolic changes caused by rheumatoid inflammation.
Key words: rheumatoid arthritis, angiopoietin-like proteins, glomerular filtration rate, metabolic syndrome.
Ревматоидный артрит (РА) является частым фоном для развития почечной патологии [5]. Изучение кардиоренальных отношений позволило разработать концепции хронической болезни почек (ХБП), которая определяется более чем у 30 % пациентов с РА, причем преобладает гиперфильтрационная (С1) стадия, рассматриваемая в качестве важнейшего показателя последующего прогрессирования, как почечной дисфункции, так и возрастания сердечно-сосудистого риска при данном заболевании [3]. Наряду с воспалением и другими факторами прогрессирования основного заболевания развитию почечного поражения при РА способствует наличие метаболи-
ческого синдрома (МС). Распространенность МС среди пациентов с РА, по данным Hallajzadeh J. и соавт. (2017 г.), составляет 30,65 %, но этот показатель колеблется от 14,32 до 37,83 %, в зав и сим ости как от факторов, связанных с характеристиками исследуемой популяции, так и от используемого метода определения МС [8]. Получены данные о тесной взаимосвязи МС с течением и выраженностью суставного синдрома при РА, особенно у вновь диагностированных и не получавших лечения пациентов, а также данные, позволяющие рассматривать МС в качестве независимого фактора риска развития хронической болезни почек [2, 6, 7].
[ЩсохпГПГО^Я^!
Совершенствование методов нефропротек-тивной стратегии, направленной на торможение прогрессирования ХБП и снижения сопряженного с ней сердечно-сосудистого риска при РА должно включать не только изучение гемодинамических механизмов прогрессирования ХБП (включая все типы кардиоренального синдрома), но и иммуно-воспалительные аспекты. Перспективным объектом изучения патогенетических механизмов, обуславливающих проявления коморбидной патологии при РА, могут стать ангиопоэтин-подобные белки 3-го и 4-го типов (АППБ3 и АППБ4), также включенные в группу адипокинов и активно участвующие в регуляции гомеостаза обмена жиров, липидов и глюкозы. Имеются сведения, указывающие на ключевую роль данных белков в регуляции как физиологических, так и многих патофизиологических процессов (регуляция липидного и углеводного обмена, воспаление, кроветворение и др.), что делает их привлекательными целевыми маркерами для изучения кардиоренальных и метаболических осложнений течения РА.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Оценить взаимосвязь сывороточных концентраций АППБ 3-го и 4-го типов с развитием почечной дисфункции у больных РА на фоне метаболических изменений.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследовано 158 пациентов с РА (91,8 % -женщин и 8,2 % - мужчин) в возрасте от 21 до 80 лет и средней длительностью заболевания -9 [от 4 до 15] лет. Преобладали пациенты серо-позитивные по РФ (57,6 %) и по АЦЦП (60,1 %), с развернутой клинической стадией (45,6 %) и умеренной активностью (3,2 < DAS28 < 5,1) патологического процесса (58,2 %).
Физикальное обследование состояло из опроса жалоб, сбора анамнеза, изучения медицинской документации обследуемого, оценки общего состояния, измерения АД на обеих руках, антропометрии, расчета индекса массы тела (ИМТ) в кг/м2, соотношения объема талии/объема бедер (ОТ/ОБ) и подсчета индекса DAS28.
Лабораторное обследование проводилось на базе клинико-диагностической лаборатории ФГБНУ «НИИ КиЭР им. А.Б. Зборовского» (г. Волгоград) и включало определение сывороточных концентраций ангиопоэтин-подобного белка 3-го типа («Human Angiopoietin-like Protein 3 ELISA», «Bio Vendor», Чехия) и 4-го типа («RayBio Human ANGPTL4 ELISA Kit»; RayBiotech, США), уровня инсулина («INSULIN», РС:2425-300^, Monobind Inc., USA), креатинина («Креатинин-Ново-A (200)»,
В-8302, Вектор-Бест, Россия), триглицеридов («Три-глицериды-Ново-жидкая форма (100)», В-8322, Вектор-Бест, Россия), глюкозы («Глюкоза-Ново (200)», В-8054, Вектор-Бест, Россия) и СОЭ по Вестергрену (на приборе VES-Matic 10, DIESSE, Италия).
