РИСКИ СМЕРТЕЛЬНЫХ ИСХОДОВ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ФЕНОТИПАХ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА В НОВОСИБИРСКОЙ ОБЛАСТИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

РИСКИ СМЕРТЕЛЬНЫХ ИСХОДОВ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ФЕНОТИПАХ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА В НОВОСИБИРСКОЙ ОБЛАСТИ

© И.А. Бондарь1, О.Ю. Шабельникова2

Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск 2Новосибирская областная клиническая больница, Новосибирск

ОБОСНОВАНИЕ. Сахарный диабет 2 типа (СД2) — заболевание с высокой распространенностью и ранней смертностью, а выделение групп риска неблагоприятных исходов имеет важное значение во вторичной профилактике. ЦЕЛЬ. Изучить клинические, метаболические и генетические факторы риска отдаленных смертельных исходов при различных клинических фенотипах у больных СД2 в Новосибирской области.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведено проспективное когортное исследование в Новосибирской области 2507 больных СД2. Длительность наблюдения составила 6,3±2,5 года. В зависимости от уровня С-пептида и индекса НОМА-IR пациенты были распределены на 3 фенотипа: инсулинопенический (n=288), классический (n=1921), инсулинорезистентный (n=298). Летальный исход за период с 2014 по 31.12.2022 зарегистрирован у 592 пациентов (23,6%). Выделение ДНК, генотипирование структурных вариантов генов TCF7L2 (rs7903146), ATM (rs11212617) проводили с помощью ПЦР. РЕЗУЛЬТАТЫ. Ведущей причиной смерти больных СД2, независимо от клинического фенотипа были сердечно-со-судитсые заболевания (ССЗ) (63,8%). Пациенты с инсулинорезистентным фенотипом имели значимо меньшую длительность диабета на момент смерти 12,3±5,5 года по сравнению с классическим и инсулинопеническим фенотипом (р<0,001). Факторами риска общей смертности, по данным многофакторного регрессионного анализа Кокса (ОР), были длительность СД2 (1,043, р<0,001), уровень HbA1c (1,131, р<0,001), креатинина (1,013, р=0,002), наличие аллеля Т гена TCF7L2 (rs7903146) (ОР=1,431, р=0,017) и аллеля Сгена ATM (rs11212517) (0Р=1,509, р=0,007). Предикторами сердечно-сосудистой смерти были HbA1c (ОР=1,129, р=0,001), длительность диабета (0Р=1,041, р=0,002), уровень креатинина (0Р=1,015, р=0,004), наличие аллеля Т гена TCF7L2 (rs7903146) (ОР=1,719, р=0,005) и аллеля С гена ATM (ОР=1,539, р=0,024).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Исследование выявило, что пациенты с инсулинорезистеным фенотипом имели неблагоприятный прогноз. Основным предиктором общей и сердечно-сосудистой смерти являлся HbA1c. Наличие аллеля Т гена TCF7L2 (rs7903146) увеличивало риск общей смертности на 43,1%, аллеля С гена ATM (rs11212617) на 50,9%.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа; кластеры; фенотип; смертность; факторы риска.

RISKS OF MORTALITY FOR VARIOUS PHENOTYPES IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS IN THE NOVOSIBIRSK REGION

© Irina A. Bondar1, Olesia Y. Shabelnikova2*

'Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russia 2Novosibirsk Regional Clinical Hospital, Novosibirsk, Russia

BACKGROUND: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a disease with high prevalence and early mortality, and identifying groups at risk for adverse outcomes is important in secondary prevention.

AIM: To study clinical, metabolic and genetic risk factors for deaths in various clinical phenotypes in patients with type 2 diabetes mellitus in the Novosibirsk region.

MATERIALS AND METHODS: A prospective cohort study was conducted of 2507 patients with T2DM. The follow-up duration was 6.3±2.5 years. Depending on the level of C-peptide and the HOMA-IR index, patients were divided into 3 phenotypes: insulinopenic (n=288), classic (n=1921), insulin-resistant (n=298). Fatal outcome for the period from 2014 to 31.12.2022 was recorded in 592 patients (23.6%). DNA isolation and genotyping of structural variants of the TCF7L2(rs7903146), AT-M(rs11212617) genes were performed by PCR.

RESULTS: The main cause of death in patients with T2DM in all phenotypes was CVD (63.8%). Patients with an insulin-resistant phenotype had a significantly shorter duration of diabetes at the time of death, 12.3±5.5 years, compared with the classic and insulinopenic phenotype (p<0.001). Risk factors for mortality from all causes according to multivariate Cox regression analysis (OR) were the duration of T2DM (1.043, p<0.001), the level of HbA1c (1.131, p<0.001), creatinine (1.013, p=0.002), the T allele of the TCF7L2(rs7903146) gene (OR=1.431, p=0.017) and allele C of the ATM(rs11212517) gene (0R=1.509, p=0.007). Predictors of cardiovascular death were HbA1c (0R=1.129, p=0.001), duration of diabetes (0R=1.041, p=0.002), creatinine level (0R=1.015, p=0.004), the T allele of the TCF7L2(rs7903146) gene (0R=1.719, p=0.005) and allele C of the ATM gene (0R=1.539, p=0.024). CONCLUSION: The study found that patients with an insulin-resistant had a poor prognosis. The main predictor of general and cardiovascular death was HbA1c. The T allele of the TCF7L2(rs7903146) gene increased the risk of overall mortality by 43.1%, the C allele of the ATM(rs11212617) gene by 50.9%.

KEYWORDS: diabetes mellitus type 2; clusters;phenotype; mortality; risk factors.

