CC BY
27
оссиискии
ДЕТСКОЙ о
ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ 3 II 2015
Родственная трансплантация левой доли печени при хронической реакции «трансплантат против хозяина»:
первый клинический опыт
А.Е. Кузнецова1, А.В. Метелин1, А.В. Филин1, А.В. Семенков1, Д.С. Бурмистров1, О.В. Казакова1, Н.А. Коротеева1, Э.Ф. Ким2, И.А. Ушакова1, Ю.Р. Камалов1, Е.Ю. Крыжановская1, Т.Н. Галян1, М.М. Морозова1, В.А. Васильева3, Л.А. Кузьмина3, Е.Н. Паровичникова3
ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» Минздрава России; Россия, 119991, Москва, ГСП-1, Абрикосовский пер., 2; 2Клиника EMC; Россия, 129090, Москва, ул. Щепкина, 35; 3ФГБУ«Гематологический научный центр» Минздрава России; Россия, 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4а
Контактные данные: Алексей Владимирович Метелин [email protected]
В мире накоплен скромный опыт случаев трансплантации солидных органов после трансплантации костного мозга вследствие развития реакции «трансплантат против хозяина». В статье представлен первый российский клинический опыт лечения пациентки, страдающей данной патологией. Отдаленные результаты, отраженные в клиническом наблюдении, демонстрируют хорошие возможности трансплантации печени при лечении тяжелых необратимых поражений печени после трансплантации костного мозга.
Ключевые слова: родственная трансплантация фрагмента печени, трансплантация печени, реакция «трансплантат против хозяина», синдром малого трансплантата, регенераторная гипертрофия трансплантата, трансплантация костного мозга
DOI: 10.17650/2311-1267-2015-2-3-58-60
Related transplant of left lobe of liver in the case of chronic graft-versus-host disease
A.Ye. Kuznetsova1, A.V. Metelin1, A.V. Philin1, A.V. Semenkov', D.S. Burmistrov1, O.V. Kazakova1, N.A. Koroteeva1, E.Ph. Kim2, I.A. Ushakova1, Yu.R. Kamalov1, Ye.Yu. Kryzhanovskaya1, T.N. Galyan1, M.M. Morozova1, V.A. Vasilieva3, L.A. Kuzmina3, E.N. Parovichnikova3
1Russian Scientific Centre of Surgery named after Academician B.V. Petrovskiy, Ministry of Health of Russia; 2 Abrikosovskiy Per., GSP-1, Moscow, 119991, Russia; 2Group of Companies European Medical Center; 35 Shchepkina St., Moscow, 129090, Russia; 3Hematological Research Center, Ministry of Health of Russia; 4a Novyy Zykovskiy Pr-d, Moscow, 125167, Russia
E
re
The experience of transplant of solid organs after the hematopoietic stem cell transplantation in case of graft-versus-host disease is very moderate now. The first Russian experience of the treatment of the patient with this pathology is presented in this article. Presented follow-up results show good opportunity of liver transplant in case of treatment of severe irreversible liver defeats after hematopoietic stem cell transplantation.
Key words: related liver transplantation fragment, liver transplantation, graft-versus-host disease, small-for-size syndrome, regenerative hypertrophy of the graft, bone marrow transplantation
u
09
E
as cc
Введение
Случаи трансплантации солидных органов после аллогенной трансплантации костного мозга (алло-ТКМ) вследствие развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) крайне редки в практике. В данной публикации демонстрируется положительный опыт трансплантации фрагмента печени от живого родственного донора пациентке с хронической РТПХ. Алло-ТКМ может сопровождаться нарушением функции печени различного генеза. К наиболее часто встречающимся формам поражения печени относят веноокклюзионную болезнь, РТПХ, лекарственные
и вирусные гепатиты [1—4]. Развитие РТПХ обусловлено иммунологическим конфликтом между активированными Т-лимфоцитами донора и антиген-презен-тирующими клетками реципиента. В зависимости от сроков развития (до или после 100 суток) различают острую и хроническую формы РТПХ. Частота развития хронической РТПХ составляет 25—80 %, а летальность при экстенсивных формах заболевания достигает 80 % [5, 6]. При устойчивых к терапии хронических формах РТПХ с поражением печени возможно развитие тяжелых необратимых морфофункциональных изменений, угрожающих жизни пациента с прогнозом 5-летнего
Р
оссиискии
Журнал
ДЕТСКОЙ одго ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
3
ТОМ 2
2015
выживания менее 10 %. В таких ситуациях все чаще рассматриваются возможности трансплантации печени с хорошими отдаленными результатами лечения [7—9].