Сочетание повышенного АД (>140/90 мм рт. ст.), повышения уровня триглицеридов (>1,7 ммоль/л) и нарушений углеводного обмена (повышенный уровень глюкозы плазмы натощак >6,1 ммоль/л) на фоне центрального ожирения (ОТ > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин) служило основанием для включения в группу больных РА с признаками метаболического синдрома.
Для оценки функции почек у больных РА использовали расчетную скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) 2009 года. Согласно рекомендациям KDIGO - Kidney Disease: Improving Global от 2012 года и Ассоциации нефрологов России от 2019 года показатели СКФ < 60 мл/мин/1,73м расценивали как определенное снижение, а значения СКФ от 60 до 89 мл/мин/1,73м2 - как незначительное снижение глобальной функции почек [4]. Для максимально точной оценки стадии ХБП у больных РА, руководствуясь полученными ранее данными [1], использовали показатели расчетной СКФ, полученные с помощью калькулятора на сайте National Kidney Foundation по формуле CKD-EPI с учетом роста и веса конкретного пациента без индексации по площади поверхности тела (С^-ЕР1рост/вес).
Более половины обследованных больных РА имели рСКФ в пределах от 89 до 60 мл/мин/1,73 м2 (распределение по стадиям ХБП: С1 - 21,5 %; С2 - 58,9 %; С3 - 19,6 %). Резко сниженной функции почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м ), соответствующей стадиям ХБП С4-5, зарегистрировано не было.
Статистический анализ полученных данных выборки проводился с помощью компьютерных программ Microsoft Office Excel 2010 (Microsoft Corp., USA) и STATISTICA 10.0 (StatSoft Inc., USA). При проведении сравнения двух независимых групп использовали методы дисперсионного анализа: при нормальном распределении признаков -дисперсионный анализ ANOVA, при распределении, отличающемся от нормального, - анализ Крускала - Уоллиса (Н-test). Связь между количественными признаками, распределение которых подчинялось нормальному закону, определяли коэффициентом корреляции Пирсона (r). При ненормальном и/или ранговом распределении признаков использовали данные корреляционного анализа по коэффициенту Спирмена (rs). Результаты считались статистически значимыми при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Содержание АППБ3 в сыворотке крови больных РА (n = 158) составило (641,9 ± 224,5) нг/мл, а АППБ4 (n = 158) - 3,15 [0,77; 12,1] нг/мл. Положительными по содержанию АППБ3 признаны 74,7 % (n = 118), а по АППБ4 - 49,4% (n = 78) больных РА.
Было проведено изучение взаимосвязи между АППБ как потенциальных маркеров метаболических нарушений, вызванных хроническим воспалением, и частотой возникновения почечной дисфункции (по определению рСКФрост/вес) у пациентов с РА с различной степенью выраженности метаболических сдвигов. Показатели рСКФрост/вес у больных РА (n = 158) имели характер нормального распределения (K-S d = 0,064, р > 0,2; Lilliefors p < 0,15; Shapiro-Wilk W = 0,98573, p = 0,1).
Средняя скорость клубочковой фильтрации у больных РА составила (74,0 ± 18,6) мл/мин. Выявлены отрицательные корреляции средней силы между показателями рСКФ и уровнем АППБ3 (r = -0,32, р < 0,001) и АППБ4 (rs = -0,31, р < 0,001), а также с возрастом (rs = -0,28, р < 0,001), длительностью РА (rs = -0,22, р = 0,005) и повышением уровня АД (rs = -0,25, р = 0,001).
Была установлена отрицательная корреляция слабой силы между уровнем рСКФ и приемом (на момент исследования) глюкокортикои-дов (n = 158, rs = -0,16, р = 0,048), но не было отмечено связи с дозой и частотой приема НПВП (n = 133, р = 0,099 и n = 132, p = 0,784).