© Endocrinology Research Centre, 2024_Received: 09.07.2024. Accepted: 04.09.2024._BY NC ND

ОБОСНОВАНИЕ

Сахарный диабет 2 типа (СД2) является одним из заболеваний с самыми быстрыми темпами увеличения распространенности в мире и представляет собой угрозу за счет ранней инвалидизации и высокой смертности. По оценкам Международной федерации диабета, в 2021 г. 6,7 млн смертей были связаны с диабетом и его осложнениями (IDF atlas 2021) [1]. В Российской Федерации так же, как и в других странах мира, растет смертность, Согласно базе данных клинико-эпидемиологического мониторинга СД на территории Российской Федерации, за период с 2010 по 2022 гг. смертность от СД2 увеличилась в 3 раза и в 2021 г. достигла 142,2 на 1000 населения [2]. Более половины смертей больных СД связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [1, 2]. К основным факторам риска высокой смертности при СД2 относят гипергликемию, гиперлипидемию, артериальную гипертензию (АГ), ожирение [3]. В недавно опубликованном обзоре факторов риска сердечно-сосудистой смерти (ССС) отмечалось влияние не только традиционных кардиометаболических факторов риска, но и генетической предрасположенности, вариабельности гликемии и инсулинорезистентно-сти [3]. Однако исследований, направленных на изучение взаимосвязи развития фатальных событий и структурных вариантов генов TCF7L2 (rs7903146) и ATM (rs11212617), ассоциированных как с развитием СД2, так и с его осложнениями, в настоящее время представлено немного. В литературе имеются данные о взаимосвязи структурного варианта гена TCF7L2 (rs7903146) с развитием СД2 и с более выраженными нарушениями липидного обмена и почечными осложнениями [4]. Ген АТМ кодирует киназу атаксии телеангиоэктазии (ATM) и участвует в регуляции клеточного цикла, механизмах транспорта белков, метаболизме глюкозы, окислительном стрессе и функции митохондрий [5]. Приблизительно 2% населения имеют гетерозиготную мутацию в гене ATM [6]. Лица с гетерозиготной мутацией подвержены более высокому риску развития СД, сердечной недостаточности и рака [5]. В последнее время были опубликованы крупные эпидемиологические исследования по анализу основных причин смерти людей с диабетом и без него, в которых отмечено значительное снижение смертности от сердечно-сосудистых причин и увеличение или стабильный уровень смертности от инфекционных причин, таких как пневмония [7]. В обзоре, посвященном анализу динамики осложнений и смерти от диабета за период с 2015 по 2021 гг., показано, что за последние 30 лет уменьшилась частота макрососуди-стых осложнений и ССС, но произошло увеличение числа рака, деменции, инфекции, туберкулеза и тропических болезней [8]. Авторы отметили, что наибольшее снижение частоты сосудистых осложнений наблюдалось у пожилых людей, а для более молодых групп профили кардиомета-болического риска не улучшились [8]. Таким образом, исследования, направленные на изучение факторов риска смерти у пациентов с СД2 с целью снижения неблагоприятных исходов, являются актуальными. Научных работ, посвященных анализу основных причин смерти и факторов риска развития неблагоприятных исходов у пациентов с различными клиническими фенотипами СД2 с преобладанием инсулинорезистентности или дефицита инсулина, нет.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить клинические, метаболические и генетические факторы риска смертельных исходов у больных с различными клиническими фенотипами СД2 в Новосибирской области.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование выполнено на базе Диамобиля ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница» (главный врач — Юданов А.В.).

Время исследования. Исследование выполнено в период с апреля 2013 по ноябрь 2017 гг. Изучение основных причин смерти проводилось по данным свидетельств о смерти медицинского информационно-аналитического центра (МИАЦ) в период с 2014 по 31.12.2022 г.

Изучаемые популяции

В исследование было включено 2507 больных СД2, проживающих в Новосибирской области.

Критерии включения: на момент первичного обследования включались больные СД2 в возрасте от 18 до 70 лет. Верификацию диагноза СД2 проводили в соответствии с критериями Комитета экспертов Всемирной организации здравоохранения по СД (1999).

Критерии исключения на момент первичного обследования: СД1, наличие антител к ß-клеткам и/или антител к декарбоксилазе глютаминовой кислоты (GADA), беременность, другие типы диабета, наличие у пациента онкологических заболеваний, сердечной недостаточности функциональных классов 3-4 в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, хронической болезни почек 4-5 стадии, лечение корти-костероидами или эстрогенами, алкоголизм, наркомания, деменция или серьезные психические расстройства, острые воспалительные заболевания.

Способ формирования выборки из изучаемой

популяции

Всего было обследовано 2805 больных СД2, проживающих в Новосибирской области в период с 2013 по 2017 гг. Для анализа на 31.12.2022 (через 6,3±2,5 года) были доступны данные по 2507 пациентам (89,4%), которые и были включены в последующий анализ, из них 1915 пациентов были живы, и летальный исход на 31.12.2022 зарегистрирован у 592 пациентов (23,6%).

Для изучения фатальных исходов в зависимости от клинических фенотипов СД2 пациенты были распределены на 3 группы по результатам первичного обследования на основании данных уровня С-пептида и индекса НОМА-IR: при уровне С-пептида ниже нижней границы референтных значений и индексе НОМА-IR менее 2,77 пациенты были отнесены в группу с инсулиновой недостаточностью — инсулинопенический фенотип n=288 (группа 1); при уровне С-пептида в пределах референтных значений и индексе НОМА-IR более 2,77 в группу с умеренной инсулинорезистентностью — классический фенотип n=1921 (группа 2); при уровне С-пептида выше референтных значений и индексе НОМА-IR более 2,77

в группу с выраженной инсулинорезистентностью — ин-сулинорезистентный феноти п n=298 (группа 3).

Дизайн исследования

Проведено проспективное когортное исследование. Первичное обследование проводилось во время выездов Диамобиля в районы Новосибирской области в период с 2013 по 2017 гг. Анализ свидетельств о смерти, по данным МИАЦ, проводился в период с 2014 по 31.12.2022 г. По 298 пациентам информация отсутствовала в связи со сменой места жительства.