Характеристика клинического наблюдения
В июне 2012 г. в ФГБУ ГНЦМинздрава России пациентке Б., 1990 г. р., была выполнена ТКМот HLA-иден-тичного, анти-НВсог позитивного брата 1985 г.р. по поводу апластической анемии с наличием ПНГ-клона (ПНГ — пароксизмальная ночная гемоглобинурия). Ранний посттрансплантационный период протекал без осложнений. С целью профилактики РТПХ использовались ме-зенхимные стромальные клетки, циклоспорин А, который в связи с нефротоксичностью был заменен на микофено-лата мофетил. Через 2мес после ТКМ у пациентки появились кожный зуд, желтуха, везикуло-папулезные сливные высыпания на щеках и шее (рис. 1).
Рис. 2. Дистрофические и деструктивные изменения стенки желчного протока в портальном тракте группы лимфоцитов, проникновение отдельных из них в эпителий протока. Окрашивание гематоксилином и эозином, увеличение у- 200
Рис. 1. Пациентка до выполнения трансплантации печени
Рис. 3. Холестаз и дистрофические изменения паренхимы печени. Бурый пигмент в цитоплазме купферовских клеток. Окрашивание гематоксилином и эозином, увеличение у- 200
Лабораторная картина характеризовалась повышением уровней общего билирубина (до 567мкмоль/л, преимущественно за счет прямой фракции), ферментов цитолиза (аспартатаминотрансфераза (АСТ) до 470 Ед/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) до 1135Ед/л) и холеста-за (гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ) до 3079 Ед/л, щелочная фосфатаза до 250Ед/л). При комплексном обследовании в ФГБУ ГНЦ Минздрава России выявлено поражение печени смешанного генеза. В качестве этиопа-тогенетических факторов поражения печени рассматривались:
1. РТПХ: по данным гистологического исследования биоптата печени через 2мес после ТКМ — картина РТПХ, по данным повторных биопсий, через 4 и 10 мес после ТКМ, — картина хронической формы РТПХ (рис. 2, 3).
2. Лекарственное поражение печени, в том числе ци-клоспориновая гепатотоксичность.
3. Вирусное поражение: в течение 3 мес после ТКМ в сыворотке крови регистрировались маркеры вирусного гепатита В (анти-НВсоге и анти-HBe) при отрицательных результатах диагностики с помощью полимеразной цепной реакции. Комплекс лечебных мероприятий, включающих терапию преднизолоном, мезенхимными мульти-потентными стромальными клетками, азатиоприном,
энтекавиром и 11 сеансов плазмафереза, оказался неэффективным. К сохраняющимся проявлениям цитолиза и холестаза присоединились признаки печеночно-клеточ-ной недостаточности в виде гипоальбуминемии (альбумин — 25 г/л) и гипопротромбинемии (протромбин по Квику — 60 %). В связи с прогрессирующим характером поражения печени на фоне ремиссии апластической анемии пациентка направлена в ФГБУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского для решения вопроса о трансплантации печени. С учетом тяжести поражения печени — 30 баллов по шкале MELD (Model for End-Stage Liver Disease) — определены императивные показания к трансплантации печени. В качестве родственного донора фрагмента печени обследован брат 1982 г. р., идентичный по системе ABO.