На основании измерений рСКФрост/вес пациенты были разделены на три группы: группа I -оптимальная функция почек, > 90 мл/мин; группа II -незначительное снижение функции почек, от 89 до 60 мл/мин; группа III - сниженная функция почек, < 59 мл/мин (табл.).
Содержание АППБ 3 и 4 у больных РА с различной СКФ, нг/мл
Показатель Больные РА с различной СКФ
Группа I (n = 34) Группа II (n = 93) Груп па III (n = 31)
АППБ3 533,4 ± 161,7 1-111 650,0 ± 223,9 733,2 ± 244,1
АППБ4 0,77 [0,28; 3,6] |-11, 1-111 3,3 [0,93; 12,1] 6,48 [1,52; 19,3]
Примечание. Верхним индексом обозначены межгрупповые различия при р < 0,05.
Были отмечены достоверные различия в содержании АППБ3 у пациентов в первой группе
с больными РА, у которых рСКФрост/вес < 60 мл/мин (группы I-III: Н-test = 6,55, p = 0,032). Других межгрупповых различий в содержании АППБ3 отмечено не было (табл.).
Также были выявлены достоверные различия в содержании АППБ4 у пациентов с нормальной функцией почек (группа I) с группами больных РА со сниженной рСКФ (группы I-II: Н-test = 10,7, p = 0,001; группы I-III: Н-test = 20,1, p < 0,001). При рСКФрост/вес менее 90 мл/мин показатели АППБ4 также имели межгрупповые различия (группы II-III: Н-test = 7,2, p = 0,007) (табл.).
На следующем этапе исследования был вы полнен многофакторный дисперсионный анализ по сравнению АППБ в зависимости от показателей рСКФ в группах больных РА без признаков метаболического синдрома и больных РА с МС.
Чтобы посмотреть, каким образом средний уровень АППБ различается по категориям, был проведен дисперсионный анализ, результаты которого показали, что между больными РА с различной степенью выраженности метаболических н арушений существуют существенные различия в уровне как АППБ3 (F = 8,86, р = 0,0034), так и АППБ4 (F = 29,6, р < 0,001).
Изучение влияния нескольких факторов (наличие МС и почечной дисфункции) на содержание АППБ у больных РА показало, что наличие метаболических нарушений оказывало незначительное влияние на показатели АППБ3 в группах больных с оптимальной и незначительно сниженной СКФ, приобретая некоторую значимость только при более существенном снижении СКФ (<59 мл/мин) (рис. 1).
Больные РА без МС(1 ) и с МС(2)*Группы больных РА по рСКФрост/вес; LS Means Current effect: F(2, 152)=,86596, p=,42271 Effective hypothesis decomposition Vertical bars denote 0,95 confidence intervals
1 2 3
Группы больных РА ПО рСКФрост/вес
Больные РА без МС(1 ) и с МС(2) 1
Больные РА без МС(1 ) и с МС(2) 2
Рис. 1. Содержание АППБ3 в группах больных РА с различной рСКФ в зависимости от выраженности метаболических нарушений
Рассматриваемые факторы и их взаимодействия объясняют незначительную долю изменчивости АППБ3 (Я2 = 0,11), что говорит о невысоком кач е стве модели.
При изучении влияния выбранных факторов на содержание АППБ4 (рис. 2) отмечено более выраженное различие в уровне АППБ4 при наличии метаболических нарушений в группах больных РА с различной степенью почечной дисфункции. Тем не менее, рассматриваемые факторы и их взаимодействия хотя и позволят объяснить существенную долю изменчивости АППБ4 (Я2 = 0,32), но не делают данную модель значимой (р = 0,1).
Больные РА без МС(1) и с МС(2)*Группы больных РА по рСКФрост/вес; LS Means Current effect: F(2, 152)=2,3002, p=,10371 Effective hypothesis decomposition Vertical bars denote 0,95 confidence intervls
1 2 3
Группы больных РА по рСКФрост/вес
Больные РА без МС(1) и с МС(2) 1
Больные РА без МС(1) и с МС(2) 2
Рис. 2. Содержание АППБ4 в группах больных РА с различной рСКФ в зависимости от выраженности метаболических нарушений
При объединении групп больных РА с той или иной степенью почечной дисфункции (группа II и группа III) мы получили разграничение больных РА на пациентов с высокой или оптимальной рСКФ (>89 мл/мин) и пациентов со сниженной рСКФ (<89 мл/мин). Проведение многофакторного дисперсионного анализа с использованием новых характеристик показало достоверное увеличение АППБ4 в сыворотке крови больных РА со сниженной рСКФ (F = 18,5, р < 0,001) и выраженными метаболическими изменениями (F = 24,2, р < 0,001).