Описание медицинского вмешательства

Лечебные и диагностические вмешательства являлись частью рутинной врачебной практики. Выделение ДНК и генотипирование структурных вариантов генов TCF7L2 (rs7903146) и ATM (rs11212617) проводили после подписания информированного согласия пациента из биообразцов крови.

Методы

Клиническое обследование больных включало осмотр эндокринолога, офтальмолога, кардиолога, невролога. Во время выезда Диамобиля у пациентов осуществлялся забор биоматериала: крови на исследование уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) и биохимических параметров (глюкоза, креатинин, холестерин общий, триглицериды, липопротеиды высокой и низкой плотности (ЛПВП и ЛПНП), аланинаминотрансфе-раза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), инсулин, С-пептид) и мочи на микроальбуминурию. Все биообразцы доставлялись в сертифицированную лабораторию ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница». Биохимические исследования, уровни инсулина, С-пептида выполняли на автоматическом анализаторе Immulite 2000. Исследование HbA1c проводили на автоматическом анализаторе D-10 фирмы BIO-RAD методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с помощью наборов D-10 Reorder Pack, 400 Test (производства BIO-RAD LABORATORIES).

Выделение ДНК и генотипирование структурных вариантов генов TCF7L2 (rs7903146) и ATM (rs11212617) проводили в лаборатории фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН с помощью ПЦР в режиме реального времени с использованием конкурирующих TaqMan-зондов (заведующий лабораторией фармакогеномики д.б.н. Филипенко М.Л.).

Статистический анализ

Для описательной статистики между группами для категорийных переменных использовали х2. Для количественных переменных при нормальном распределении данные представлены в виде среднего значения (М) и стандартного отклонения (БЭ). Для оценки межгрупповых различий использовался непараметрический метод Краскела-Уоллиса. Кластерный анализ К-сред-них был проведен на основе 5 переменных: ИЬД1с, возраст на момент постановки диагноза, индекс массы тела (ИМТ), С-пептид, пол. Все данные были масштабированы до среднего значения нулевой и единичной дисперсии перед кластеризацией. Для оценки связи между фатальными событиями и клиническими, лабораторными и генетическими параметрами использовали регрессию Кокса (относительный риск (ОР) (95% доверительный интервал (ДИ)). Критический уровень значимости принимали равным 0,05. Для статистической обработки использован пакет статистики БРББ13.0.

Этическая экспертиза

Исследование выполнено в соответствии с положениями Конституции Российской Федерации и Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей». Протокол исследования одобрен комитетом по этике Новосибирского государственного медицинского университета (протокол №52 от 19.03.2013). Перед включением в исследование все пациенты подписывали информированное согласие.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Длительность наблюдения составила 6,3±2,5 года. Летальный исход зарегистрирован у 592 пациентов (23,6%). Средняя продолжительность жизни была 66,3±6,5 года. Длительность СД2 от момента установления диагноза 16,0±7,5 года. Достоверных отличий по частоте случаев смерти при различных клинических фенотипах не выявлено. Было установлено, что пациенты с инсулинорезистент-ным фенотипом имели значимо меньшую длительность диабета на момент смерти 12,3±5,5 года, по сравнению с группой умерших с классическим (16,4±7,7 года) и инсу-линопеническим фенотипом (16,5±6,8 года, р<0,001), однако продолжительность жизни и длительность наблюдения значимо не различались, что, вероятно, обусловлено более поздним развитием СД2 при инсулинорезистент-ном фенотипе (табл. 1).

Таблица 1. Частота случаев смерти, продолжительности жизни и длительности наблюдения пациентов с сахарным диабетом 2 типа при различных клинических фенотипах

Параметр Инсулино-пенический, n=293 Классический, n=1915 Инсулинорези-стентный, n=298 Р

Продолжительность жизни, лет 66,3±6,5 65 [62; 70,8] 66,6±6,4 67 [63; 71] 66,1±5,8 66 [62; 71] 0,316

Длительность СД2, лет 16,5±6,8 15,5 [12; 20] 16,4±7,7 16 [11; 21] 12,3±5,5 12 [9; 15] <0,001*

Длительность наблюдения, лет 6,6±2,5 7 [5; 9] 6,2±2,5 6 [4; 8] 6,7±2,8 7 [4,5; 9] 0,094

Частота случаев смерти, n (%) 72 (24,6) 455 (23,8) 65 (21,8) 0,702

Примечание. * — критерий Kruskal Wallis Test, уровень статистической значимости р<0,05.

Таблица 2. Частота основных причин смерти в зависимости фенотипа сахарного диабета 2 типа

Инсулино- Классический, Инсулиноре-

Параметр пеническии, n=455 зистентный, Р Pi P2 P3

n=72 n=65

(1) (2) (3)

ССЗ, п (%) 51 (70,8) 289 (63,5) 38 (58,5) 0,307 0,399 0,692 0,999

Онкологические заболевания, п(%) 4 (5,6) 46 (10,1) 7 (10,8) 0,451 0,908 0,674 0,999

СОУЮ, п (%) 2 (2,8) 31 (6,8) 7 (10,8) 0,176 0,189 0,616 0,705

тХПН, п (%) 4 (5,6) 26 (5,7) 0 0,142 0,957 - -

Гангрена, п (%) 3 (4,2) 8 (1,8) 3 (4,6) 0,206 0,636 0,999 0,470

Заболевания печени, п (%) 0 4 (0,9) 2 (3,1) 0,167 0,121 - -

Кома, п (%) 0 3 (0,7) 0 - - - -

Отек мозга, п (%) 0 8 (1,8) 1 (1,5) 0,526 - - 0,899

Примечание. Р — Метод множественного сравнения с поправкой Бонферрони; Р1 — инсулинопенический и инсулинорезистеный; Р2 — инсули-нопенический и классический; Р3 — инсулинорезистентный и классический; ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, СОУЮ — новая коронави-русная инфекция, тХПН — терминальная почечная недостаточность.