18 декабря 2013 г. в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского пациентке выполнена ортотопическая трансплантация левой доли печени (ОТП) от живого родственного донора. В качестве индукционной терапии использовали моноклональные антитела к CD25 (базиликсимаб) с введением во время операции и на 4-е послеоперационные сутки в дозе 20 мг/сут. Базовый протокол иммуносупрес-сии был представлен циклоспорином А в дозе 5мг/кг, ме-тилпреднизолоном 150мг/м2, с последующей полной от-
Е
га
и
09
Е
as га
оссиискии
ДЕТСКОЙ нодго ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
з
ТОМ 2
2015
меной последнего на 4-е послеоперационные сутки. В дальнейшем была произведена конвертация циклоспорина А на такролимус в дозе 0,1 мг/кг. Масса трансплантата составила 490 г, а ее отношение к массе тела реципиента GRWR (Graft-to-Recipient Weight Ratio) — 0,8. В ранние сроки посттрансплантационного периода были отмечены клинико-лабораторные проявления синдрома «малого по размеру трансплантата» в виде гипербилиру-бинемии (с повышение общего билирубина до 170мкмоль/л, преимущественно за счет прямой фракции) и транзиторного асцита.
На фоне регенераторной гипертрофии трансплантата, регистрируемой при ультразвуковом исследовании, указанная симптоматика регрессировала к концу первого месяца послеоперационного периода (рис. 4). Пациен-
Объем трансплантата (Ч "Билирубин общий -АСТ АЛТ -ГГТ
«Альбумин Протромбин по Квику
До ОТП 1-e сут 6-e сут 22-e сут 1 год
тка выписана на 41-е сутки после трансплантации в удовлетворительном состоянии при полной нормализации биохимических показателей.
Заключение
К моменту публикации статьи срок наблюдения после ОТП составил 1,5 года. По результатам контрольного амбулаторного обследования в ФГБНУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского функция трансплантата хорошая. По данным обследования в ФГБУ ГНЦ Минздрава России сохраняется ремиссия апла-стической анемии, кроветворение за счет донорского. Пациентка полностью адаптирована социально и физически (рис. 5).
-i
Рис. 4. Динамика лабораторных показателей на фоне увеличения объема Рис. 5 Пациттка через го<) после ОТП трансплантата
ЛИТЕРАТУРА
Е
га
и
09
Е
as га
1. McDonald G.B. Hepatobiliary complications of hematopoietic cell transplant, 40 years on. Hepatology 2010;51(4):1450—60.
2. Tuncer H.H., Rana N., Milani C. et al. Gastrointestinal and hepatic complications of hematopoietic stem cell transplantation. World J Gastroenterol 2012;18(16):1851-60.
3. Fan C.Q., Crawford J.M. Sinusoidal obstruction syndrome (hepatic veno-occlusive disease). J Clin Exp Hepatol 2014;4(4):332-46.
4. Norvell J.P. Liver disease after hematopoietic cell transplantation in adults. Transplant Rev (Orlando) 2015;29(1):8-15.
5. Landfried K., Wolff D., Holler E. Pathophysiology and management of graft-versus-host disease in the era of of reduced-intensity conditioning. Curr Opin Oncol 2009;21 Suppl 1:S39-41.
6. Garnett C., Apperley J.F., Pavlù J. Treatment and management of graft-versus-host disease: improving response and survival. Ther Adv Hematol 2013;4(6):366-78.
7. Shimizu T., Kasahara M., Tanaka K. Living-donor liver transplantation for chronic hepatic graft-versus-host disease.N Engl J Med 2006;354(14):1536-7.
8. Barshes N.R., Myers G.D., Lee D. et al. Liver transplantation for severe hepatic graft-versus-host disease: an analysis of aggregate survival data. Liver Transpl 2005;11(5):525—31.
9. Hashmi S., Taner T., Patnaik M. et al. Liver Transplantation for Hepatic Graft-Versus-Host-Disease: A United Network for Organ Sharing (UNOS) Database Study. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(2):S331.