Больные РА без МС(1) и с МС(2)*2 Группы больных РА по рСКФ-2; LS Means Current effect: F(1, 154)=5,7585, p=, 01760 Effective hypothesis decomposition Vertical bars denote 0,95 confidence intervais
1 2 2 Группы больных РА по рСКФ-2
-о- Больные РА без МС(1) и с МС(2) 1
-в- Больные РА без МС(1) и с МС(2) 2
Рис. 3. Зависимость АППБ4 от наличия почечной дисфункции у больных РА без/с МС
Из графика видно (рис. 3), что у больных РА с сохраненной функцией почек наличие МС
не сказывается на АППБ4; снижение почечной функции сопровождается достоверным ростом АППБ4, наиболее заметном в группе больных РА с МС.
Примечательно, что на содержание АППБ4 у больных РА непосредственное влияние оказывают два фактора - почечная дисфункция и наличие МС, - способные более чем в 30 % случаев описать изменчивость данного признака. Квадрат множественного коэффициента корреляции (R2) в данной модели равен 0,33.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Хроническое ревматоидное воспаление, сочетание РА с МС потенцируют развитие почечной дисфункции, отмеченное по нашим данным у 78,5 % пациентов, и сопровождаются увеличением содержания АППБ 3-го и 4-го типов в крови больных РА. АППБ 4-го типа следует рассматривать в роли ключевого фактора, связывающего развитие почечной дисфункции и метаболические изменения, вызванные ревматоидным воспалением. Лучшее понимание действий и механизмов АППБ может иметь первостепенное значение для разработки эффективных методов лечения, позволяющих снизить п рогрессирование артрита, метаболического синдрома и кардио-ренальных осложнений, тем самым улучшая качество жизни больных РА.
ЛИТЕРАТУРА
1. Александров В.А., Орлов А.А., Александров А.В. и др. Выбор метода определения расчетной скорости клубочковой фильтрации у женщин с ревматоидным артритом // Современные проблемы науки и образования. -2020. - № 3. - URL: http://www.science-education.ru/ article/view?id = 29893 (дата обращения: 01.07.2020). -https://doi.org/10.17513/spno.29893.
2. Ахвердян Ю.Р., Заводовский Б.В., Полякова Ю.В. и др. Взаимосвязь между иммунологическими и традиционными маркерами воспаления у пациентов с ревматоидным артритом // Вятский медицинский вестник. -2018. - № 4 (60). - С. 4-7.
3. Оранский С.П., Елисеева Л.Н., Куринная В.П., Давыдова А.Ф. Поражение почек при ревматоидном артрите: связь с факторами сердечно-сосудистого риска // Нефрология. - 2017. - № 5 (21). - С. 42-47. - URL: https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-5-44-53.
4. Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов В.А. и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению // Нефрология. -2012. - № 1 (16). - С. 89-115. - URL: https://doi.org/ 10.24884/1561-6274-2012-16-1-89-115
5. Трубникова Н.С., Шилова Л.Н., Александров А.В. Проблемы коморбидного фона у пациентов с ревматоидным артритом // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2019. - № 2. -С. 12-16. - URL: https://doi.org/10.19163/1994-9480-2019-2(70)-12-16.
6. Akbal N., Aydin K., Tezcan M.E. Metabolic syndrome is not uncommon in treatment-naive rheumatoid arthritis patients // Neth. J. Med. - 2019. - Vol. 77, no. 6. - Р. 204-209.