Анализ основных причин смерти установил, что ведущей причиной смерти больных СД2, независимо от клинического фенотипа были ССЗ (п=378, 63,8%), что согласуется с данными литературы (табл. 2) [2]. Достоверных различий развития фатального события в зависимости от фенотипа СД2 не выявлено, что может быть обусловлено небольшим количеством наблюдений при распределении на фенотипы, в связи с чем дальнейший анализ факторов риска развития фатальных событий проведен в общей группе больных СД2.

При анализе исходных клинических, лабораторных параметров и взаимосвязи структурных вариантов генов TCF7L2 (rs7903146): C/C vs C/Т, T/T и ATM (rs11212517): A/A vs A/C, C/C с наступлением фатального события было установлено, что в группе с фатальным событием от всех причин по сравнению с группой без фатального события пациенты были старше, имели большую длительность СД2, более высокий уровень глюкозы натощак и HbA1c, САД, более низкий уровень С-пептида и креатинина (табл. 3, 4) и чаще были носителями аллеля С и генотипов

Таблица 3. Исходные клинические показатели у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от фатального события в отдаленном периоде

Параметр Без фатальных событий п=1914 Фатальные события (все причины) п=592 Р

Мужчины, п (%) Женщины, п (%) 395 (20,6) 1519 (79,4) 172 (29,1) 420 (70,9) <0,001

Возраст, лет 58,37±6,90 59,94±6,13 <0,001

Длительность СД, лет 7,44±6,33 9,69±6,94 <0,001

Возраст дебюта СД2, лет 50,96±8,28 50,34±8,19 0,116

ИМТ, кг/м2 33,73±6,21 33,85±6,76 0,686

САД, мм рт.ст. 148,41±21,14 151,54±22,32 0,002

ДАД, мм рт.ст. 89,89±12,11 90,90±12,00 0,076

Сахароснижающая терапия: инсулинотерапия, п(%) метформин, п (%) сульфонилмочевина, п (%) метформин+сульфонилмочевина, п (%) иДПП-4, п (%) иДПП-4+метформин, п (%) 518 (27,1) 466 (24,3) 198 (10,3) 715 (37,3) 7 (0,4) 10 (0,5) 229 (38,7) 128 (21,6) 65 (11,0) 151 (25,5) 7 (1,2) 12 (2,0) <0,001 0,535 0,157 <0,001 0,065 0,095

Прием статинов, п (%) 289 (15,1) 74 (12,5) 0,173

Примечание.

* — сравнивали группы без фатального события и с фатальным событием, р<0,05. Для категориальных параметров применялся критерий хи-квадрат Пирсона; для непрерывных показателей, распределенных нормально (данные представлены в виде т±а), критерий Стьюдента для сравнения двух групп); ИМТ — индекс массы тела, САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, иДПП-4 — ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа.

Таблица 4. Исходные лабораторные показатели у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от фатального события в отдаленном периоде

Параметр Без фатальных событий п=1914 Фатальные события (все причины) п=592 COVID n=40 ССЗ n=378

Глюкоза крови натощак, ммоль/л 8,53±2,82 9,57±3,46 Р<0,001* 9,47±3,45 Р=0,141 9,69±3,55 Р<0,001*

HbA1c, % 1c 8,5 [7,1; 10,2] 9,8 [7,9; 11,3] Р<0,001* 9,85 [8,03; 11,78] Р<0,006* 9,9 [8,0; 11,4] Р<0,001*

HOMA-IR 3,02 [2,07; 4,85] 3,08 [2,20; 5,34] Р=0,233 2,99 [2,25; 5,11] Р=0,562 3,08 [2,16; 5,07] Р=0,453

HOMA-FB 24,0 [14,3; 46,6] 25,0 [13,6; 52,0] Р=0,834 25,02 [17,4; 63,8] Р=0,287 25,0 [13,6; 50,6] Р=0,989

С-пептид, нмоль/л 552,5 [337,8; 869,0] 480,0 [285,0; 818,5] Р<0,001* 582,0 [322,0; 1003,7] Р=0,590 480,0 [285,8; 798,5] Р=0,001*

Общий холестерин, ммоль/л 5,60 [5,0; 6,66] 5,65 [5,0; 6,57] Р=0,876 5,90 [4,88; 6,71] Р=0,871 5,6 [5,0; 6,4] Р=0,465

Триглицериды, ммоль/л 1,70 [1,36; 2,55] 1,70 [1,42; 2,59] Р=0,688 1,70 [1,15; 2,68] Р=0,402 1,70 [1,38; 2,39] Р=0,350

ЛПВП, ммоль/л 1,06 [0,99; 1,31] 1,06 [0,98; 1,30] Р=0,104 1,06 [1,01; 1,27] Р=0,757 1,06 [0,98; 1,33] Р=0,434

ЛПНП, ммоль/л 3,01 [2,72; 3,44] 3,0 [2,73; 3,43] Р=0,981 2,98 [2,80; 3,43] Р=0,699 3,0 [2,75; 3,41] Р=0,693

АЛТ, ЕД/л 20,0 [17,0; 25,0] 20,8 [17,0; 27,0] Р=0,382 19,85 [17,3; 26,1] Р=0,900 21,0 [17,0; 28,2] Р=0,100

АСТ, ЕД/л 19,0 [16,7; 24,4] 19,6 [16,9; 26,0] Р=0,145 19,0 [17,2; 23,7] Р=0,877 19,9 [17,0; 26,0] Р=0,046*

Креатинин, мкмоль/л 80,0 [70,5; 91,7] 78,5 [69,8; 89,1] Р<0,001* 82,5 [76,3; 100,0] Р=0,020* 82,1 [71,0; 97,8] Р<0,001*

Примечание.

* — Сравнивали группы без фатального события и с фатальным событием, р<0,05. Для категориальных параметров применялся критерий хи-квадрат Пирсона; для непрерывных показателей, распределенных нормально (данные представлены в виде m±a), — критерий Стьюдента для сравнения двух групп; для непрерывных показателей, распределенных ненормально (данные представлены в виде Me [25%; 75%]), — критерий Mann-Whitney.

А/С и С/С структурного варианта гена ATM (rs11212517) 40,2% против 31,1% (р=0,021) (рис. 1). Более высокая частота инсулинотерапии и комбинированной терапии — метформин в сочетании с препаратами сульфонилмоче-вины у больных СД2 — в группе с фатальными исходами вероятно большей длительностью диабета.

При проведении многофакторного регрессионного анализа Кокса выявлены традиционные факторы риска смерти от всех причин у больных СД2: длительность СД2, уровень HbA1c, уровень креатинина. А также установлена ассоциация развития фатального события с наличием аллеля Т и генотипов С/Т и Т/Т гена TCF7L2 (rs7903146): C/C vs C/Т, T/T (ОР 1,431, р=0,017) и аллеля С и генотипов А/С и С/С гена ATM (rs11212517): A/A vs A/C, C/C (ОР 1,509, р=0,007).

В проведенном нами исследовании выявлено, что группа пациентов, где причиной смерти были ССЗ, отличалась от пациентов без фатального события старшим возрастом (60,02±6,17 года против 58,74±6,76 года, Р<0,001), большей длительностью СД2 (10,11 ±7,08 года против 7,97±6,55 года, Р<0,001) и высокими показателями глюкозы натощак (9,69±3,55 ммоль/л против 8,53±2,82 ммоль/л, р<0,001), более высокими значениями НЬА1с, САД, креатинина, АСТ, низким уровнем С-пептида (табл. 4) и высокой частотой аллеля Т и генотипов С/Т и Т/Т гена TCF7L2 (гб7903146) (рис. 1). Не было установлено взаимосвязи ССС с уровнем холестерина, ЛПНП, ЛПВП и триглицери-дов (табл. 3). Выявленные различия факторов риска наступления смерти у больных СД2 были подтверждены многофакторным регрессионным анализом Кокса. Так, при

Аллель T гена TCF7L2

Аллель C гена ATM

p=0,001

0,4

0,37

0,31

Без Смерть Сердечно-

фатальных от всех сосудистая

событий причин смерть

(n=550) (n=227) (n=143)

Без Смерть Сердечно-

фатальных от всех сосудистая

событий причин смерть

(n=520) (n=204) (n=131)

Рисунок 1. Частота аллеля Т структурного варианта гена TCF7L2 (rs7903146) и аллеля С структурного варианта гена ATM (rs11212617) в зависимости

от фатального исхода.

развитии смерти от ССЗ наиболее значимыми предикторами были HbA1c: риск фатального исхода увеличивался на 12,9% при повышении HbA1c на 1%, риск смерти увеличивался на 1,4%, (р=0,002) на каждый год заболевания. Повышение уровня креатинина на каждый 1 мкмоль/л повышало риск смерти на 1,5%, наличие аллеля Т и генотипов С/Т и Т/Т гена TCF7L2 (rs7903146) увеличивало риск смерти на 71,9%, а наличие аллеля С и генотипов А/С и С/С гена ATM (rs11212517) — на 53,9%.

За анализируемый период у 40 пациентов причиной смерти была коронавирусная инфекция (COVID).

В этой группе пациенты отличались исходным более высоким уровнем креатинина и НЬД1с. Следует отметить, что, несмотря на отсутствие статистической значимости, в группе инсулинорезистентного фенотипа смерть от коронавирусной инфекции была самой высокой и составила 10,8% по сравнению с классическим фенотипом 6,8% и инсулинопеническим фенотипом 2,8%. Риск развития фатального события от СОУЮ увеличивался на 18,7% при повышении уровня НЬД1с на 1% и на каждый 1 мкмоль/л креатинина на 3% (табл. 5).

Таблица 5. Отношение шансов развития фатального события в зависимости от клинических, лабораторных и генетических факторов

Фатальное событие ОР 95% ДИ Р

Смерть от всех причин

Генотип С/С vs С/Т и Т/Т гена TCF7L2 (rs7903146) 1,431 1,066-1,921 0,017*

Генотип А/А vs А/С и С/С гена ATM (rs11212517) 1,509 1,121-2,032 0,007*

Длительность СД2, на каждый 1 год 1,043 1,023-1,064 <0,001*

HbA1c, на каждый 1% 1,131 1,067-1,198 <0,001*

Креатинин, на каждый 1 мкмоль/л 1,013 1,005-1,021 0,002*

Сердечно-сосудистая смерть

Генотип C/C vs С/Т и Т/Т гена TCF7L2 (rs7903146) 1,719 1,179-2,506 0,005*

Генотип А/А vs А/С и С/С гена ATM (rs11212517) 1,539 1,058-2,240 0,024*

Длительность СД2, на каждый 1 год 1,041 1,014-1,068 0,002*

HbA1c, на каждый 1% 1,129 1,050-1,213 0,001*

Креатинин, на каждый 1 мкмоль/л 1,015 1,005-1,025 0,001*

Коронавирусная инфекция

HbA1c, на каждый 1% 1,187 1,061-1,328 0,003*

Креатинин, на каждый 1 мкмоль/л 1,030 1,011-1,049 0,002*

Онкологические заболевания

Креатинин, на каждый 1 мкмоль/л 1,023 1,005-1,041 0,011*

Примечание. * — логистический регрессионный анализ Кокса, отношение шансов (ОР) (95% доверительный интервал (ДИ)). Критический уровень значимости, р<0,05.

Злокачественные заболевания как причина смерти зарегистрированы у 57 человек, только более высокий исходный уровень креатинина был ассоциирован со смертью от онкологических заболеваний, по другим параметрам, включая гликемию и показатели инсулино-резистентности, различий не было. При анализе частоты данной причины смерти в зависимости от фенотипа мы обратили внимание, что смерть от онкологических заболеваний при инсулинопеническом фенотипе встречалась в 2 раза реже (5,6% по сравнению с классическим 10,1% и инсулинорезистентным 10,8%), но также не достигала уровня статистической значимости. Отсутствие статистической разницы, вероятно, обусловлено малым количеством наблюдений. Риск наступления смерти от онкологии увеличивался с каждым 1 мкмоль/л креа-тинина на 2,3% (табл. 5).