7. Ferraz-Amaro I., Gonzalez-Juanatey C., Lopez-Mejias R., et al. Metabolic Syndrome in Rheumatoid Arthritis // Mediators of Inflammation. - 2013. - Article ID 710928. -P. 11. - URL: https://doi.org/10.1155/2013/710928
8. Hallajzadeh J., Safiri S., Mansournia M.A., et al. Metabolic syndrome and its components among rheumatoid arthritis patients: A comprehensive updated systematic review and meta-analysis // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, no. 3. - e0170361. - URL: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0170361
REFERENCES
1. Aleksandrov V.A., Orlov A.A., Aleksandrov A.V., et al. Vybor metoda opredelenija raschetnoj skorosti klubo-chkovoj fil'tracii u zhenshhin s revmatoidnym artritom [Choice of the method for determining the glomerular filtration rate in women with rheumatoid arthritis]. Sovremennye problemy nauki i obrazovanija [Modern Problems of Science and Education], 2020, no. 3. URL: http://www.science-education.ru/article/view?id = 29893 (date of viewing: 01.07.2020). https://doi.org/10.17513/spno.29893. (In Russ.; abstr. in Engl.).
2. Ahverdjan Ju.R., Zavodovskij B.V., Poljakova Ju.V., Sivordova L.E., Papichev E.V. Vzaimosvjaz' mezhdu immunologicheskimi i tradicionnymi markerami vospalenija u pacientov s revmatoidnym artritom [The relationship between immunological and traditional markers of inflammation in patients with rheumatoid arthritis]. Vjatskiy medicinskiy vestnik [Vyatka medical bulletin], 2018, no 4 (60), pp. 4-7. (In Russ.; abstr. in Engl.).
3. Oranskij S.P., Eliseeva L.N., Kurinnaja V.P., Davydo-va A.F. Porazhenie pochek pri revmatoidnom artrite: svjaz' s faktorami serdechno-sosudistogo riska [Kidney injury
in rheumatoid arthritis: relationship with cardiovascular risk factors]. Nefrologija [Nephrology], 2017, no. 5 (21), pp. 42-47. URL: https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-5-44-53. (In Russ.; abstr. in Engl.).
4. Smirnov A.V., Shilov E.M., Dobronravov V.A., et al. Nacional'nye rekomendacii. Hronicheskaja bolezn' pochek: osnovnye principy skrininga, diagnostiki, profilaktiki i podhody k lecheniju [National guidelines. Chronic kidney disease: basic principles of screening, diagnosis, prevention and treatment approaches]. Nefrologija [Nephrology], 2012, no. 1 (16), pp. 89-115. URL: https://doi.org/10.24884/1561-6274-2012-16-1-89-115. (In Russ.; abstr. in Engl.).
5. Trubnikova N.S., Shilova L.N., Aleksandrov A.V. Problemy komorbidnogo fona u pacientov s revmatoidnym artritom [Comorbid problems in patients with rheumatoid arthritis]. Vestnik Volgogradskogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta [Journal of Volgograd State Medical University], 2019, no. 2, pp. 12-16. URL: https://doi.org/10.19163/1994-9480-2019-2(70)-12-16. (In Russ.; abstr. in Engl.).
6. Akbal N., Aydin K., Tezcan M.E. Metabolic syndrome is not uncommon in treatment-naïve rheumatoid arthritis patients. Neth J Med., 2019, vol. 77, no. 6, pp. 204-209.
7. Ferraz-Amaro I., Gonzalez-Juanatey C., Lôpez-Mejias R., et al. Metabolic Syndrome in Rheumatoid Arthritis. Mediators of Inflammation, 2013, Article ID 710928, p. 11. U RL: https://doi.org/10.1155/2013/710928.
8. Hallajzadeh J., Safiri S., Mansournia M.A., et al. Metabolic syndrome and its components among rheumatoid arthritis patients: A comprehensive updated systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2017, vol. 12, no. 3, e0170361. Published 2017 Mar 23. URL: https://doi: 10.1371/ j o urnal.pone.0170361.
Контактная информация Александров Владислав Андреевич - ассистент кафедры госпитальной терапии, Волгоградский государственный медицинский университет, e-mail: alexandrow666@mail