ОБСУЖДЕНИЕ

Репрезентативность выборок

Клиническая характеристика обследованных нами больных согласуется с данными других обсервационных исследований [9, 10] и отражает в целом популяцию больных СД2, что в определенной степени позволяет экстраполировать полученные нами результаты на целевую популяцию.

Сопоставление с другими публикациями

Наш анализ данных за период с 2013 по 2022 гг. показал, что у пациентов с СД2 самыми сильными предикторами как неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, так и смерти от всех причин, являлись более старший возраст, большая длительность СД2, высокий уровень глюкозы натощак, HbA1c, САД, креатинина и более низкий уровень С-пептида. При этом высокий уровень HbA1c был наиболее значимым предиктором как общей, так и ССС независимо от фенотипа СД2. Подобное негативное влияние высокого уровня HbA1c было продемонстрировано при анализе данных Шведского национального регистра диабета, в котором изучали риски инсульта и смертности в зависимости от уровня HbA1c. Было отмечено ступенчатое повышение риска смерти после инсульта при увеличении уровня HbA1c: при показателях 54-64 ммоль/моль: ОР=1,27 (95% ДИ 1,22-1,32) и при уровне HbA1c более 87 ммоль/моль: ОР=2,14 (95% ДИ 1,90-2,42) по сравнению с группой с HbA1c менее 53 ммоль/моль [10].

В отличие от нашего исследования, где не было обнаружено статистически значимой взаимосвязи неблагоприятных исходов с индексами инсулинорезистент-ности (HOMA-IR) и уровнем инсулина, в исследовании ACCELERATE, в котором приняли участие 12 092 пациентов (у 2042 был СД2), уровень инсулина в плазме натощак оказался независимым предиктором основных неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (ОР=1,36, p=0,007) и необходимости реваскуляризации (ОР=1,56, p=0,001) [11]. В проведенном нами исследовании отмечена взаимосвязь более низкого уровня С-пептида с общей смертностью, в то время как в ретроспективном ко-гортном исследовании, включившем 864 человека с СД2, у которых при диагностике диабета измеряли уровень С-пептида натощак и уровень HbA1c, было установле-

но, что увеличение уровня С-пептида натощак на одно стандартное отклонение было связано со смертностью от всех причин (ОР=1,33, p=0,001) и смертностью от рака (ОР=1,51, р=0,005), а увеличение HbA1c на одно стандартное отклонение ассоциировалось со смертностью от всех причин (ОР=1,24; р=0,005), серьезными сердечно-сосудистыми событиями (ОР=1,20, р=0,015), инсультом (ОР=1,36, p=0,006) и ретинопатией (ОР=1,54, p<0,0001) [12].

Проведенное исследование не выявило взаимосвязи постпрандиальной гипергликемии и гиперлипидемии с фатальными событиями, в то время как в других исследованиях отмечено влияние именно гипертриглицериде-мии на развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. В обсервационном проспективном исследовании в Италии риск смертности был значительно выше при высоком уровне триглицеридов (ОР=1,167, p=0,003) и низком уровне холестерина ЛПВП (1,232, p<0,0001) [13], а группой японских авторов была установлена не только взаимосвязь постпрандиальной гипергликемии и гипер-триглицеридемии со смертностью от всех причин у пациентов с СД2, но и предложены пороговые значения постпрандиальной гликемии (13,8 ммоль/л) и гипер-триглицеридемиии, ассоциированные с повышенным риском смертности [14]. Отсутствие взаимосвязи гиперлипидемии с развитием фатальных событий, вероятно, связано с небольшой длительностью наблюдения (6,3±2,5 года).

Новая коронавирусная инфекция как причина смерти была зарегистрирована только у 40 пациентов в проведенном исследовании, а наиболее значимым предиктором неблагоприятного исхода являлся высокий уровень HbA1c. Эти данные согласуются с результатами других исследований. Высокая смертность при худшем гликемическом контроле (стратифицированном по HbA1c) была продемонстрирована при анализе базы данных 10 926 смертей от COVID, у пациентов с уровнем HbA1c <7,5% скорректированный показатель HR для смерти составил 1,31, тогда как при уровне HbA1c>7,5% показатель HR составил 1,95 [15]. В Британском исследовании у пациентов с СД2 также было подтверждено, что более высокий уровень HbA1c и вероятность острого повреждения почек при коронавирусной инфекции взаимосвязана с более высокой смертностью [16]. При анализе факторов риска неблагоприятных исходов от коронавирусной инфекции базы данных клинико-эпидемиологического мониторинга СД на территории Российской Федерации, кроме взаимосвязи с HbA1c >7% (ОР=1,35), была показана взаимосвязь с мужским полом (ОР=1,18), возрастом старше 65 лет (ОР=3,18) и длительностью СД более 10 лет (ОР=2,11) [17].

Известно, что протеинкиназа АТМ является ядерным белком, участвующем в клеточном цикле, активация которого происходит при повреждении ДНК, а аллель С структурного варианта гена ATM (rs 11212517) ассоциирована с метаболическими и сердечно-сосудистыми осложнениями [6]. Выявленная нами взаимосвязь наличия аллеля С структурного варианта гена ATM (rs 11212517) с повышенной общей и ССС согласуется с результатами ранее проведенных исследований. Так, еще в 2000 г. было отмечено, что наличие алле-ля С структурного варианта гена ATM (rs 11212517)

у 405 обследованных сопровождалось повышенным риском смерти ОР=1,9. Среди основных причин смерти была онкология ОР=2,6; умершие от рака были в среднем на 4 года моложе. На втором месте была ишемиче-ская болезнь сердца (ИБС) ОР=2,0, умершие носители аллеля С в среднем на 11 лет были моложе по сравнению с неносителями аллеля С (P = 0,006) [6].

В настоящее время ген TCF7L2 рассматривается как центральный транскрипционный регулятор, влияющий на экспрессию генов, участвующих в метаболизме липи-дов и глюкозы [18], и участвует не только в формировании дисфункции ^-клеток, но и в процессах адипогенеза и нарушении метаболизма жировой ткани, способствуя гипертрофии адипоцитов и периферической и печеночной резистентности к инсулину [19].

В исследовании ARIC, включившем 13 000 больных, не выявлено ассоциации структурных вариантов гена TCF7L2 (rs7903146, rs12255372, rs7901695, rs11196205, rs7895340) с ИБС, ишемическим инсультом, ССЗ, атеросклерозом периферических артерий или смертностью от всех причин [20]. В ранее опубликованных работах было установлено, что только в группе больных без СД наличие аллеля Т гена TCF7L2 (rs7903146) взаимосвязано с более высоким шансом иметь какое-либо поражение коронарных артерий (ОР=1,51, р=0,01), высокой распространенностью трехсосудистого поражения коронарных артерий (ОР=1,76, p=0,01) и со значительно более высокой частотой сердечно-сосудистых событий, в то время как на популяции больных с СД2 данные взаимосвязи не выявлены [21]. Однако нами получены результаты, что наличие аллеля Т и генотипа С/Т и Т/Т гена TCF7L2 (rs7903146) увеличивало риск смерти от ССЗ на 71,9% (1,719 (1,179-2,506, р=0,005),

Клиническая значимость результатов

В настоящее время нет клинических рекомендаций, основанных на фенотипах диабета, но наши результаты в сочетании с данными других авторов позволяют предположить, что фенотип СД2 с выраженной инсулиноре-зистентностью и повышением функции р-клеток имеет худший прогноз и раннюю смертность. Выявленная взаимосвязь наступления фатального события с наличием аллеля Т гена TCF7L2 (rs7903146) и аллеля С гена ATM (rs11212517) требует дальнейших исследований. Таким образом, подход, сочетающий фенотипические особенности СД2 и генетические исследования, для прогнозирования фатальных событий имеет большую клиническую ценность.

Ограничения исследования

Наше когортное обсервационное исследование имеет несколько сильных сторон, но также и некоторые заметные ограничения. Мы не учитывали изменения переменных факторов риска во время наблюдения, и хотя это имело бы преимущества, использованный нами подход сводит к минимуму риск обратной причинно-следственной связи при интерпретации результатов. Кроме того, мы не проводили различий между пациентами, у которых переменные находились в пределах целевого диапазона без какого-либо специального вмешательства, и пациентами, которые получали медикаментозное лечение.

Направления дальнейших исследований

В настоящее время продолжается наблюдение за включенными в исследование пациентами для анализа риска развития осложнений и исходов в зависимости от клинического фенотипа СД2 с целью увеличения мощности выборки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование выявило, что пациенты с инсулинорезистеным фенотипом и кластер со сниженной функцией р-клеток имели более неблагоприятный прогноз. Наиболее значимым предиктором общей и ССС являлся HbA1c. Наличие аллеля Т гена TCF7L2 (rs7903146) увеличивало риск общей смертности на 43,1%, аллеля С гена ATM (rs11212617) — на 50,9%. Наиболее значимый вклад генетические факторы вносили в наступление ССС.

Установлен более неблагоприятный прогноз развития смерти при инсулинорезистентном фенотипе, продолжительность жизни от момента установления диагноза была меньше при инсулинорезистентном фенотипе по сравнению с инсулинопеническим и классическим фенотипами. Определены клинические, метаболические и генетические факторы риска фатального события от всех причин в общей группе больных СД2: длительность СД2, HbA1c, уровень креатинина, наличие аллеля Т и генотипов С/Т и Т/Т гена TCF7L2 (rs7903146) увеличивало риск смерти на 43,1% и наличие аллеля С и генотипов А/С и С/С гена ATM (rs11212517) — на 50,9%. Выявлено, что наиболее частой причиной смерти у больных СД2 были ССЗ — 63,8%, а риск фатального исхода от ССЗ был ассоциирован с высоким уровнем HbA1c, креатинина, длительностью диабета.

Установлено, что наличие аллеля Т и генотипов С/Т и Т/Т гена TCF7L2 (rs7903146) увеличивало риск смерти от ССЗ на 71,9% и аллеля С и генотипов А/С и С/С гена ATM (rs11212517) — на 53,9%.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено при поддержке гранта РФФИ 13-04-00520.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Бондарь И.А. — существенный вклад в концепцию исследования, в интерпретацию результатов исследования; внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи; Шабельникова О.Ю. — существенный вклад в концепцию исследования, в получение, анализ данных и интерпретацию результатов исследования, написание статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Авторы выражают благодарность профессиональному математику Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины — филиала Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН» Лилии Валерьевне Щербаковой за помощь в проведении кластерного анализа.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

10.

International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 10th edn. Brussels, Belgium; 2021. Available from: https://www.diabetesatlas.org

Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. с соавт. Сахарный диабет в Российской Федерации: динамика эпидемиологических показателей по данным Федерального регистра сахарного диабета за период 2010-2022 гг. // Сахарный диабет. — 2023. — Т. 26. — №2. — С. 104-123. [Dedov II, Shestakova MV, Vikulova OK, et al. Diabetes mellitus in the Russian Federation: dynamics of epidemiological indicators according to the Federal Register of Diabetes Mellitus for the period 2010-2022. Diabetes mellitus. 2023;26(2):104-123. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/DM13035 Yun JS, Ko SH. Current trends in epidemiology of cardiovascular disease and cardiovascular risk management in type 2 diabetes. Metabolism. 2021;123:154838. doi: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2021.154838 Engelbrechtsen L, Hansen TH, Mahendran Y, et al. Homozygous carriers of the TCF7L2 rs7903146 T-allele show altered postprandial response in triglycerides and triglyceride-rich lipoproteins. Sci Rep. 2017;7:1-8. doi: https://doi.org/10.1038/srep43128 Wingard MC, Frasier CR, Singh M, et al. Heart failure and diabetes: role of ATM. Curr Opin Pharmacol. 2020;54:27-35. doi: https://doi.org/10.1016/j.coph.2020.06.007 Su Y, Swift M. Mortality rates among carriers of ataxia-telangiectasia mutant alleles. Ann Intern Med. 2000;133(10):770-8. doi: https://doi.org/10.7326/0003-4819-133-10-200011210-00009 Pearson-Stuttard J, Bennett J, Cheng YJ, еt al. Trends in predominant causes of death in individuals with and without diabetes in England from 2001 to 2018: an epidemiological analysis of linked primary care records. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(3):165-173. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30431-9 Ali MK, Pearson-Stuttard J, Selvin E, еt al. Interpreting global trends in type 2 diabetes complications and mortality. Diabetologia. 2022;65(1):3-13. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-021-05585-2 Rawshani A, Rawshani A, Franzén S, et al. Risk Factors, Mortality, and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018;379(7):633-644. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1800256 Zabala A, Darsalia V, Holzmann MJ, et al. Risk of first stroke in people with type 2 diabetes and its relation to glycaemic control: A nationwide observational study. Diabetes Obes Metab. 2020;22(2):182-190. doi: https://doi.org/10.1111/dom.13885 Kumar A, Patel DR, Wolski KE, et al. Baseline fasting plasma insulin levels predict risk for major adverse cardiovascular events among patients with diabetes and high-risk vascular disease: Insights

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

from the ACCELERATE trial. Diab Vasc Dis Res. 2019;16(2):171-177. doi: https://doi.org/10.1177/1479164119827604 Otten J, Tavelin B, Söderberg S, et al. Fasting C-peptide at type 2 diabetes diagnosis is an independent risk factor for total and cancer mortality. Diabetes Metab Res Rev. 2022;38(3):e3512. doi: https://doi.org/10.1002/dmrr.3512

Orsi E, Penno G, Solini A, et al. Renal Insufficiency And Cardiovascular

Events (RIACE) Study Group. Independent association of

atherogenic dyslipidaemia with all-cause mortality in individuals

with type 2 diabetes and modifying effect of gender: a

prospective cohort study. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):28.

doi: https://doi.org/10.1186/s12933-021-01224-7

Takao T, Suka M, Yanagisawa H, et al. Thresholds for postprandial

hyperglycemia and hypertriglyceridemia associated with

increased mortality risk in type 2 diabetes patients: A real-

world longitudinal study. J Diabetes Investig. 2021;12(5):886-893.

doi: https://doi.org/10.1111/jdi.13403

Feldman EL, Savelieff MG, Hayek SS, et al. COVID-19 and

Diabetes: A Collision and Collusion of Two Diseases. Diabetes.

2020;69(12):2549-2565. doi: https://doi.org/10.2337/dbi20-0032

Holman N, Knighton P, Kar P, et al. Risk factors for

COVID-19-related mortality in people with type 1 and

type 2 diabetes in England: a population-based cohort

study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(10):823-833.

doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30271-0

Shestakova MV, Vikulova OK, Elfimova AR, et al. Risk factors for

COVID-19 case fatality rate in people with type 1 and type 2 diabetes

mellitus: A nationwide retrospective cohort study of 235,248

patients in the Russian Federation. Front Endocrinol (Lausanne).

2022;13:909874. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.909874

Geoghegan G, Simcox J, Seldin MM, et al. Targeted deletion

of Tcf7l2 in adipocytes promotes adipocyte hypertrophy and

impaired glucose metabolism. Mol Metab. 2019;24:44-63.

doi: https://doi.org/10.1016/j.molmet.2019.03.003

Chen X, Ayala I, Shannon C, et al. The Diabetes Gene

and Wnt Pathway Effector TCF7L2 Regulates Adipocyte

Development and Function. Diabetes. 2018;67(4):554-568.

doi: https://doi.org/10.2337/db17-0318

Bielinski SJ, Pankow JS, Folsom AR, et al. TCF7L2 single nucleotide

polymorphisms, cardiovascular disease and all-cause mortality:

the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Diabetologia.

2008;51(6):968-70. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-008-1004-1

Sousa AG, Marquezine GF, Lemos PA, et al. TCF7L2

polymorphism rs7903146 is associated with coronary artery

disease severity and mortality. PLoS One. 2009;4(11):e7697.

doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0007697

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

Шабельникова Олеся Юрьевна, к.м.н. [Olesia Y. Shabelnikova, MD, PhD]; адрес: Россия, 630087, г. Новосибирск, ул. Немировича-Данченко, д. 130 [address: 130 Nemirovicha-Danchenko street, 630091 Novosibirsk, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3906-4784; eLibrary SPIN-код: 5941-4815; e-mail: [email protected]

Бондарь Ирина Аркадьевна, д.м.н., профессор [Irina A. Bondar, MD, PhD, Professor];

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4641-3874; eLibrary SPIN-код: 6633-8947; e-mail: [email protected]

ЦИТИРОВАТЬ:

Бондарь И.А., Шабельникова О.Ю. Риски смертельных исходов при различных клинических фенотипах у больных сахарным диабетом 2 типа в Новосибирской области // Сахарный диабет. — 2024. — Т. 27. — №6. — C. 580-588. doi: https://doi.org/10.14341/DM13195

TO CITE THIS ARTICLE:

Bondar IA, Shabelnikova OY. Risks of mortality for various phenotypes in patients with type 2 diabetes mellitus in the Novosibirsk region. Diabetes Mellitus. 2024;27(6):580-588. doi: https://doi.org/10.14341/DM13195